處方單有效期為3天,請(qǐng)?jiān)谟行趦?nèi)使用 因政策要求,處方藥須憑處方藥師審核后方可購(gòu)買。您可先將所需藥品加入需求,在需求清單內(nèi)多件藥品同時(shí)咨詢醫(yī)生問(wèn)診開(kāi)方。
溫馨提示:藥品圖片、說(shuō)明書(shū)憑處方審核后方可查看
咨詢藥師了解詳情藥品名稱
通用名稱:沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片
商品名稱:諾欣妥?(Entresto?)
英文名稱:SacubitrilValsartanSodiumTablets
漢語(yǔ)拼音:ShakubaquXieshatanNaPian
成份
本品活性成份:沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉 化學(xué)名稱:十八鈉六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯(lián)苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊?;?N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水(1/15) 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C24H28NNaO5?C24H27N5N2O3?21/2H20 分子量:957.99
性狀
本品為紫白色橢圓形薄膜衣片,一面凹刻有“LZ”字樣,另一面凹刻有“NVR”字樣(50mg規(guī)格)、或淡黃色橢圓形薄膜衣片,一面凹刻有“L1”字樣,另一面凹刻有“NVR”字樣(100mg規(guī)格)、或淡粉色橢圓形薄膜衣片,—面凹刻有“L11”字樣,另一面凹刻有“NVR”字樣(200mg規(guī)格)。
適應(yīng)癥
用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級(jí),LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑)合用。
規(guī)格
以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì): (1)50mg(沙庫(kù)巴曲24mg/纈沙坦26mg); (2)100mg(沙庫(kù)巴曲49mg/纈沙坦51mg); (3)200mg(沙庫(kù)巴曲97mg/纈沙坦103mg)。
用法用量
本品可以與食物同服,或空腹服用(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 由于與ACE抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn),禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成本品,必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用本品(參見(jiàn)[禁忌])。 推薦本品起始劑量為每次100mg,每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的患者或服用低劑量上述藥物的患者中,用藥經(jīng)驗(yàn)有限,推薦本品的起始劑量為50mg,每天兩次。根據(jù)患者耐受情況,本品劑量應(yīng)該每2至4周倍增一次,直至達(dá)到每次200mg每天兩次的目標(biāo)維持劑量。 血鉀水平>5.4mmol/l的患者不可開(kāi)始給予本品治療。SBP<100mmHg的患者,開(kāi)始給予本品治療時(shí)需慎重,注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者,應(yīng)考慮起始劑量為50mg,每天兩次。 如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況(收縮壓≤95mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害),建議調(diào)整合并用藥,暫時(shí)降低本品劑量或停用本品(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性,故不應(yīng)與ARB合用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 特殊人群 腎功能損害患者: 輕度腎功能損害(eGFR60~90mL/min/1.73m2)患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度腎功能損害(eGFR30~60mL/min/1.73m2)患者應(yīng)考慮起始劑量為每次50mg,每天兩次。由于在重度腎功能損害患者(eGFR<30ml/min/1.73m2)中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限,因此這類患者應(yīng)慎用本品,推薦起始劑量為每次50mg,每天兩次。 沒(méi)有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn),因此不建議此類患者使用本品。 肝功能損害: 輕度肝功能損害(Child-PughA級(jí))患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))患者的推薦起始劑量為每次50mg,每天兩次。在患者能夠耐受的情況下,可以每2-4周倍增一次本品劑量,直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量200mg每天兩次。 不推薦重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))患者應(yīng)用本品(參見(jiàn)[藥理毒理])。 老年患者(65歲以上): 65歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
不良反應(yīng)
本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng):血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥,詳見(jiàn)注意事項(xiàng)。 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn): 由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下開(kāi)展的,一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較,并且在臨床試驗(yàn)中觀察到的這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)際應(yīng)用中觀察到的發(fā)生率。 試驗(yàn)PARADIGM-HF中,在進(jìn)入比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)和依那普利的隨機(jī)雙盲階段之前,要求受試者完成分別為期15天和29天(中位值)序貫的依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期。依那普利導(dǎo)入期有1102名患者(10.5%)永久終止研究,5.6%是由于不良事件,最常見(jiàn)的是腎功能損害(1.7%)、高鉀血癥(1.7%)和低血壓(1.4%)。諾欣妥導(dǎo)入期,另外10.4%的患者永久終止治療,5.9%是由于不良事件,最常見(jiàn)的是腎功能損害(1.8%)、低血壓(1.7%)和高鉀血癥(1.3%)。由于這一導(dǎo)入期設(shè)計(jì),下面描述的不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用中的發(fā)生率。 雙盲階段評(píng)價(jià)了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中,隨機(jī)至諾欣妥組的患者接受長(zhǎng)達(dá)4.3年的治療,中位暴露持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月;3271名患者接受了一年以上的治療。450名(10.7%)諾欣妥治療患者、516名(12.2%)依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。 雙盲階段≥5%諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)如表1所示。 試驗(yàn)PARADIGM-HF中,依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期的血管性水腫發(fā)生率均為0.1%。雙盲階段,諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者(分別為0.5%和0.2%)。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為2.4%和0.5%(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 在PARADIGM-HF研究的雙盲階段,依那普利組、諾欣妥組的Orthostasis發(fā)生率分別為1.1%、2.1%。與依那普利治療患者相比(1.3%),1.9%的諾欣妥治療患者報(bào)告了跌倒。 實(shí)驗(yàn)室異常: 血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積 在PARADIGM-HF研究的雙盲階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約5%的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積降低>20%。 血清肌酐 依那普利導(dǎo)入期1.4%的患者、諾欣妥導(dǎo)入期2.2%的患者觀察到血清肌酐升高>50%。雙盲治療階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約16%的患者血清肌酐升高>50%。 血清鉀 依那普利和諾欣妥導(dǎo)入期,均觀察到大約4%患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約16%的患者鉀濃度>5.5mEq/L。 上市后經(jīng)驗(yàn): 以下藥物不良反應(yīng)來(lái)自于諾欣妥上市后的自發(fā)報(bào)告病例和文獻(xiàn)病例。由于不良反應(yīng)由規(guī)模大小不確定的人群自發(fā)報(bào)告,因此無(wú)法準(zhǔn)確估算其發(fā)生頻率。 超敏反應(yīng)(包括皮疹、瘙癢和過(guò)敏反應(yīng))
禁忌
禁用于對(duì)本品活性成份(沙庫(kù)巴曲、纈沙坦)或任何輔料過(guò)敏者。 禁止與ACEI合用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[用法用量]和[藥物相互作用])。必須在停止ACEI治療36小時(shí)之后才能服用本品。 禁用于存在ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。 禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。 在2型糖尿病患者中,禁止諾欣妥與阿利吉侖合用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。 禁用于中期和晚期妊娠患者(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
注意事項(xiàng)
警告:胚胎毒性 懷孕婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物,可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是,如果沒(méi)有合適的替代治療(替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物),并且認(rèn)為本品可挽救母親生命,則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 血管性水腫: 諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段,0.5%的諾欣妥治療患者和0.2%的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果發(fā)生血管性水腫,立即停用諾欣妥,給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例,一般無(wú)需治療便可緩解,雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。 伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉,可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞,要給予適當(dāng)?shù)闹委?,例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000(0.3mL-0.5mL)以及采取必要措施以確?;颊邭獾劳〞?。 應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。 有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。已知有與ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥(參見(jiàn)[禁忌])。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的雙重阻滯: 因有發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn),諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療,必須在諾欣妥末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI(參見(jiàn)[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用])。 諾欣妥與直接腎素抑制劑(如阿利吉侖)合用需警慎(參見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用])。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用(參見(jiàn)[禁忌])。 因具有拮抗血管緊張素II受體的活性,諾欣妥不應(yīng)與ARB合用(參見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用])。 低血壓: 諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者(例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者,如正接受高劑量利尿劑治療患者)風(fēng)險(xiǎn)更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段,18%的諾欣妥治療患者和12%的依那普利治療患者報(bào)告了低血壓不良事件(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]),兩個(gè)治療組大約1.5%的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況,或是以較低劑量開(kāi)始給藥。如果發(fā)生低血壓,應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量,并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因(如血容量不足)。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在,則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要永久停止治療。 腎功能損害: 由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段,諾欣妥組和依那普利組均有5%的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中(例如,嚴(yán)重充血性心力衰竭患者),應(yīng)用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見(jiàn)急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退,則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥(參見(jiàn)[用法用量]—特殊人群和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣,在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中,諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。 高鉀血癥: 通過(guò)作用于RAAS,應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段,12%的諾欣妥治療患者和14%的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療,尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食),可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥(參見(jiàn)[用法用量])。 NYHA功能分級(jí)IV級(jí)患者: 由于在NYHA功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限,此類患者開(kāi)始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。 B型利鈉肽(BNP): B型利鈉肽(BNP)是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言,B型利鈉肽(BNP)并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。 肝功能損害患者: 在中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中,暴露量可能增高,且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-PughC級(jí))
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠: 動(dòng)物數(shù)據(jù): 器官形成期間,大鼠給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦100mg/kg/日(以AUC計(jì),≤最大推薦人體劑量[MRHD]200mg每天兩次的0.14倍[LBQ657,活性代謝產(chǎn)物]和1.5倍[纈沙坦]),兔給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg日(以纈沙坦和LBQ657AUC計(jì),分別為MRHD的4倍和0.06倍),諾欣妥使胚胎-胎兒致死率增加。根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關(guān)的胎兒腦積水的低發(fā)生率,認(rèn)為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。 大鼠出生前后發(fā)育研究顯示(應(yīng)用沙庫(kù)巴曲劑量高達(dá)750mg/kg/日(以LBQ657AUC計(jì),4.5倍的MRHD)和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/日(以AUC計(jì),為0.86倍的MRHD))顯示,器官形成期、妊娠期和哺乳期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)影響幼仔的發(fā)育和存活。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié): 懷孕婦女應(yīng)用諾欣妥可對(duì)胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能,增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數(shù)流行病學(xué)研究(評(píng)估孕早期應(yīng)用降壓藥后的胎兒異常)尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動(dòng)物生殖研究中,大鼠和兔器官形成期間應(yīng)用諾欣妥導(dǎo)致胚胎-胎兒致死率升高,在兔中具有致畸性。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí),應(yīng)考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是,如果沒(méi)有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)奶娲幬镏委煟胰绻J(rèn)為本品可挽救母親生命,要告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 臨床考慮: 胎兒/新生兒不良反應(yīng):孕中期和孕晚期應(yīng)用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過(guò)少可導(dǎo)致以下情況:胎兒腎功能減退導(dǎo)致無(wú)尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形(包括顱骨發(fā)育不全)、低血壓和死亡。 進(jìn)行系列超聲檢查以評(píng)估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進(jìn)行胎兒檢測(cè)可能是合適的。但患者和醫(yī)生應(yīng)該了解,有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過(guò)少。如果觀察到羊水過(guò)少,要考慮替代藥物治療。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓,要升高血壓和增加腎臟灌注??赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。 哺乳: 哺乳大鼠口服給藥[14C]沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉(沙庫(kù)巴曲15mg/纈沙坦15mg/kg)之后觀察到LBQ657轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C]纈沙坦3mg/kg后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié):沒(méi)有人乳汁中出現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的信息、沒(méi)有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫(kù)巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性,要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。
兒童用藥
尚未確定諾欣妥在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。
老年用藥
尚未觀察到老年(≥65歲)或高齡(≥75歲)患者與總體人群之間存在有臨床相關(guān)性的藥代動(dòng)力學(xué)差異(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
藥物相互作用
禁忌合用: ACEI:諾欣妥禁忌合用ACEI,因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶(NEP)的同時(shí)應(yīng)用ACEI可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用最后一劑ACEI36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用最后一劑諾欣妥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI(參見(jiàn)[禁忌]和[用法用量])。 阿利吉侖:在2型糖尿病患者中,諾欣妥禁忌合用阿利吉侖(參見(jiàn)[禁忌])。腎功能損害(eGFR<60mL/min/1.73m2)患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。 不推薦合用: 由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦,應(yīng)避免合用ARB。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 需謹(jǐn)慎的合并用藥: 他汀類藥物:體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用,因此諾欣妥可能會(huì)增加OATP1B1和OATP1B3底物(例如他汀類藥物)全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍,AUC最高增加至1.3倍。因此,諾欣妥合用他汀類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 西地那非:與諾欣妥單獨(dú)給藥相比,高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此,應(yīng)用諾欣妥患者在開(kāi)始應(yīng)用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 合用有可預(yù)見(jiàn)的相互作用: 鉀:在合用保鉀利尿劑(例如,氨苯喋啶、阿米洛利)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(例如,螺內(nèi)酯、依普利酮)、鉀補(bǔ)充劑或含鉀的鹽替代品時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物,建議監(jiān)測(cè)血清鉀(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 非甾體類抗炎藥(NSAID,包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)):在老年患者、血容量不足患者(包括應(yīng)用利尿劑治療的患者)或腎功能損害患者中,諾欣妥合用NSAID時(shí)可能使腎功能損害加重的風(fēng)險(xiǎn)增加,可能導(dǎo)致腎功能惡化,包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此,建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開(kāi)始治療或調(diào)整治療時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。這些效應(yīng)通常是可逆的。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。 鋰劑:尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報(bào)告。如果合并使用利尿劑,則鋰劑毒性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加。因此,在諾欣妥與鋰劑合用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鋰水平。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物(LBQ657)和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物;纈沙坦也是一種MRP2底物。因此,在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑(例如利福平,環(huán)孢菌素)或MRP2抑制劑(例如利托那韋)時(shí)可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開(kāi)始或結(jié)束合用這類藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。 無(wú)明顯的相互作用: 諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí),沒(méi)有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。 諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此,在接受二甲雙胍的患者開(kāi)始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。 CYP450相互作用: 體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低,因?yàn)橹Z欣妥經(jīng)CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對(duì)CYP450酶不具有誘導(dǎo)或抑制作用。
藥物過(guò)量
人體受試者諾欣妥用藥過(guò)量的數(shù)據(jù)有限。健康志愿者研究顯示,諾欣妥單次給藥1200mg、多次給藥900mg(14天)的耐受良好。 由于諾欣妥具有降低血壓作用,藥物過(guò)量時(shí)最有可能出現(xiàn)的癥狀是低血壓。應(yīng)給予對(duì)癥治療。 因諾欣妥的蛋白結(jié)合率高,不太可能通過(guò)血液透析清除諾欣妥。
臨床試驗(yàn)
研究PARADIGM-HF研究PARADIGM-HF 研究PARADIGM-HF研究PARADIGM-HF是一項(xiàng)多國(guó)家、隨機(jī)、雙盲研究,在8,442名有癥狀的心臟收縮功能障礙(左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%)的慢性心力衰竭(NYHAII-IV級(jí))成人患者中比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片相對(duì)于依那普利的作用?;颊弑仨毷羌航邮苓^(guò)至少4周ACEI或ARB治療以及在接受最大耐受劑量β受體阻斷劑治療的患者。排除基線時(shí)收縮壓<100mmHg患者。 研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管(CV)死亡或因心力衰竭(HF)住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面,確定沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是否優(yōu)效于單獨(dú)給予RAS抑制劑(依那普利)。 停用目前正在使用的ACEI或ARB治療后,患者進(jìn)入一個(gè)序貫、單盲導(dǎo)入期,期間患者接受依那普利10mg每天兩次治療,隨后應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片100mg每天兩次治療,然后増加至200mg每天兩次。成功完成序貫導(dǎo)入期的患者隨機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片200mg(N=4209)每天兩次或依那普利10mg(N=4233)每天兩次。主要終點(diǎn)是CV死亡或HF住院復(fù)合終點(diǎn)中的首例事件。中位隨訪持續(xù)時(shí)間是27個(gè)月,患者治療長(zhǎng)達(dá)4.3年。 研究人群中66%為高加索人,18%為亞洲人,5%為黑人;平均年齡64歲,78%為男性。隨機(jī)時(shí),70%患者為NYHAII級(jí),24%為NYHAIII級(jí),0.7%為NYHAIV級(jí)。平均左室射血分?jǐn)?shù)為29%。60%患者的心力衰竭基礎(chǔ)病因是冠心??;71%有高血壓病史,43%有心肌梗死病史,37%的患者eGFR<60mL/min/1.73m2,35%患有糖尿病。大多數(shù)患者正在應(yīng)用β受體阻斷劑(94%)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(58%)和利尿劑(82%)。少數(shù)患者裝有植入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)或心臟再同步化治療除顫器(CRT-D)(15%)。 研究PARADIGM-HF顯示,根據(jù)至事件時(shí)間的分析,在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面,沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片優(yōu)效于RAS抑制劑(依那普利)(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]:0.80,95%置信區(qū)間[CI],0.73,0.87,p<0.0001)。治療作用反映為心血管死亡和心力衰竭住院均減少;參見(jiàn)表2和圖1。心血管死亡中猝死占45%,其次是泵衰竭占26%。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片也可改善總生存期(HR0.84;95%CI[0.76,0.93],p=0.0009)(表2)。該發(fā)現(xiàn)完全是因?yàn)閼?yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療時(shí)心血管死亡率降低所致。 表2.主要復(fù)合終點(diǎn)及其組分和全因死亡的治療效應(yīng)下圖(圖1) 觀察了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線疾病特征和基線伴隨藥物對(duì)結(jié)局的影響,數(shù)據(jù)顯示,所觀察的各亞組間主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致(圖2)。 注:上圖顯示了不同亞組的效應(yīng),這些亞組均基于基線特征。所示95%置信區(qū)間沒(méi)有考慮所做比較的次數(shù),并且可能沒(méi)有反映對(duì)所有其他因素進(jìn)行校正后特定因素的效應(yīng)。不應(yīng)該過(guò)度解讀各組間顯示出的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。 在PARADIGM-HF研究中,中國(guó)大陸有353名患者隨機(jī)入組(諾欣妥組n=177,依那普利組n=176)。這353名中國(guó)患者中,32%的患者年齡在65歲以上。在諾欣妥組,研究結(jié)束時(shí)86%的患者仍在接受200mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療(平均每日劑量367mg)。在依那普利組,研究結(jié)束時(shí)79%的患者仍在接受10mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療(平均每日劑量18.7mg)。亞組分析證實(shí),這353名中國(guó)患者的結(jié)果與整體研究結(jié)果基本一致。
藥理毒理
藥理作用 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過(guò)LBQ657(前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制腦啡肽酶(中性肽鏈內(nèi)切酶;NEP),同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體(AT1)。通過(guò)LBQ657増加腦啡肽酶所降解的肽類水平(例如利鈉肽),同時(shí)通過(guò)纈沙坦抑制血管緊張素II作用,在心力衰竭患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過(guò)選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用,還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。 毒理研究 遺傳毒性: 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉和沙庫(kù)巴曲的Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性: 大鼠給藥劑量高達(dá)150mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657的AUC計(jì),分別≤0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量(MRHD)]時(shí),未見(jiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)生育力或早期胚胎發(fā)育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量2100mg/kg/天[以AUC計(jì),≤0.72倍MRHD]、妊娠兔給藥劑量≥10mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657AUC計(jì),分別為MRHD的2倍和0.03倍]時(shí),未見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率増加。根據(jù)兔給藥劑量≥10mg/kg/天時(shí),觀察到低發(fā)生率的與母體毒性劑量相關(guān)的胎仔腦積水,認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長(zhǎng)發(fā)育的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胎仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,沙庫(kù)巴曲給藥劑量高達(dá)750mg/kg/天[以AUC計(jì),為2.2倍MRHD]和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/天[以AUC計(jì),為0.86倍MRHD],在器官形成期、妊娠期和哺乳期可見(jiàn)對(duì)胎仔/幼仔發(fā)育和存活的影響。 幼齡(2?4歲)食蟹猴連續(xù)2周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉50mg/kg/天,評(píng)估了對(duì)腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響,可見(jiàn)腦脊液中Ap1-40、1-42和1-38水平升高;腦中Ap水平未出現(xiàn)相應(yīng)升高。在一項(xiàng)為期2周的健康志愿者人體研究中未見(jiàn)腦脊液Ap1-40和1-42升高。食蟹猴連續(xù)39周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉劑量達(dá)300mg/kg/天,未見(jiàn)腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。 致癌性: 小鼠和大鼠給予沙庫(kù)巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天(以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的29倍和19倍),小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200mg/kg/天(以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的4倍和10倍),未見(jiàn)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦有致癌作用。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收:
口服給藥后,諾欣妥分解為沙庫(kù)巴曲(隨后進(jìn)一步代謝為L(zhǎng)BQ657)和纈沙坦,這三種物質(zhì)分別在0.5小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生物利用度分別約為60%和23%。
諾欣妥每天兩次給藥后,沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦在3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí),沙庫(kù)巴曲和纈沙坦沒(méi)有顯著蓄積,而LBQ657有1.6倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對(duì)沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無(wú)臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時(shí)纈沙坦暴露量降低,但這一暴露量降低未導(dǎo)致有臨床意義的療效減弱。因此,諾欣妥可以與食物同服,或空腹服用。
分布:
諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高(94~97%)。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較,LBQ657透過(guò)血腦屏障程度有限(0.28%)。纈沙坦和沙庫(kù)巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為75L和103L。
代謝:
沙庫(kù)巴曲迅速通過(guò)酯酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657;LBQ657沒(méi)有明顯的進(jìn)一步代謝。纈沙坦代謝極少,因?yàn)橐源x產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20%。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物(<10%)。由于CYP450酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦代謝,預(yù)期在與影響CYP450酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
排泄:
口服給藥后,52?68%的沙庫(kù)巴曲(主要作為L(zhǎng)BQ657)、?13%的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排池;37?48%的沙庫(kù)巴曲(主要作為L(zhǎng)BQ657)、86%的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。
沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的平均血漿消除半衰期(T1/2)分別約為1.43小時(shí)、11.48小時(shí)和9.90小時(shí)。
藥代動(dòng)力學(xué)線性:
在所考察的劑量范圍內(nèi)(諾欣妥50?400mg)沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。
特殊人群:
老年患者:與年輕受試者相比較,年齡大于65歲的受試者中LBQ657和纈沙坦暴露量分別增加了42%和30%。
兒童患者(18歲以下):尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害:
在輕度到重度腎功能損害患者中,觀察到了腎功能與LBQ657全身暴露量之間存在相關(guān)性。與輕度腎功能損害(60ml/min/1.73m2
25℃以下干燥處保存。
包裝
PVC/PVDC包裝;14片/盒、28片/盒。
有效期
36個(gè)月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160017
進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)
進(jìn)口藥品小包裝注冊(cè)證號(hào):
50mg:H20170362
100mg:H20170363
200mg:H20170364
進(jìn)口藥品大包裝注冊(cè)證號(hào):
50mg:H20181247
100mg:H20181248
分包裝批準(zhǔn)文號(hào)
50mg:國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001
100mg:國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002
生產(chǎn)企業(yè)
公司名稱:NovartisPharmaSchweizAG
生產(chǎn)廠:NovartisSingaporePharmaceuticalManufacturingPrivate.Ltd.
生產(chǎn)地址:10TuasBayLane,637461Singapore
分包裝企業(yè)名稱:北京諾華制藥有限公司
分包裝企業(yè)地址:北京市昌平區(qū)永安路31號(hào)
核準(zhǔn)日期
2017年10月20日
修改日期
2019年01月14日
藥品信息服務(wù)證: (粵)一非經(jīng)營(yíng)性一2018—0148
@2013~2024 廣州市康維信息技術(shù)有限公司 版權(quán)所有