恩甘定0.5mg*7粒

藥品名稱

通用名稱：恩替卡韋膠囊 商用名稱：恩甘定

成份

本品主要成份為恩替卡韋。

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。

適應(yīng)癥

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

規(guī)格

0.5mg

用法用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。 本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者]應(yīng)調(diào)整用藥劑量。 肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。 治療期：關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

不良反應(yīng)

對不良反應(yīng)的評價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。 在國外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常而退出研究。

禁忌

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

腎功能不全的患者 肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。 耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項(xiàng)： HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變可能會導(dǎo)致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)的突變。 少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時(shí)就存在恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發(fā)生率分別為6％，15％，36％，47％和51％。 患者須知 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機(jī)會。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有16:何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要自腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

藥物過量

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時(shí)的血液透析可清除約13％恩替卡韋。

藥理毒理

1.藥理作用: 微生物學(xué) 作用機(jī)制：本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷醣化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。 抗病毒活性： 在轉(zhuǎn)染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50％病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM，恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。 在HBV體外聯(lián)合用藥分析中，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度自阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級濃度時(shí)，對這六種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對一組實(shí)啦室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株(HIV-l)的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到＞10μM，當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值，在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M1841位點(diǎn)置換、在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng)：位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有，rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酷rtT1a4，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外(rtT184A，C、F、G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM2501，L或V)位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和，rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉來夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱 臨床研究 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初始）或1mg（拉米夫定生效）治療，并且治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測。 核苷類藥物初始患者：核苷類藥物初始患者研究中恩替卡韋長達(dá)240周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測證據(jù)的患者為3例，其中兩例發(fā)生病毒突破（見表5），發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米安定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。 拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)刪的患者基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10倒，占5％，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。治療240周，10名患者中的3名發(fā)生病毒突破(比最慨檢測值升高≥11og10)。治療240周拉米夫定失效患者研究中發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在下表中概括。 在基線HBVDNA＜107log10拷貝/ml的拉米夫定治療失效患者中，64％(9/14)患者在48周時(shí)選到HBVDNA＜300拷貝/mI。與總體研究人群相比較，該14例患者基因型恩替卡韋耐藥性的發(fā)生率較怔（5年隨訪的累積發(fā)生率為18.8％）。同樣，24周時(shí)選到HBVDNA＜104log10拷貝/ml(PCR檢測)的拉米夫定治療失效患者與未選到的患者相比，耐藥的發(fā)生率較低（5年累積發(fā)生率為17.6％[n=50]vs605％[n=135]）。 交叉耐藥 在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異(rtM2041/V±rtL180M)的乙型肝炎病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對恩替卡韋的表型敏盛眭降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實(shí)恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。 2.毒理研究: 遺傳毒性 在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌，大腦埃希菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予思替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1mg/天的90倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響，在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。 在大鼠和家免的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1mg/天的28倍（大鼠）和212倍（家兔）時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中，對雌兔的用藥量為人體的1mg/天劑量的883倍時(shí)，觀察到對胚胎胎免的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對 出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1mg/天劑量的94倍來對后代產(chǎn)生影響。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中、藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1mg/天)的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）在上進(jìn)研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺癌和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí)，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠發(fā)現(xiàn)有腦胺質(zhì)瘤、當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。 目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測本品對人體的致癌作用。

藥代動力學(xué)

1.吸收：健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6～10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。 食物對口服吸收的影響 進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐并同時(shí)口服0.5mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?0～1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積(AUC)降低18-20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 2.分布：藥代動力學(xué)資料表明，其表現(xiàn)分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋自結(jié)合率為13％。 3.代謝和清除：在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸苷結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CY450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。 在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，選到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每無一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品王要以原群通過腎臟清除，清障率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471ml/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。 4.特殊人群： 性別：本品的藥代動力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動力學(xué)不因種族的不同而改變。 老年：一項(xiàng)評價(jià)年齡與本品藥代動力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。 腎功能不全 在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1mg本品，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13％，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3％。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全(Child-Pugh分級B或C)的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學(xué)，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學(xué)相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后： 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安生性和有效性，一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)抱酶素A(n=5)或他克奠司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學(xué)的相互作用尚未被正式評價(jià)。對于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如環(huán)孢酶素A或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（見

用法用量

項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整） 兒童用：尚無兒童使用該藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

貯藏

遮光、密封，在25℃以下干燥處保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，每板7粒，每盒1板。

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20110172

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司