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朗斯弗20mg*10片*2板*1袋

規(guī)  格:
20mg*10片*2板*1袋/盒
廠  家:
TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.KitajimaPlant(日本)
批準(zhǔn)文號(hào):
H20190049
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藥品名稱(chēng)


通用名稱(chēng):曲氟尿苷替匹嘧啶片
英文名稱(chēng):TrifluridineandTipiracilHydrochlorideTablets
漢語(yǔ)拼音:QufuniaoganTipimidingPian

成份

本品為復(fù)方制劑,主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶曲氟尿苷化學(xué)名稱(chēng):2’-脫氧-5-(三氟甲基)尿苷分子式:C10H11F3N2O5分子量:296.20鹽酸替匹嘧啶化學(xué)名稱(chēng):2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷基)甲基]-,鹽酸鹽(1:1)分子式:C9H11ClN4O2?HCl分子量:279.12輔料:乳糖水合物,預(yù)膠化淀粉,硬脂酸。

性狀

15mg規(guī)格:白色、圓形、雙凸面、薄膜衣片,并上面印有灰色油墨字樣20mg規(guī)格:淺紅色、圓形、雙凸面、薄膜衣片,并上面印有灰色油墨字樣

適應(yīng)癥

既往接受過(guò)氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者。

規(guī)格

15mg規(guī)格:曲氟尿苷15mg,鹽酸替匹嘧啶7.065mg(相當(dāng)于替匹嘧啶6.14mg)20mg規(guī)格:曲氟尿苷20mg,鹽酸替匹嘧啶9.420mg(相當(dāng)于替匹嘧啶8.19mg)

用法用量

推薦劑量和服用方法成人的推薦起始劑量約為35mg/m2/次,早晚餐后1小時(shí)內(nèi)口服,每日兩次,于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一個(gè)療程。應(yīng)持續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)體表面積(BSA)計(jì)算劑量(見(jiàn)表1)。最高劑量為80mg/次。如果漏服,不得補(bǔ)服漏服的劑量。劑量調(diào)整根據(jù)患者的安全性和耐受性調(diào)整劑量。最多允許3次減量至最低劑量為20mg/m2/次,每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現(xiàn)血液學(xué)和/或非血液學(xué)毒性,應(yīng)根據(jù)表2、表3和表4的暫停、恢復(fù)和減量標(biāo)準(zhǔn)采取相應(yīng)措施。特殊患者人群肝功能異常?輕度肝功能異常對(duì)于輕度肝功能異?;颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù),因?yàn)榛€中度肝功能異?;颊咧械?級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高,對(duì)于基線中度或重度肝功能異常(美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組,總膽紅素>1.5×ULN)的患者不建議使用本品(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。腎功能異常輕度腎功能異常(CLcr60-89mL/min)或中度腎功能異常(CLcr30-59mL/min)對(duì)于輕度或中度腎功能異?;颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。重度腎功能異常(CLcr<30mL/min)或終末期腎病對(duì)于重度腎功能異常或終末期腎病患者不建議使用本品,因?yàn)樯袩o(wú)針對(duì)這些患者的數(shù)據(jù)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。兒童患者轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。老年患者對(duì)于年齡≥65歲的患者,無(wú)需調(diào)整起始劑量。對(duì)于年齡>75歲患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。

不良反應(yīng)

1.臨床研究中的不良反應(yīng)本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的,在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較,也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性(RECOURSE)RECOURSE研究是一項(xiàng)在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),該研究中533名患者(中位年齡為63歲;61%為男性患者;57%為白人,35%為亞洲人,1%為黑人)接受了本品單藥治療,起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一個(gè)療程。本品的平均治療時(shí)間為12.7周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)(所有級(jí)別的發(fā)生率≥10%)且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、乏力/疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發(fā)熱。在RECOURSE研究中,3.6%的患者因不良事件而停用本品,13.7%的患者需要減量。導(dǎo)致減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、疲乏和腹瀉。在RECOURSE研究中,接受本品治療的患者中的感染發(fā)生率(27%)高于與安慰劑組(15%)。在接受本品治療的患者中發(fā)生率高于安慰劑組的最常見(jiàn)的感染為鼻咽炎(4%對(duì)比2%)和尿路感染(4%對(duì)比2%)。在RECOURSE研究中,接受本品治療的患者中的肺栓塞發(fā)生率(2%)高于安慰劑組(0%)。亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性(TERRA)在中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究(TERRA)中,評(píng)估了本品的安全性。共有406例患者隨機(jī)(2:1)至兩個(gè)治療組。共271例患者(中位年齡為58歲;所有患者都是亞裔人/東方人,中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)的患者比例為75.3%,20.3%,4.4%)接受了本品治療。起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一療程。本品的平均治療時(shí)間為14.9周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)(所有級(jí)別的發(fā)生率≥10%)且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在TERRA研究中,10%的患者因不良事件而停用本品。2.上市后使用經(jīng)驗(yàn)首次上市后累計(jì)收到35例(35件)間質(zhì)性肺疾病的報(bào)告,估計(jì)發(fā)生率為34/100,000。

禁忌

對(duì)本品成份有超敏反應(yīng)的患者禁用。

注意事項(xiàng)

骨髓抑制本品治療導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生率增加,包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。為了監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)必須在開(kāi)始本品治療之前以及根據(jù)需要檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù),至少在每一個(gè)療程開(kāi)始之前檢測(cè)。如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)<75×109/L、或有既往治療未消退的3或4級(jí)非血液學(xué)臨床相關(guān)毒性,則不應(yīng)開(kāi)始本品治療。接受本品治療的患者中有嚴(yán)重感染的報(bào)告。鑒于大多數(shù)為與骨髓抑制相關(guān)的報(bào)告,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情,并應(yīng)按臨床指征采取適當(dāng)處理措施,如采取給予抗菌藥物或粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的治療。在RECOURSE研究中,本品組中的9.4%患者接受了G-CSF的治療。胃腸道毒性本品導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發(fā)生率增加。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者,并且應(yīng)按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施(例如補(bǔ)充液體和電解質(zhì))。根據(jù)需要應(yīng)調(diào)整劑量,例如延遲給藥和/或減量(見(jiàn)[用法用量])。腎功能異常不建議重度腎功能異?;蚪K末期腎病患者(肌酐清除率[CLcr]<30mL/min或需要透析)使用本品,因?yàn)樯袩o(wú)這些患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎功能正常(CLcr≥90mL/min)或輕度腎功能異常(CLcr6089mL/min)的患者相比,中度腎功能異常(CLcr30-59mL/min)患者中發(fā)生≥3級(jí)不良事件(AE)、嚴(yán)重不良事件、延遲給藥和減量的發(fā)生率更高(差異至少為5%)。此外,與腎功能正常或輕度腎功能異常的患者相比,中度腎功能異常患者中的曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶的暴露量較高。應(yīng)增加對(duì)中度腎功能異?;颊叩难簩W(xué)毒性的監(jiān)測(cè)頻率。肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù),因?yàn)榛€中度肝功能異?;颊咧械?級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高,對(duì)于基線中度或重度肝功能異常(美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組,總膽紅素>1.5×ULN)的患者不建議使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。蛋白尿開(kāi)始本品治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監(jiān)測(cè)蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕見(jiàn)的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。對(duì)駕駛車(chē)輛和操作機(jī)器能力的影響本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。本品治療期間可能會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭暈或不適。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠尚無(wú)孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。根據(jù)其作用機(jī)制,懷孕期間服用曲氟尿苷,可能導(dǎo)致胎兒的先天性畸形。動(dòng)物研究中顯示本品具有生殖毒性(見(jiàn)[藥理毒理])。哺乳尚不清楚本品或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄。動(dòng)物研究表明,曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和/或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄(見(jiàn)[藥理毒理])。無(wú)法排除本品對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn),本品治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。避孕根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果,孕婦服用曲氟尿苷,可能導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。育齡婦女在本品治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。因此,有生育能力的婦女在此期間應(yīng)采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素類(lèi)避孕藥的作用,因此使用激素類(lèi)避孕藥的婦女應(yīng)添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應(yīng)在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。生育能力尚無(wú)本品影響人類(lèi)生育能力的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究結(jié)果表明,不會(huì)對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生影響(見(jiàn)[藥理毒理])。

兒童用藥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

在RECOURSE研究中,有533名患者接受本品治療;44%為65歲以上,而7%為75歲以上。65歲以上患者對(duì)比年輕患者,在有效性上未觀察到總體差異,不建議根據(jù)年齡對(duì)本品的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。與未滿65歲的患者相比,接受本品治療的65歲以上患者的下列發(fā)生率更高:3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(48%對(duì)比30%),3級(jí)貧血(26%對(duì)比12%),3級(jí)或4級(jí)血小板減少(9%對(duì)比2%)。

藥物相互作用

曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物,且不被細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝。替匹嘧啶在人的肝臟或肝細(xì)胞中均不會(huì)被代謝。體外研究表明,曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶,對(duì)CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4/5均無(wú)誘導(dǎo)作用。體外研究表明,曲氟尿苷并非人攝取性和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或底物。

用藥過(guò)量

臨床試驗(yàn)中本品的最大給藥劑量為180mg/m2/日。報(bào)告的與用藥過(guò)量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)與已確定的安全性特征一致。用藥過(guò)量的主要預(yù)期并發(fā)癥是骨髓抑制。對(duì)于用藥過(guò)量,尚無(wú)已知的解毒劑。對(duì)于用藥過(guò)量的醫(yī)療管理,應(yīng)包括旨在糾正臨床表現(xiàn)和預(yù)防其可能發(fā)生的并發(fā)癥的常規(guī)治療和支持性醫(yī)療干預(yù)。

臨床試驗(yàn)

1.全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(RECOURSE)RECOURSE研究是在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究,評(píng)估了本品的臨床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例隨機(jī)分組接受本品(N=534)加最佳支持治療(BSC)或安慰劑(N=266)加BSC的治療。按照KRAS狀態(tài)(野生型對(duì)比突變型),自首次確診轉(zhuǎn)移的時(shí)間(<18個(gè)月對(duì)比≥18個(gè)月)以及地區(qū)(日本對(duì)比美國(guó),歐洲和澳大利亞)進(jìn)行隨機(jī)化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進(jìn)行過(guò)2線標(biāo)準(zhǔn)化療的治療,ECOG評(píng)分(PS)為0-1,無(wú)腦轉(zhuǎn)移,在過(guò)去的4周內(nèi)沒(méi)有發(fā)生需要引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期(OS),關(guān)鍵次要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)?;颊叩闹形荒挲g為63歲,61%為男性,白種人和亞洲人分別占58%和35%,所有患者的基線ECOG評(píng)分(PS)均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸(62%)或直腸(38%),KRAS基因型為野生型(49%)或突變型(51%)。所有患者之前均接受過(guò)氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康的化療。除1例患者外所有患者都接受過(guò)貝伐單抗治療,且除2例KRAS野生型腫瘤患者外均接受過(guò)帕尼單抗或西妥昔單抗治療。與安慰劑加最佳支持治療相比,本品加最佳支持治療的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(zhǎng)。2.亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(TERRA)TERRA研究是一項(xiàng)在亞洲地區(qū),在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2712371761085322843213511478481971Lonsurf(N)安慰劑(N)Lonsurf(N)安慰劑(N)036912151821242730生存期(月)1.00.50生存率的Ⅲ期研究,評(píng)估了本品的臨床有效性及安全性。共有406名患者按2:1的比例隨機(jī)化分組接受本品(N=271)或安慰劑(N=135)的治療。按照KRAS狀態(tài)(野生型對(duì)比突變型),以及國(guó)家(中國(guó),韓國(guó)與泰國(guó))進(jìn)行隨機(jī)化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進(jìn)行過(guò)2線標(biāo)準(zhǔn)化療的治療,ECOG評(píng)分為0-1,無(wú)腦轉(zhuǎn)移,在過(guò)去的4周內(nèi)沒(méi)有發(fā)生引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次,每日早晚餐后口服兩次,于每一療程的第1-5天和第8-12天口服,28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期(OS),關(guān)鍵次要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。患者的中位年齡為58歲,63%為男性,所有患者均為亞洲人,所有患者的基線ECOG評(píng)分均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸(57%)或直腸(43%)。KRAS基因型為野生型(63%)或突變型(37%)。所有患者在之前均接受過(guò)基于氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康的化療。本研究試驗(yàn)組中有45.4%的患者既往接受過(guò)抗VEGF和/或抗EGFR治療,其中僅接受過(guò)抗VEGF治療的有19.2%,僅接受過(guò)抗EGFR治療的有17.0%,兩者均接受過(guò)的有9.2%;安慰劑組中有51.1%的患者既往接受過(guò)抗VEGF和/或抗EGFR治療,其中僅接受過(guò)抗VEGF治療的有20.0%,僅接受過(guò)抗EGFR治療的有18.5%,兩者均接受過(guò)的有12.6%。與安慰劑治療相比,本品的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(zhǎng)。共有305名中國(guó)患者按2:1的比例隨機(jī)化分組接受本品(N=204)或安慰劑(N=101)的治療?;€期KRAS和BRAF狀態(tài)在兩組之間并無(wú)明顯差異。對(duì)于中國(guó)患者最常見(jiàn)的既往抗癌治療、轉(zhuǎn)移性抗癌治療、輔助和新輔助抗癌治療與對(duì)應(yīng)的總體既往抗癌治療情況相一致。在中國(guó)患者中,觀察到了本品治療所帶來(lái)的OS、PFS改善效果。中國(guó)患者的中位OS在本品組為7.9個(gè)月[95%CI:7.0,9.3],安慰劑組為7.2個(gè)月[95%CI:5.9,8.7]。中位PFS在本品組為2.0個(gè)月[95%CI:1.9,3.0],安慰劑組為1.8個(gè)月[95%CI:1.7,1.8]。

藥理毒理

藥理作用本品由基于胸苷的核苷類(lèi)似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制劑替匹嘧啶按照摩爾比1:0.5(重量比1:0.471)組成。替匹嘧啶通過(guò)胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代謝從而增加其暴露。藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,曲氟尿苷整合到DNA中干擾DNA合成并抑制細(xì)胞增殖。在KRAS野生型和突變型人結(jié)直腸癌小鼠異種移植模型中,可見(jiàn)曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗腫瘤活性。毒理研究遺傳毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn),哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。生殖毒性:動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示,曲氟尿苷/替匹嘧啶對(duì)雄性大鼠的生育力無(wú)影響。雌性大鼠可見(jiàn)黃體數(shù)和植入胚胎數(shù)劑量相關(guān)性增多,但對(duì)其生育力無(wú)影響。妊娠大鼠在器官形成期,每日1次經(jīng)口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶,劑量為15,50和150mg/kg(曲氟尿苷當(dāng)量)。曲氟尿苷給藥劑量大于或等于50mg/kg時(shí)(約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時(shí)暴露量的0.33倍)可見(jiàn)胎鼠體重降低。曲氟尿苷給藥劑量為150mg/kg時(shí)(約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時(shí)暴露量的0.92倍)可見(jiàn)胚胎致死和結(jié)構(gòu)異常(卷尾,腭裂,先天性缺指,全身性水腫,大血管改變和骨骼畸形)。哺乳期大鼠給予含[14C]-曲氟尿苷(FTD)或[14C]-替匹嘧啶(TPI)的曲氟尿苷/替匹嘧啶,藥物可分泌至乳汁。致癌性:未開(kāi)展致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

當(dāng)劑量范圍是15(0.43倍推薦劑量)-35mg/m2時(shí),每日2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露(濃度曲線下面積,AUC)的增加超過(guò)劑量增加比例。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍,峰濃度(Cmax)的蓄積為2倍,而替匹嘧啶未觀察到蓄積。本品以35mg/m2單次給藥后,與單用曲氟尿苷35mg/m2相比,曲氟尿苷的AUC0-last均值增加37倍,Cmax增加22倍,且變異性降低。吸收癌癥患者以35mg/m2單次口服本品后,曲氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值的平均時(shí)間(Tmax)約為2小時(shí)。食物影響與空腹患者相比,癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下,以35mg/m2單劑量口服本品,曲氟尿苷Cmax,替匹嘧啶Cmax和AUC降低約40%,但未改變曲氟尿苷AUC。分布曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結(jié)合。在體外,人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結(jié)合率大于96%,與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無(wú)關(guān)。替匹嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低于8%。消除單劑量給予本品35mg/m2,曲氟尿苷的平均消除半衰期(t1/2)為1.4小時(shí),替匹嘧啶為2.1小時(shí)。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷平均消除半衰期為2.1小時(shí),替匹嘧啶為2.4小時(shí)。代謝曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝。曲氟尿苷主要是通過(guò)胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個(gè)無(wú)活性代謝產(chǎn)物,5-(三氟甲基)尿嘧啶(FTY)。在血漿或尿中未檢測(cè)到其它主要代謝物。排泄單次口服含[14C]-曲氟尿苷的本品(60mg)后,放射性總累積排泄量是給藥劑量的60%。24小時(shí)內(nèi)大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構(gòu)體經(jīng)尿液消除(劑量的55%),并且二者經(jīng)糞便和呼出氣體的排泄均小于3%。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的3%。單次口服含[14C]-鹽酸替匹嘧啶的本品(60mg)后,回收的放射性為給予劑量的77%,其中27%經(jīng)尿排泄和50%經(jīng)糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分,6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產(chǎn)物。特殊人群年齡,性別和種族根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,年齡、性別或種族(白種人或亞裔)對(duì)曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的影響。一項(xiàng)15例中國(guó)實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究(35mg/m2)中,未發(fā)現(xiàn)曲氟尿苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在種族差異。腎功能異常在RECOURSE研究中,采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率,與腎功能正常(CLcr≥90mL/min)的患者相比,輕度腎功能異?;颊撸–Lcr=60-89mL/min)在穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷的AUC估計(jì)值高出31%,中度腎功能異?;颊撸–Lcr=30-59mL/min)高出43%。與腎功能正常的患者相比,輕度腎功能異?;颊叩奶嫫ム奏UC估計(jì)均值高出34%,中度腎功能異常患者高出65%。尚未對(duì)嚴(yán)重腎功能異常(CLcr<30mL/min)或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。肝功能異常在輕度肝功能異常(總膽紅素≤ULN且AST>ULN或總膽紅素>1至≤1.5倍ULN且任何AST)、中度肝功能異常(總膽紅素>1.5至≤3倍ULN且任何AST)和肝功能正常(總膽紅素和AST≤ULN)患者中,未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的差異。但6例中度肝功能異?;颊咧杏?例出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)膽紅素水平升高,未在重度肝損功能異常者中對(duì)曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

貯藏

密封,室溫(10~30℃)保存。

包裝

聚丙烯泡罩包裝,密封于鋁箔袋內(nèi),內(nèi)置氯化鈣干燥劑。15mg規(guī)格:10片/板×2板/袋20mg規(guī)格:10片/板×2板/袋

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20180194

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):15mg規(guī)格:H2019004820mg規(guī)格:H20190049

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱(chēng):TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.公司地址:1-27,Kandanishiki-cho,Chiyoda-ku,Tokyo,101-8444,JAPAN生產(chǎn)廠:TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.KitajimaPlant生產(chǎn)地址:1-1,Iuchi,Takabo,Kitajima-cho,Itano-gun,Tokushima,771-0206,JAPAN國(guó)內(nèi)聯(lián)系單位:公司名稱(chēng):大鵬藥品信息咨詢(xún)(北京)有限公司公司地址:北京市朝陽(yáng)區(qū)光華路7號(hào)漢威大廈第1座9層9A3單元

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