恩必普0.1g*24粒

藥品名稱

通用名：丁苯酞軟膠囊 商品名：恩必普 英文名：ButylphthalideSoftCapsules
漢語拼音：DingbentaiRuanjiaonang

成分

本品主要成份為丁苯酞，其化學(xué)名稱為消旋-3-正丁基苯酞（簡(jiǎn)稱丁苯酞或記作NBP）。

性狀

本品為軟膠囊，內(nèi)容物為黃色或淡黃色油狀液體。

適應(yīng)癥

輕、中度急性缺血性腦卒中。

用法用量

根據(jù)現(xiàn)有臨床研究的用藥方法，本品應(yīng)與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合使用?？崭箍诜淮蝺闪＃?.2g），一日三次，二十天為一療程，或遵醫(yī)囑。

規(guī)格

0.1g/粒

不良反應(yīng)

本品不良反應(yīng)較少，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度-過性升高，根據(jù)部分隨訪觀察的病例，停藥后可恢復(fù)正常。偶見惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。 在丁苯酞Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)見表1： 表1與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)丁苯酞組n=396對(duì)照組n=174 例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％ ALT升高123.010.6 AST升高20.500 精神癥狀（輕度幻覺）10.300 消化道不適41.0％10.6％ 在上述不良反應(yīng)中，無論是丁苯酞組還是對(duì)照組，ALT及AST升高者占絕大多數(shù)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高輕度為主，嚴(yán)重者少見，詳見表2。 表2丁苯酞組ALT、AST變化程度分析。 ALT值范圍（μ/l）ALT升高的例數(shù)AST值范圍（μ/l）AST升高的例數(shù) 81-100591-1200 101-1203121-2002 121-1501200以上0 151-1802 200-2501 合計(jì)122

禁忌

下列患者禁用： 1.對(duì)本品過敏者。 2.有嚴(yán)重出血傾向者。

注意事項(xiàng)

1、餐后服用影響藥物吸收，故應(yīng)餐前服用。 2、肝、腎功能受損者慎用。 3、用藥過程中需注意轉(zhuǎn)氨酶的變化。 4、本品尚未進(jìn)行出血性腦卒中臨床研究，暫不推薦出血性腦卒中患者使用。 5、有精神癥狀者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品尚未對(duì)妊娠期和哺乳期婦女的療效和安全性進(jìn)行研究。

兒童用藥

本品用于兒童的療效、安全性尚未建立。

老年人用藥

參見用法用量。

藥物相互作用

尚不明確。

藥物過量

尚無過量報(bào)道。

臨床研究

Ⅱ期臨研究：采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，選擇首次發(fā)病、時(shí)間在72小時(shí)以內(nèi)的急性中度（神經(jīng)功能缺失評(píng)分16~30分）頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗塞患者，以復(fù)方丹參注射液作為基礎(chǔ)用藥連續(xù)14天，丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊0.2g/次，4次/天，連續(xù)20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，丁苯酞組91例，對(duì)照組99例，丁苯酞組總有效率（神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≥46％）為70.3％,對(duì)照組總有效率為40.4％；對(duì)兩組受試者在神經(jīng)功能改善和生活能力改善兩個(gè)方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后顯示，兩組具有顯著性差異（P＜0.005）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005)。 Ⅲ期臨床研究：Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用了多中心開放試驗(yàn)，受試者的選擇和治療方法同Ⅱ期臨床研究，丁苯酞組共完成研究有效病例282例，丁苯酞組總有效率為73.2％，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005)。 Ⅳ期臨床研究 （1） 多中心隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)，受試者為中度腦卒中患者，隨機(jī)為2次/日和3次/日兩組，0.2g/次，兩組分別收集到有效病例305例和1147例，2次/日和3次/日用藥組有效率分別為78.4％和78.2％。兩組受試者治療后第11天、第21天的NIHSS和BarthelIndex(BI)評(píng)分明顯優(yōu)于治療前（P＜0.001)，治療后第21天的BI評(píng)分3次/日組優(yōu)于2次/日組（P＜0.05)。未在同一試驗(yàn)中與每次200mg，一日4次的方案進(jìn)行療效的比較。 （2） 多中心開放試驗(yàn)，丁苯酞軟膠囊分別合并纖維蛋白溶解藥（如降纖酶），抗凝類藥（如低分子肝素），抗血小板聚集類藥（如阿司匹林）使用時(shí)，未見新的不良反應(yīng)。

藥理毒理

1、 藥理作用 本品為消旋-3-正丁基苯酞，結(jié)構(gòu)與天然的I-3-正丁基苯酞相同。本品通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。動(dòng)物藥效學(xué)研究表明：本品具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠腦梗死體積；改善腦能量代謝，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究表明，本品對(duì)缺血性腦血管病有明顯的治療作用，可促進(jìn)患者受損的神經(jīng)功能恢復(fù)。 2、 毒性研究 重復(fù)給藥毒性研究：大鼠經(jīng)口給藥120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，連續(xù)6個(gè)月，血糖、膽固醇(高、中劑量組)高于對(duì)照組，停藥后恢復(fù)正常。犬灌胃給藥6個(gè)月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動(dòng)物體重增加緩慢，肝臟增大，血清堿性磷酸酶活性明顯增加，肝組織切片顯示部分細(xì)胞呈空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性增加，停藥后恢復(fù)正常；小劑量組動(dòng)物僅出現(xiàn)唾液分泌增加。 3、 遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞(CHL)染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 4、 生殖毒性：一般生殖毒性試驗(yàn)中，雌、雄動(dòng)物經(jīng)口給藥(雌性動(dòng)物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動(dòng)物連續(xù)給藥8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果對(duì)親代動(dòng)物生育力無明顯影響，未見明顯胚胎毒性和致畸作用。僅高劑量組動(dòng)物攝水量明顯增加，給藥后幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng)趨勢(shì)，其中一只孕鼠難產(chǎn)(剖檢為死胎)，少數(shù)動(dòng)物無乳汁分泌，并出現(xiàn)仔鼠(4日齡)存活率下降，仔鼠(4日至3周齡)體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗(yàn)和懸垂試驗(yàn)分?jǐn)?shù)降低(反映協(xié)調(diào)平衡能力)，F(xiàn)2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見異常。

藥代動(dòng)力學(xué)

1、人體藥代動(dòng)力學(xué)中國(guó)健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的I期藥代動(dòng)力學(xué)研究： 受試者分3組，分別口服丁苯酞軟膠囊100mg，200mg和400mg于給藥前(0小時(shí))和給藥后0.25.0.5.0.75.1.1.5.2.2.5.3.4.6.8.12.24采集血樣進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。丁苯酞血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間分別為0.88，1.25和1.25小時(shí)；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml；平均AUC0-t分別為93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng·hr/ml；口服400mg丁苯酞軟膠囊平均消除半衰期為7.52±1.32小時(shí)。 餐后給予200mg丁苯酞，達(dá)峰時(shí)間從約1小時(shí)延遲至約4小時(shí)；達(dá)峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分別從323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml?？崭购筒秃蠼o予200mg丁苯酞，Tmax.Cmax.AUC0-∞均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明食物對(duì)丁苯酞的吸收有影響。 中國(guó)健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究： 每天口服4次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結(jié)果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞軟膠囊后丁苯酞的血漿；濃度平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.25±1.07和0.88±0.75小時(shí)；平均消除半衰期為8.47±1.81和16.42±8.03小時(shí)；平均峰濃度分別為273.5±278.4和209.7±129.1ng/ml；平均AUCo-t分別為429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在連續(xù)給藥13次后平均觀察積累比為0.98±0.52，平均穩(wěn)態(tài)積累比為1.18±0.83，表明在達(dá)到預(yù)期的穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)丁苯酞有輕微蓄積。 2、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小時(shí)后，消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當(dāng)給藥量的42％，5小時(shí)后消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當(dāng)給藥量的8.1％，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較完全。 分布及代謝 丁苯酞主要分布于胃.脂肪.腸.腦等組織中。丁苯酞在動(dòng)物體內(nèi)的主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化，Ⅰ和Ⅱ?yàn)閮蓚€(gè)主要的代謝產(chǎn)物。 排泄 丁苯酞約70％以代謝產(chǎn)物的形式從尿.糞中排出。大鼠灌胃3H-丁苯酞后，24小時(shí)從尿中排出的放射活性為給藥劑量的55.2％，其中原型藥占2.7％；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5％，其中原型藥占0.9％；24小時(shí)自糞.尿排泄的總放射活性為口服劑量的73.7％，給藥48小時(shí)后，從膽汁中累積排出量?jī)H為給藥劑量的0.022％。

貯藏

密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。

包裝

聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；鋁塑包裝，12粒/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-122)-2005Z

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址：石家莊經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)揚(yáng)子路88號(hào)