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通用名:更昔洛韋膠囊商品名:麗科樂(lè)英文名:GanciclovirCapsules
漢語(yǔ)拼音:Gengxi1uoweiJiaonang
成分
本品主要成分為更昔洛韋,其化學(xué)名稱為9-(1,3二羥基2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤。
性狀
本品為硬膠囊劑,內(nèi)容物為類白色顆粒。
藥理毒理
藥理作用:本品為一種2‘—脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷的類似物,可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是:更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒(CMV)編碼的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽,再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi),三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍,提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽,能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成:1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶;2)共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi),從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。毒理研究遺傳毒性:本品Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。體外試驗(yàn)中,更昔洛韋可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中,更昔洛韋靜脈注射給藥量相當(dāng)于臨床暴露量的2.8至10倍時(shí),有致裂變作用,但在與臨床暴露量相當(dāng)時(shí)無(wú)此作用。生殖毒性:雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋的暴露量約為臨床暴露量的1.7倍時(shí),可引起交配行為減少,生育能力減低,并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品0.2-10mg/kg時(shí),可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。更昔洛韋靜脈給藥,對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性,并對(duì)家兔有致畸作用。在相當(dāng)于2倍臨床暴露量下,至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括:胚胎生長(zhǎng)遲緩,胚胎死亡,致畸和/或母體毒性。致畸作用包括:上顎裂,無(wú)眼畸形/小眼畸形,器官發(fā)育不全(腎和胰腺),腦積水和短頜。在小鼠,可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡?! 〈菩孕∈笤诮慌淝?、孕期和授乳期,每日靜脈給予更昔洛韋(相當(dāng)于臨床暴露量的1.7倍),可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全,以及胃的非腺體區(qū)病理改變。致癌性:小鼠長(zhǎng)期(18個(gè)月)經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí),有致癌作用。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí),顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢,子宮,乳腺,陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí),輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日時(shí),未觀察到致癌作用。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收:在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%,進(jìn)食后為6%至9%。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日(500mg每3小時(shí)一次,每日6次和1000mg每日3次),用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(Cmax)測(cè)定穩(wěn)態(tài)吸收程度,兩種服用方法得到的結(jié)果相似,分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μg?h/m,Cmax1.02±0.21和1.18±0.36μg/ml。分布:靜脈給藥后,更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg。口服制劑,未觀察到AUC和用藥者體重(范圍:55至128kg)之間的相關(guān)性,不需根據(jù)體重確定口服劑量。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。代謝:?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg后,86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄,5±1%經(jīng)尿液排泄。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1%和2%。清除:口服時(shí),日總劑量4g呈線形動(dòng)力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泌??诜袈屙f后,在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)??诜竽I臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg。口服給藥后半衰期為4.8±0.9小時(shí)。特殊人群:腎臟損害:44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽(yáng)性患者口服本品后,隨著腎功能下降,出現(xiàn)更昔洛韋清除率明顯降低AUCC0-24增加。因此,有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。血液透析可使更昔洛韋的血漿濃度降低50%。種族和性別:每次口吸服1000mg,每8小時(shí)一次,顯示黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-24與白種人相比,呈較低的趨勢(shì)。未觀察到男性和女性(12%)之間的差異。
適應(yīng)癥
本品用于免疫功能損傷引起巨細(xì)胞病毒感染的患者。1、于免疫功能損傷(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的維持治療。2、預(yù)防可能發(fā)生于器官移植受者的巨細(xì)胞病毒感染。3、預(yù)防防晚期HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒感染。
用法與用量
腎功能正常情況下:CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療:在誘導(dǎo)治療后,推薦維持量為每次1000mg,一天3次,與食物同服。也可在非睡眠時(shí)每次服500mg,每3小時(shí)1次,每日6次,與食物同服。維持治療時(shí)若CMV視網(wǎng)膜炎有發(fā)展,則應(yīng)重新進(jìn)行誘導(dǎo)治療。晚期HIV感染患者CMV病的預(yù)防:預(yù)防劑量為每次1000mg,一天3次,與食物同服。器官移植受者CMV病的預(yù)防:預(yù)防劑量為每次1000mg,一天3次,與食物同服。用藥療程根據(jù)免疫抑制時(shí)間和程度確定。若患者腎功能減退,則應(yīng)根據(jù)肌酐清除率酌情調(diào)整用量,見(jiàn)下表:肌酐清除率(ml/min)更昔洛韋膠囊劑量≥70一次1000mg,一日3次;或一次500mg,一日6次,每隔3小時(shí)服1次。50~69一天1500mg或500mg,一日3次25~49一天1000mg或一次500mg,一日2次10~24一天500mg<10繼血液透析后,每周3次,一次500mg
不良反應(yīng)
本品可引起粒細(xì)胞減少/中性白細(xì)胞減少及血小板減少。罕見(jiàn):頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、消化道出血、心律失常、血壓升高或血壓降低、寒戰(zhàn)、血尿素氮增加、脫發(fā)、瘙癢、蕁麻疹、血糖降低、浮腫、周身不適、肌酐增加、嗜伊紅細(xì)胞增多癥等。有巨細(xì)胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。
禁忌
對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過(guò)敏者禁用。
注意事項(xiàng)
1、給患者的信息:更昔洛韋的主要毒性為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥,必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。更昔洛韋與肌酐升高有關(guān)。更昔洛韋可能造成胎兒損害,不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施,男性在治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。HIV陽(yáng)性患者:本品與齊多夫定同時(shí)使用可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥。與地丹諾辛同時(shí)使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。HIV陽(yáng)性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者:更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物,免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過(guò)程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。器官移植受者:在對(duì)照臨床試驗(yàn)中,接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高,特別是合并使用腎毒性藥物者,如環(huán)孢菌素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定,且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng),但在同一試驗(yàn)中,接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高,提示本品起重要作用。2、實(shí)驗(yàn)室檢查:由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少的頻率高,推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μl者。腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐的清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。
孕婦及哺乳期婦女用藥
更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒(méi)有對(duì)妊娠婦女的足夠的、良好對(duì)照的研究。故僅在充分顯示治療益處超過(guò)對(duì)胎兒潛在危害的情況下,方可使用本品。對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知,因此,哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品,則應(yīng)在治療時(shí)停止授乳。
兒童用藥
接受本品治療的兒童不良事件與成人相似,最常報(bào)告的是粒細(xì)胞減少癥和血小板減少。在潛在的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。
老年患者用藥
一般來(lái)說(shuō),由于老年患者肝、腎或心臟功能減低,以及合并其他疾病或藥物治療,所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心,通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開(kāi)始。
藥物相互作用
地丹諾辛:在口腹本品前2小時(shí)或同時(shí)服用地丹諾辛,可使地丹諾新穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加111±114%。在口服本品前2小時(shí)服用地丹若辛,更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%,但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響。兩種藥物的腎清除率均沒(méi)有顯著改變。齊多夫定:當(dāng)口服本品每次1000mg,每8小時(shí)1次和齊多夫定每次1000mg,每4小時(shí)1次時(shí),更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24下降17±25%。齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-24增中19±27%。由于齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血,一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯(lián)合使用。丙磺舒:當(dāng)口服本品每次1000mg,每8小時(shí)1次和丙黃舒每次500mg,每6小時(shí)1次時(shí),更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加53±91%,腎清除率降低22±20%,這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。亞胺培南-西司他?。和瑫r(shí)接受本品和亞胺培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道,故除非潛在狹益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn),這些藥物不可同時(shí)使用。其他藥物:抑制快速分裂細(xì)胞群如骨髓、精原細(xì)胞、皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此,此類藥物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/黃胺甲基異惡唑復(fù)合物或其他核苷類似物僅可在潛在狹益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與本品同時(shí)使用。
藥物過(guò)量
未見(jiàn)口服本品過(guò)量的報(bào)道。劑量高達(dá)6000mg/天時(shí),一次1000mg,一天6次或一次2000mg,一天3次,除發(fā)生短暫性白細(xì)胞減少外,未見(jiàn)其他毒副作用。對(duì)于用藥過(guò)量患者,透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時(shí)可考慮使用造血生長(zhǎng)因子。
規(guī)格
0.25g
貯藏
密封保存。
包裝
聚烯烴藥用塑料瓶,一瓶60?;蛞黄?6?;蛞黄?4?;蛞黄?8粒或一瓶12?;蛞黄?粒。
有效期
暫定二年。
批準(zhǔn)文號(hào)
國(guó)藥準(zhǔn)字H20030817
生產(chǎn)企業(yè)
企業(yè)名稱:湖北科益藥業(yè)股份有限公司
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