泰爾絲10mg*10粒*1板

禁忌及警告

本品可致出生缺陷，萬勿妊娠。 異維A酸禁止用于妊娠或即將妊娠的婦女。在服用任一劑量異維A酸期間發(fā)生妊娠，即使只是短期服用，都有極高的風險導致重出生缺陷。妊娠期間服用該藥物都可能影響胎兒發(fā)育，尚無確切的方法用以判斷暴露于異維A酸的胎兒是否受到影響。 服用異維A酸后已證實的出生缺陷包括:面部、眼，耳，顱骨畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，胸腺、甲狀旁腺發(fā)育異常。已有伴或不伴有其他異常的智商評分低于85分的病例的報道。已有自然流產(chǎn)及早產(chǎn)風險增高的報道， 已證實的外部缺陷包括:顱骨畸形:耳畸形(如無耳、小耳，外耳道細小或缺失)，眼畸形(如小眼畸形)，面部畸形，腭裂。已證實的內(nèi)部缺陷包括:中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常(如大腦畸形，小腦畸形、腦水腫、小頭畸形，顱神經(jīng)缺失),心血管發(fā)育異常,胸腺發(fā)育異常,甲狀旁腺發(fā)育異常。部分死亡病例也提前確認存在發(fā)育異常。 因此，育齡期婦女及其配偶服藥前后三個月內(nèi)與服藥期間應嚴格避孕。 如果女性患者在服藥期間發(fā)生了妊娠，應立即停藥并由在生殖毒性方面富有經(jīng)驗的婦產(chǎn)科醫(yī)師對其進行進一一步評估及咨詢。 特殊的處方要求 由于異維A酸的致畸性，為盡量將胎兒的暴露風險減到最小，異維A酸只能由其有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格且具有豐富用藥經(jīng)驗的?？漆t(yī)師進行處方使用。

藥品名稱

通用名稱:異維A酸軟膠囊
英文名稱:IsotretinoinSoftCapsules 商品名稱:泰爾絲

成分

本品主要成份為異維A酸，又稱13-順式維A酸。 化學名稱：3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-環(huán)已烯基）2順-4反-6反-8反-壬四烯酸。 分子式：C20H28O2 分子量：300.44

性狀

本品為深褐色軟膠囊，內(nèi)容物為橙黃色油狀混懸液。

適應癥

適用于重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡（結(jié)節(jié)性痤瘡，即直徑≥5mm的炎性損害，結(jié)節(jié)可能化膿或出血）。 由于使用異維A酸后有明顯的不良反應，故應該在其他常規(guī)治療（包括系統(tǒng)性抗生素治療）無效時才能考慮。另外，由于異維A酸可能導致嚴重的出生缺陷，女性患者中僅適用于不準備或不能妊娠者。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品應在醫(yī)生指導下使用。應與食物同服。 口服治療的劑量應因人而異，從0.1-1mg/kg/d不等，一般建議開始劑量為0.5mg/kg/d，分兩次與食物同時服用。治療2-4周后可根據(jù)臨床效果及不良反應酌情調(diào)整劑量。6-8周為一療程或遵醫(yī)囑（見注意事項）。因未與食物同服可顯著降低藥物吸收，故在上調(diào)劑量前應詳細詢問患者服藥時與食物同服的依從性。 尚未確定異維A酸每日一次給藥的安全性，故不推薦每日一次用藥。 停藥后2個月以上，且皮損持續(xù)存在或出現(xiàn)重度結(jié)節(jié)性痤瘡復發(fā)，則可考慮進行第二個療程治療。因有經(jīng)驗顯示，停藥后短期內(nèi)仍可持續(xù)改善癥狀，故如需第二個療程治療，則兩療程之間應間隔8周以上。骨骼未發(fā)育完全的患者的最佳治療間隔時間尚不清楚。 在任何療程均應采取有效的避孕措施。

不良反應

以下列出的是異維A酸臨床試驗及上市后監(jiān)測到的不良反應，部分不良事件與異維A酸治療之間的關(guān)系尚不明確。異維A酸的大部分不良反應與維生素A過量的癥狀相似（主要為皮膚粘膜干燥，如唇、鼻腔和眼等） 與劑量相關(guān)的不良反應：唇炎和高甘油三酯血癥常與劑量呈相關(guān)性，臨床試驗報道的多數(shù)不良反應為可逆性，停藥后逐漸恢復，但部分在停藥后仍會持續(xù)。 全身性損害：過敏反應（包括脈管炎、全身過敏反應）、水腫、疲乏、淋巴結(jié)病、體重下降。 心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血栓形成、中風。 內(nèi)分泌/代謝系統(tǒng)：高甘油三酯血癥，血糖波動。 消化系統(tǒng)：炎癥性腸病、肝炎、胰腺炎、牙齦出血、牙齦炎、結(jié)腸炎、食管炎/食管潰瘍、回腸炎、惡心及其他非特異性胃腸道癥狀。 血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少、中性粒細胞減少癥、罕見有粒細胞缺乏癥的報告。 肌肉骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)增生、肌腱及韌帶的鈣化、骨骺閉合過早、骨密度降低、肌肉骨骼癥狀（部分為重度）包括背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、一過性胸痛、關(guān)節(jié)炎、肌腱炎及其他骨異常，肌酸磷酸激酶升高/罕見橫紋肌溶解的報道等。 神經(jīng)系統(tǒng)：良性顱內(nèi)壓升高（又稱假性腦瘤）、頭昏、困倦、頭痛、失眠、嗜睡、不適、神經(jīng)過敏、感覺異常、癲癇發(fā)作、中風、暈厥、無力。 精神系統(tǒng)：自殺意念、自殺傾向、自殺、抑郁、精神錯亂、攻擊行為、暴力行為。在抑郁的相關(guān)報告中，部分患者停藥后抑郁癥狀減輕，但再次用藥后會重新出現(xiàn)抑郁。 生殖系統(tǒng)：月經(jīng)紊亂。 呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣（有或無哮喘史）、呼吸道感染、聲音改變。 皮膚及皮膚附屬器：痤瘡暴發(fā)、脫發(fā)（部分患者停藥后持續(xù)存在）、淤斑、唇炎、口干、鼻干、皮膚干燥、鼻衄、多形性紅斑、面部潮紅、皮膚脆性增加、多毛癥、色素沉著及色素減退、感染（包括彌散性單純皰疹）、甲營養(yǎng)不良、甲溝炎、掌跖脫皮、光敏反應、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、瘙癢、化膿性肉芽腫、皮疹（包括面部紅斑、脂溢性皮炎和濕疹）、蕁麻疹、脈管炎（包括Wegener‘s肉芽腫?。?、傷口愈合延遲。 其他感覺： 聽覺：聽覺損害、耳鳴。 視覺：角膜混濁、停藥后可能持續(xù)的夜間視力下降、白內(nèi)障、色盲、結(jié)膜炎、眼干、眼瞼炎、角膜炎、視神經(jīng)炎，畏光、視力障礙。 泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、非特異性泌尿系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)。 實驗室檢查： 治療期間出現(xiàn)血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低、血清膽固醇升高。 堿性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。 空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。 紅細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)下降（包括嚴重中性粒細胞減少癥及罕見的粒細胞缺乏癥）、血沉加快、血小板計數(shù)升高、血小板減少。 尿中出現(xiàn)白細胞、蛋白尿，顯微鏡下或肉眼血尿。

禁忌

對本品任何成分過敏者禁用。 本品禁止用于妊娠或即將妊娠的婦女。育齡期婦女或其配偶在開始服用異維A酸治療前3個月、治療期間及停藥后3個月內(nèi)應采用有效的避孕措施。 哺乳期婦女、肝腎功能不全、維生素A過量患者禁用。

注意事項

1．糖尿病、肥胖癥、酒精攝入增加及脂代謝異常或家族性脂代謝異?；颊呱饔?。 2．國外異維A融原研產(chǎn)品的臨床研究顯示，多數(shù)重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡患者 在用該藥治療15-20周能完全清除或緩解癥狀，故其推薦療程為15-20周，且說明在15-20周療程結(jié)束前，若痤瘡結(jié)節(jié)總計數(shù)的減少已超過70％則可停藥。因患者間存在個體差異，故下述相關(guān)信息可作為臨床個體化治療的參考。 3．尚未對長期他用異維A酸（即使小劑量使用）進行過研究，不推薦長期使用。異維A酸長期使用對于骨流失的影響尚不清楚（詳見不良反應）。 4．育齡期婦女在服藥前、服藥期間、停藥后應作妊娠試驗。 -育齡期婦女．在處方本品前，必須進行兩次確認尿或血清妊娠試驗為陰性 (最低敏感濃度25mIU/mL)，第一次測試（篩選檢查）由處方者在確定是否對符 合要求的患者使用本品時進行，第二次測試（確證檢查）必須在質(zhì)控合格的實驗室進行，兩次測試時間間隔不少于19天。 -月經(jīng)規(guī)律的患者，在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月，必須在 月經(jīng)期的最初5天內(nèi)進行第二次妊娠試驗。 -閉經(jīng)、月經(jīng)不規(guī)律或使用避孕方法可停止月經(jīng)來潮的患者，須在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月并進行第二次妊娠試驗。 -治療期間每個月都必須進行尿液或血清學妊娠試驗以排除妊娠。女性患者每次處方前應每在質(zhì)控合格的實驗室進行妊娠試驗檢查。 5．服藥期間應定期（每周或每2周）進行血糖、血脂，肝功能和肌酸磷酸激酶的檢查。 6．若出現(xiàn)抑郁、躁動、精神異?；蚬粜孕袨榈那闆r，患者應立即停藥，患者或其家屬與處方醫(yī)師及時聯(lián)系。 7．本藥應避免與四環(huán)素類藥物同時服用，如患者出現(xiàn)假性腦瘤（良性顱內(nèi)壓 增高）的癥狀，如視神經(jīng)乳頭水腫、頭痛、惡心、嘔吐及視力模糊，應立即停藥，并進行視神經(jīng)檢查，必要時交神經(jīng)科專家作進一步診斷治療。 8.可能患骨質(zhì)疏松的患者（如老年人或既往有骨質(zhì)疏松、骨軟化及其他骨代 謝異?；颊撸斏魇褂?。伴有神經(jīng)性厭食癥及在合并使用其它可導致藥物性骨質(zhì)疏松、骨軟化和/或影響維生素D代謝藥物的患者也應注意。 9．輕度不良反應可不必停藥，或減量使用；如出現(xiàn)以下重度不良反應，應立即停藥，并去醫(yī)院由醫(yī)師作相應處理，包括：甘油三酯血癥不能控制至可接受的水平、胰腺炎，嚴重皮膚不良反應（如：史蒂文斯一約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥）、耳鳴、聽力損害、肝酶持續(xù)增加、不降或懷疑發(fā)生肝炎、腹痛、直腸出血或嚴重腹瀉、視力困難、嚴重過敏反應等。 10．本品應避免與含維生素A的維生素補充制劑同時使用。 11．避免在陽光及紫外線下長時間照射。 12．用藥期間及停藥后三月內(nèi)不得獻血。 13．治療初期痤瘡癥狀或許有短暫性加重現(xiàn)象，若無其他異常情況，可在嚴密觀察下繼續(xù)用藥，不宜同時服用其他角質(zhì)分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡藥。 14．必要時可用溫和的外用藥作輔助性治療。 15．本品應由具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格且具有豐富臨床經(jīng)驗的醫(yī)生處方使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女及其配偶服藥期間與服藥前后三個月內(nèi)應嚴格避孕，萬勿妊娠。尚不知異維A酸是否通過乳汁分泌，鑒于該藥的潛在不良反應，哺乳期婦女嚴禁使用異維A酸制劑。

兒童用藥

尚未對12歲以下兒童使用異維A酸進行過研究。藥物過量可發(fā)生骨結(jié)構(gòu)的改變，包括兒童骨骺盤早熟融合。在對12-17歲重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡兒童患者，尤其當已知其合并有代謝或骨骼方面疾病時，使用異維A酸治療時應慎重。 在異維A酸的臨床研究中，兒童患者中除背痛、關(guān)節(jié)痛及肌痛發(fā)生率較成人增高外，其他不良反應與成人患者相當。

老年用藥

臨床研究中尚未納入足夠數(shù)量65歲以上受試者以確定其藥物反應與較年輕受試者是否一致。雖然臨床使用中尚未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥與其他人群之間存在差異，考慮年齡因素影響，預計老年患者在使用異維A酸治療時風險增大。

藥物相互作用

1．四環(huán)素：異維A酸與四環(huán)素類抗生素合用，可導致“假性腦瘤”產(chǎn)生而引起良性腦壓升高，臨床表現(xiàn)為伴有頭痛的高血壓、眩暈和視覺障礙。 2．維生素A：異維A酸與維生素A同時使用，可產(chǎn)生與維生素A超劑量時相似的癥狀。 3．卡馬西平：異維A酸與卡馬西平(Carbamazepine)同時應用，可導致卡馬西平的血藥濃度下降，與華法林(Warfarin)同時使用，可增強華法林的治療效果，和甲氨蝶呤(MTX)同時使用，可因MTX的血藥濃度增加而增加對肝臟的損害。 4．小劑量孕酮制劑（不含雌激素的小劑量口服避孕藥）：在異維A酸的治療過程中，小劑量孕酮制劑不是適宜的避孕方法，盡管）其他激素避孕藥效果更好，但仍有使用外用、肌注、植入、插入激素避孕等方法導致懷孕的報道。且單用一種避孕方法的患者懷孕率更高。合用異維A酸是否影響激素的避孕效果尚不清楚。因此強烈建議使用異維A酸的育齡期婦女同時使用兩種以上的有效避孕方法，且至少其中一種為主要推薦的避孕方式。 5．炔諾酮／乙烯雌二醇：一項研究中31名未絕經(jīng)的重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡女性患者，在服用1mg/kg/d異維A酸治療的同時口服OrthoNovum片避孕，乙烯雌二醇、炔諾酮的藥代動力學及血漿中孕酮、卵泡刺激素、健黃體激素水平并未發(fā)生有臨床意義的改變。 6．圣約翰草：異維A酸的使用與部分病例發(fā)生抑郁有相關(guān)性。應告誡患者不要擅自使用草藥圣約翰草進行治療，因有研究顯示圣約翰竹與性激素類避孕藥同服可發(fā)生相互作用，有關(guān)于在使用圣約翰草時服用避孕藥卻懷孕的報道。 7．苯妥英：對7名健康受試者進行的研究顯示，異維A酸并不會改變舉妥英的藥動學，該結(jié)果與體外試驗結(jié)果一致。體外試驗發(fā)現(xiàn)，無論異維A酸還是它的代謝產(chǎn)物，都不會誘導或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致軟骨病，但尚無正式的臨床試驗評價異維A酸與苯妥英在骨質(zhì)流失方面是否有相互作用，故二者合用時應謹慎。 8．系統(tǒng)皮質(zhì)激素：已知系統(tǒng)應用皮質(zhì)激素可導致骨質(zhì)疏松。但尚無正式的臨床試驗研究異維A酸與系統(tǒng)性皮質(zhì)激素在骨質(zhì)流失方面是否有相互作用，故二者合用時應謹慎。

藥物過量

過量服用可出現(xiàn)嘔吐、面部發(fā)紅、唇干裂、腹痛、頭痛、頭昏及共濟失調(diào)，這些癥狀能迅速消失而沒有明顯的后遺影響。

藥理毒理

藥理作用：本藥的作用機制尚未完全清楚。用于治療痤瘡時具有縮小皮脂腺組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌，減輕上皮細胞角化及毛囊皮脂腺口的角質(zhì)栓塞，并抑制痤瘡丙酸桿菌數(shù)的生長繁殖。近來研究還表明本藥可調(diào)控與痤瘡發(fā)病機制有關(guān)的炎癥免疫介質(zhì)以及選擇性地結(jié)合維A酸核受體而發(fā)揮治療作用。 毒理研究： 遺傳毒性：兩個實驗室進行了Ames試驗，結(jié)果其中一個為陰性，另一個使用S.typhimuriumTA100菌株標記檢測代謝產(chǎn)物活性時為弱陽性（少于基底的1.6倍）。未見劑量相關(guān)性，且使用其他菌株檢測的結(jié)果均為陰性。此外，其他的一系列遺傳毒性的研究（中國倉鼠細胞研究、小鼠微核試驗、S.cerevisiaeD7系列菌株、人類淋巴細胞的體外斷裂研究、計劃外的DNA合成研究）均為陰性。 生殖毒性：大鼠口服異維A酸2、8或32mg/kg/d（換算為標準體表面積后，分別為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍），未見性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的變化。但已有試驗表明本品有嚴重致畸作用（見“禁忌與警告”）。 狗使用異維A酸20或60mg/kg/d（以體表面積計，為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的10和30倍）約30周后，可見雙睪丸萎縮。另在進行了顯微鏡檢的樣本中均可發(fā)現(xiàn)明顯的精子生成抑制現(xiàn)象，但仍有部分正常精子存在，所有檢查均未見完全性的生精小管萎縮。 致癌性：雄性及雌性Fischer344鼠口服異維A酸8或32mg/kg/d（以體表面積計，為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的1.3或5.3倍）長達18個月以上，與空白對照組相比，嗜鉻細胞瘤的發(fā)生率與劑量呈相關(guān)性。高劑量組的腎上腺增生發(fā)生率在兩性別也明顯增高。嗜鉻細胞瘤在雄性Fischer344鼠中發(fā)生率相對較高，這種腫瘤與人體的相關(guān)性尚不明確。

藥代動力學

吸收：由于其高度的親脂性，異維A酸與高脂餐同服時吸收增加。一項交叉性研究中，74名健康成年受試者分別在禁食及進餐條件下單次口服80mg異維A酸（40mg膠囊2粒），標準化高脂飲食后服用異維A酸的Cmax及AUC均較禁食時增加兩倍以上（見表1），但消除半衰期未發(fā)生變化，這一現(xiàn)象提示食物能增加異維A酸的生物利用度但并不改變它的分布。進食時達峰時間（Tmax）延長，可能與更長的吸收時相有關(guān)。因此，異維A酸膠囊應與食物同服。臨床研究顯示異維A酸在結(jié)節(jié)性痤瘡患者與皮膚正常的健康受試者之間的藥代動力學沒有差異。 分布：異維A酸與血清白蛋白的結(jié)合率達99.9％以上，其中主要與白蛋白結(jié)合。 代謝：口服異維A酸后，人體血漿中至少檢測出三種代謝產(chǎn)物：4-氧-異維A酸、維A酸及4-氧-維A酸。維A酸與13-順-維A酸（異維A酸）為幾何異構(gòu)體并可進行可逆性的相互轉(zhuǎn)化。服用其中的一種異構(gòu)體可引起另一種含量的增加。異維A酸也可不可逆地氧化為4-氧-異維A酸，其幾何異構(gòu)體為4-氧-維A酸。 74名健康成年受試者單次口服80mg異維A酸后，進食條件下服藥較禁食時血漿中所有的代謝產(chǎn)物異構(gòu)體的量均有所增加。 所有的這些代謝產(chǎn)物在一些體外模型中顯示出較母體異維A酸更強的維生素A樣活性，但這些模型的臨床意義尚不清楚。成年囊腫性痤瘡患者多次口服異維A酸后，進食及禁食條件下達到穩(wěn)態(tài)時4-氧-異維A酸的濃度約為異維A酸的3.4倍。 體外研究顯示，異維A酸的代謝產(chǎn)物中主要包括的P450異構(gòu)體為2C8、2C9、3A4及2B6。異維A酸及其代謝產(chǎn)物進一步代謝為軛合物，隨糞便及尿液排泄。 排泄：口服14C標記的異維A酸混懸液80mg后，14C的活性在血中90小時衰減一半。異維A酸的代謝產(chǎn)物及代謝終產(chǎn)物（軛合物）以相對均等的量從尿液及糞便中排泄（占總量65％～83％）。74名健康成年受試者進食條件下單次口服80mg異維A酸后，異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期（t1/2）分別為21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊腫性痤瘡患者單次及多次用藥后，異維A酸的累積比范圍為0.90～5.43。 兒童：38名兒童患者（12～15歲）及19名成人患者（≥18歲）單次和多次服用異維A酸治療重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡，對異維A酸的藥動學研究顯示，兩個年齡組中，主要的代謝產(chǎn)物均為4-氧-異維A酸，也存在維A酸及4-氧-維A酸。兒童患者單次和多次服用標準劑量的異維A酸后的藥動學參數(shù)見表2。異維A酸在兒童與成人患者間的藥代參數(shù)無統(tǒng)計學差異。Isotretinoin 表212-15歲兒童單次和多次服藥后異維A酸的藥動學參數(shù)[均數(shù)(±SD)，N=38﹡] *表中單次及多次服藥后的數(shù)據(jù)出自進食非標準餐后的測定，與前表2中使用的標準高脂餐后數(shù)據(jù)不具有可比性。 ↑均值（范圍）。 12～15歲兒童患者中異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期分別為15.7±5.1h及23.1±5.7h。異維A酸累積比為0.46～3.65。

貯藏

密封，在陰涼（不超過20℃）干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝（藥用鋁箔：聚氯乙烯固體藥用硬片）：每板10粒，每盒1板，2板或3板。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

《中國藥典》2020年版二部

批準文號

國藥準字H10930210

藥品上市許可持有人

上海信誼延安藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

上海信誼延安藥業(yè)有限公司