立生25mg*21粒

警示語

致畸風險、血液學毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞 致畸風險 妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物，在猴發(fā)育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人體致畸性，會導致嚴重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺，可能會導致胎兒的出生缺陷或死亡?？赡軕言械呐栽陂_始使用本品進行治療前應進行2次妊娠檢測，且2次檢測結果都必須為陰性，并且在治療期間和治療結束后4周內，均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發(fā)生性關系。 血液學毒性（中性粒細胞減少和血小板減少） 本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監(jiān)測，之后則每月一次?；颊呖赡苄枰獣和Ｓ盟幒?或下調劑量?；颊哌€可能需要接受血液制品和/或生長因子。 深靜脈血栓和肺栓塞 對于接受本品與地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者而言，已經證明本品可使出現深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。建議患者和醫(yī)生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫(yī)療救治。暫不知使用本品時同時預防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發(fā)生靜脈血栓的可能性。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采用預防措施。

藥品名稱

通用名稱：來那度胺膠囊 頁面名稱：Lenalidomidecapsules
漢語拼音：Lainadu’anJiaonang

成份

本品主要成份為：來那度胺。 化學名稱：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮 化學結構式： 分子式：C13H13N3O3 分子量：259.3

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色的粉末。

適應癥

本品與地塞米松合用，治療此前未經治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。 本品與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

規(guī)格

25mg

用法用量

必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經驗的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。 若患者的中性粒細胞絕對計數（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計數<50×109/L，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50％，或患者的血小板計數<30×109/L，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例>50％，則不得開始本品的治療。 推薦劑量 本品的推薦起始劑量為25mg。在每個重復28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整（見表1），應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整（見表2）。 表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量 1.腎功能正常至輕度腎功能不全（肌酐清除率≥60mL/min） 來那度胺：每28天周期第1～21天，口服25mg/日。 2.中度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min） 來那度胺：每28天周期第1～21天，口服10mg/日。 3.重度腎功能不全（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析） 來那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治療3周。 4.重度腎功能不全（肌酐清除率<30mL/min，需要透析） 終末期腎病（ESRD）。 來那度胺：每28天周期第1～21天，口服5mg/日。透析治療當日，應透析結束后口服。 a根據Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率 b如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第2個周期后將10mg劑量增至15mg。請參見表3中度腎功能不全患者的劑量下調步驟和表4重度腎功能不全患者的劑量下調步驟。 表2：按照年齡確定地塞米松的起始劑量 年齡≤75歲 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。 年齡>75歲 地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。 本品應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊，應將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規(guī)定的服藥時間小于12小時，患者可補服該次用藥。若某次錯過規(guī)定的服藥時間大于12小時，則患者不應再補服該次用藥，而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。 對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦劑量調整 在發(fā)生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時，或發(fā)生經判定與來那度胺相關的其它3級或4級毒性時推薦的調整劑量總結如下: 表3：來那度胺劑量下調步驟（每日給藥方案） 劑量水平每28天周期中第1～21天的來那度胺劑量 起始劑量第1～21天，25mg/天 劑量下調水平-1第1～21天，20mg/天 劑量下調水平-2第1～21天，15mg/天 劑量下調水平-3第1～21天，10mg/天 劑量下調水平-4第1～21天，5mg/天 應根據來那度胺的起始劑量水平，逐步實施劑量下調步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15mg[劑量下調水平-2]，則應降至10mg[劑量下調水平-3]）。 以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用，當患者出現下述某種3或4級的毒性時，則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調，治療醫(yī)生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平（最高可至起始劑量）。 血小板計數 血小板減少時的推薦劑量調整 當血小板計數推薦療程 1.首次降至<25x109/L時，暫停本品治療，直至血小板計數恢復到≥25x109/L。 2.恢復到≥25x109/L時，在下一周期恢復治療時，可按劑量下調水平-1重新開始本品治療。 3.此后每當降至<25x109/L時，暫停本品治療，直至血小板計數恢復到≥25x109/L。 4.恢復到≥25x109/L時，可以按下一個更低的劑量水平（劑量下調水平-2或-3）重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。 中性粒細胞絕對計數（ANC） 中性粒細胞減少時的推薦劑量調整 當中性粒細胞推薦療程 1.首次降至<0.5x109/L時，暫停本品治療，每周檢查一次全血細胞計數。 2.恢復到≥0.5x109/L且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時，如果該事件發(fā)生在某治療周期前15天并已得到了改善，則在本品停用7天后，即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發(fā)生在某治療周期中的第15天之后，則至少在該28天周期中余下的日期內暫停給藥。 3.恢復到≥0.5x109/L，但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時，可以按劑量下調水平-1重新開始本品每日一次的治療。 4.此后每當降至<0.5x109/L時，暫停本品治療。 5.恢復到≥0.5x109/L時，可以按下一個更低劑量水平（劑量下調水平-1、-2或-3）重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。如果出現中性粒細胞減少，醫(yī)生應考慮使用生長因子對患者進行治療。 多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應 如果發(fā)生了與本品相關的3/4級毒性反應，則需暫停治療，待醫(yī)生判斷其毒性反應緩解至≤2級時，再按低一級的劑量水平重新開始治療。 其它特殊警告和用藥注意事項 血液學毒性 本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監(jiān)測，之后則每月一次?；颊呖赡苄枰獣和Ｓ盟幒?或下調劑量（見[用法用量]）。 多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4級中性粒細胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級發(fā)熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見[不良反應]）。建議患者如有發(fā)熱應立即報告?？赡苄枰抡{劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細胞減少，醫(yī)生應考慮使用生長因子對患者進行治療。 多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3級和4級血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見[不良反應]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量（見[用法用量]）。 來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。 深靜脈血栓栓塞和肺栓塞使用來那度胺聯合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項臨床試驗中，在采用本品與地塞米松聯合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。 合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風險可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時應停用促紅細胞生成素。 建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫(yī)療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。 如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續(xù)進行抗凝治療。 心肌梗死 接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應進行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。 過敏反應 曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS） 和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發(fā)生2～3級皮疹，應考慮暫?；蛲Ｖ褂盟?。如發(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。 腫瘤溶解綜合征 曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風險，應對這些患者進行密切監(jiān)測并采取適當的預防措施。 燃瘤反應（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發(fā)生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測條件的臨床試驗中。 第二原發(fā)腫瘤 在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實體腫瘤。 在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現了數例急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現了數例B細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風險。在治療前及治療期間應使用規(guī)范癌癥篩查手段以評估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。 重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調整肝功能不全患者的用藥

不良反應

1.此前未經治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數據總結（MM-020） 在一項包含1623名患者的大型隨機、多中心、3組、開放性III期研究（MM-020）中，其中兩組的患者接受至少一次來那度胺加低劑量地塞米松（Rd）給藥，兩組的給藥持續(xù)時間不同（一組持續(xù)給藥直至疾病進展[Rd持續(xù)組；N=532]，另一組給藥18個周期（每28天為一周期）[72周，Rd18組；N=540]）；第三組給予美法侖、潑尼松和沙利度胺（72周，MPT組；N=541）最長12個周期（每42天為一周期）。Rd持續(xù)組的中位治療持續(xù)時間為80.2周（范圍0.7~246.7周）或18.4個月（0.16~56.7個月）。 總體而言，Rd持續(xù)和Rd18組兩者報告的最常見不良反應相似，包括腹瀉、貧血、便秘、外周水腫、中性粒細胞減少、疲乏、背痛、惡心、乏力和失眠。最常報告的3級或4級不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內障、淋巴細胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細胞減少。與MPT組的感染發(fā)生率（56％）相比，Rd持續(xù)組的感染發(fā)生率最高（75％）。Rd持續(xù)組中3級、4級和嚴重不良反應的感染發(fā)生率高于MPT或Rd18組。 Rd持續(xù)組中，感染（28.8％）是導致來那度胺暫停給藥的最常見不良反應；總體上，至首次來那度胺暫停給藥的中位時間為7周。Rd持續(xù)組中，血液學事件（10.7％）是導致來那度胺劑量下調的最常見不良反應；總體而言，至首次來那度胺劑量下調的中位時間為16周。在Rd持續(xù)組，感染（3.4％）是導致來那度胺停藥的最常見不良事件。 除白內障以外，兩個Rd組中的不良反應發(fā)生頻率一般均在治療期的前6個月最高，然后隨時間延長而降低，或在整個治療過程中保持穩(wěn)定。而白內障的發(fā)生頻率則隨時間延長而增加，Rd持續(xù)組在前6個月中為0.7％，而到治療第二年時高達9.6％。 表4中總結了Rd持續(xù)組、Rd18組和MPT組報告的不良反應。 表4：Rd持續(xù)組或Rd18組中發(fā)生率≥5.0％的所有不良反應和≥1.0％的3級/4級不良反應* 注：多次發(fā)生某一不良反應的受試者僅在適當的身體系統/不良反應項下計數一次。 aRd持續(xù)組或Rd18組中至少5.0％受試者發(fā)生，且Rd持續(xù)或Rd18組中的發(fā)生率均比MPT組高至少2.0％的所有治療中發(fā)生的不良反應。 bRd持續(xù)組或Rd18組中至少1.0％受試者發(fā)生，且Rd持續(xù)或Rd18組中的發(fā)生率均比MPT組高至少1.0％的所有3級/4級治療中發(fā)生的不良反應。 cRd持續(xù)組或Rd18組中至少1.0％受試者發(fā)生，且Rd持續(xù)或Rd18組中的發(fā)生率均比MPT組高至少1.0％的治療中發(fā)生的嚴重不良反應。 d基于醫(yī)學判斷，將Rd持續(xù)/Rd18組的已知不良反應首選術語歸入血液和淋巴系統疾病身體系統，并作為嚴重不良反應予以報告。 e腳注“a”不適用 f腳注“b”不適用 @-至少一例結局為死亡的不良反應 ％-至少一例危及生命的不良反應，（如果事件的結局是死亡，則歸入死亡病例）。 概括性不良反應： 腹痛：腹痛、上腹痛、下腹痛、胃腸道疼痛 肺炎：肺炎、大葉性肺炎、肺炎球菌肺炎、支氣管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、軍團菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、細菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、鏈球菌肺炎、病毒性肺炎 敗血癥：敗血癥、感染性休克、尿膿毒病、埃希氏菌敗血癥、中性粒細胞減少性敗血癥、肺炎球菌敗血癥、葡萄球菌敗血癥、細菌性敗血癥、腦膜炎球菌敗血癥、腸球菌敗血癥、克雷伯氏菌敗血癥、假單胞菌敗血癥 皮疹：皮疹、瘙癢性皮疹、紅斑性皮疹、斑丘疹、泛發(fā)皮疹、丘疹、表皮脫落性皮疹、濾皰性皮疹、斑疹、藥物性皮疹伴嗜酸性細胞增多和全身性癥狀、多形性紅斑、膿皰性疹 深靜脈血栓：深靜脈血栓、四肢靜脈血栓、靜脈血栓 2.復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數據總結（MM-009和MM-010） 在2項關鍵性、安慰劑對照的III期臨床研究（MM-009和MM-010）中，來那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4個每28天的周期中，每個周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28天周期中，則僅在每個周期的第1～4天每日一次口服地塞米松40mg。 所評估的數據來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松（353例）或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時間（44.0周）顯著長于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發(fā)生率（39.7％）低于安慰劑/地塞米松組（70.4％）。 來那度胺/地塞米松組有325名（92％）患者出現了至少一起不良反應，安慰劑/地塞米松組為288名（82％）。 最嚴重的不良反應包括： 靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見[注意事項]）； 4級中性粒細胞減少（見[注意事項]）。 最常見的不良反應為：疲乏（43.9％），中性粒細胞減少（42.2％），便秘（40.5％），腹瀉（38.5％），肌肉痙攣（33.4％），貧血（31.4％），血小板減少（21.5％），和皮疹（21.2％）。 在來那度胺/地塞米松治療組，有269例（76％）患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類情況的患者為199例（57％）。在這些有過一次暫停用藥（包括有過劑量下調）的患者中，來那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發(fā)生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。表5、6和7總結了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應。 表5：發(fā)生率≥5％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥2％的不良反應 表6：發(fā)生率≥2％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥1％的3/4級不良反應 表7：發(fā)生率≥1％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥1％的嚴重不良反應 上述表5、6和7： @至少有一例導致致命性結果的藥物不良反應。 ％至少有一例被認為是可危及生命的藥物不良反應（如果事件的結果是死亡，則歸入死亡病例）。 患者的中位藥物服用持續(xù)時間在來那度胺/地塞米松治療組為44周，而在安慰劑/地塞米松組則為23周，在比較來那度胺/地塞米松治療組與安慰劑/地塞米松治療組之間的不良事件發(fā)生率時應對這一點加以考慮。 3.復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國患者的安全性數據總結（MM-021） 在中國多發(fā)性骨髓瘤患者中進行了一項多中心、單組、開放性II期臨床研究（MM-021），來那度胺的劑量為：每28天周期中的第1～21天每日口服來那度胺25mg，聯合低劑量地塞米松：每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。 表8、9和10數據源自于MM-021的臨床研究報告。 在本試驗中，199例患者接受至少一劑研究藥物。69（34.7％）例患者由于不良事件導致來那度胺給藥中斷，這69例患者中有29（14.6％）例在中斷給藥后進行了劑量下調。 最常見3/4級不良事件是：-貧血-中性粒細胞計數減少 最常見不良事件為貧血（121/199受試者，60.8％）、中性粒細胞計數減少（82/199受試者，41.2％）、中性粒細胞減少（71/199受試者，35.7％）和白細胞計數減少（66/199受試者，33.2％）。 表8：發(fā)生率≥5％的不良事件 AE=不良事件； a按安全性人群發(fā)生不良事件頻率降序排列。 b按系統器官分類發(fā)生不良事件頻率降序排列。 最常見的3級/4級不良事件為貧血（52/199，26.1％）和中性粒細胞減少（50/199，25.1％），其次是血小板減少（29/199，14.6％）、肺炎（26/199，13.1％）、白細胞減少（19/199，9.5％）和中性粒細胞計數減少（17/199，8.5％）。 表9：發(fā)生率≥2％的3級或4級不良事件 CTCAE=不良事件常用術語標準；NCI=美國國家癌癥研究所。 a至少服用1劑研究藥物（來那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。 b按安全性人群3/4級AE發(fā)生頻率降序排列。 c按系統器官分類發(fā)生3/4級AE頻率降序排列。 表10按身體系統/不良反應總結了治療中發(fā)生嚴重不良事件的頻率。 表10：嚴重不良事件總結 SAE=嚴重不良事件。 a至少服用1劑研究藥物（來那度胺或地塞米松）的所有入選受試者。 b按安全性人群各系統器官分類發(fā)生嚴重不良事件頻率降序排列。 4.靜脈血栓栓塞 深靜脈血栓和肺栓塞（見[注意事項]）來那度胺治療的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（VTE[DVT和PE]）和動脈血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。 在曾接受過至少一種療法的患者的兩項研究（MM-009和MM-010）中，來那度胺/地塞米松組深靜脈血栓（DVT）報告為嚴重藥物不良反應（7.4％）或重度藥物不良反應（8.2％）的比例高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1％和3.4％）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的DVT不良反應（所有級別）比例分別為10.3％、7.2％、4.1％，DVT嚴重不良反應比例分別為3.6％、2.0％、1.7％，3級/4級DVT不良反應比例分別為5.6％、3.7％、2.8％。Rd持續(xù)與Rd18組由于DVT不良反應停藥和劑量下調的比例相近（均＜1％）。Rd持續(xù)和Rd18組由于DVT不良反應而暫停來那度胺治療的比例相近，分別為2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，對于曾接受過至少一種療法的受試者，來那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應（3.7％）或3/4級不良反應（4.0％），該不良反應的比例高于安慰劑/地塞米松組（0.9％）（嚴重不良反應或3/4級不良反應）。兩組之間由于肺栓塞而停藥的比例相近。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的PE不良反應（所有級別，分別為：3.9％、3.3％和4.3％）、PE嚴重不良反應（分別為3.8％、2.8％和3.7％）以及PE3級/4級不良反應（分別為3.8％、3.0％和3.7％）的比例相近。來那度胺/地塞米松組中，報告為嚴重藥物不良反應（1.7％）或重度藥物不良反應（1.7％）的心肌梗死比例高于安慰劑/地塞米松組（分別為0.6％和0.6％）。來那度胺/地塞米松組中因心肌梗死（包括急性）而停藥的比例為0.8％，而安慰劑/地塞米松組為0。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的心肌梗死（包括急性）不良反應（所有級別）的比例分別為2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）嚴重不良反應的比例分別為2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死（包括急性）重度不良反應的比例分別為1.9％、0.6％、0.9％。 來那度胺/地塞米松組中，作為嚴重藥物不良反應或重度不良反應報告的卒中（CVA）比例分別為2.3％和2.0％，而安慰劑/地塞米松組的相應比例分別為0.9％和0.9％。來那度胺/地塞米松組中因卒中（CVA）導致停藥的比例為1.4％，而安慰劑/地塞米松組為0.3％。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的CVA不良反應（所有級別）的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，CVA嚴重不良反應的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反應CVA的比例分別為0.6％、0.6％、0.2％。 [*注：根據在中國骨髓瘤患者中進行的MM–021的臨床研究報告，199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓（DVT）。所有受試者依據方案均進行了血栓預防治療。應在對個體患者潛在的危險因素進行評估后再謹慎作出是否應采取預防措施的決定。] 5.其它不良反應 在MM-009和MM-010研究中，還報告了上文未列出但發(fā)生率≥1％且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應，包括： 血液和淋巴系統疾?。喝毎麥p少、自身免疫性溶血性貧血 心臟疾?。盒膭舆^緩、心肌梗塞、心絞痛 內分泌疾?。憾嗝Y 眼科疾病：失明、高眼壓 胃腸道疾病：胃腸道出血、舌痛 全身性疾病和給藥部位反應：不適 檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉氨酶升高 神經系統疾?。耗X缺血 精神疾?。呵榫w波動、幻覺、性欲缺乏 生殖系統和乳腺疾?。翰鸸δ苷系K 呼吸系統、胸廓和縱膈疾?。嚎人浴⒙曇羲粏?皮膚和皮下組織疾?。浩ふ?、皮膚色素過度沉著 6.上市后經驗 來那度胺全球上市后報告了以下藥物不良反應。由于這些報告來自于一個未知人群規(guī)模的自發(fā)報告，所以較難可靠地評估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。（見[注意事項]） 皮膚和皮下組織疾?。篠tevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死溶解癥，伴有嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS） 免疫系統疾?。貉苄运[，急性移植物抗宿主?。ㄔ诋愺w造血干細胞移植之后），實體器官移植排斥反應 良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）：腫瘤溶解綜合征、燃瘤反應 呼吸、胸廓和縱隔疾?。悍窝?肝膽疾?。焊喂δ芩ソ撸òㄋ劳鍪录?、中毒性肝炎、細胞溶解性肝炎、膽汁淤積型肝炎、細胞溶解/膽汁溶解混合型肝炎、肝臟實驗室檢查結果一過性異常。 感染和傳染：病毒再活化（例如乙型肝炎病毒和帶狀皰疹） 內分泌疾?。杭谞钕俟δ軠p退、甲狀腺功能亢進

禁忌

-孕婦。 -未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。（見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]） -對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

注意事項

妊娠警告 來那度胺是沙利度胺的化學類似物，結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發(fā)生致畸作用。 為最大程度地降低與服用本品相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防項目的風險管理計劃（RMP）的指導下方能對本品開具處方。 該風險管理計劃（RMP）有以下強制要求： 針對處方醫(yī)生與患者的培訓信息 有控制的藥物發(fā)放系統 Celgene公司對RMP有效性的隨訪評估 該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群： -有懷孕可能的女性（WCBP） -無懷孕可能的女性 -男性 為最大程度地減少本品治療時發(fā)生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。 要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃（RMP）以預防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。 無懷孕可能的女性判定標準 下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。 -已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。 -女性已自然絕經（但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能）至少連續(xù)24個月（即在此之前連續(xù)24個月中的任何時候都未再有過月經)。 如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。 咨詢 有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件： -患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。 -患者須知曉在開始治療前4周直至整個治療期間以及治療結束后4周內，都需要不間斷的實施有效的避孕措施。 -即使有可能懷孕的女性出現閉經，也必須遵循有效避孕的所有建議。 -患者應有能力遵循有效的避孕措施。 -患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現有妊娠風險需立即咨詢醫(yī)師。 -患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。 -患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認接受過輸卵管結扎者除外。 -患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。 對于服用本品的男性患者，藥代動力學數據顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件： -知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對胎兒可能有致畸風險。 -知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時需要使用安全套。 針對有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保： -患者遵循Celgene公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求，包括確認患者對這些要求已有充分的理解。 -患者聲明同意前述的所有條件。 避孕 在開始治療前4周、整個治療期間以及治療結束后4周內（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方 法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實行絕對且持續(xù)的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施，則患者必須向經過培訓 的相關醫(yī)療專業(yè)人員進行有關避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。 以下是適當的避孕方法示例： 高效避孕方法 宮內節(jié)育器（IUD） -激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內釋放系統（IUS），長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯） -輸卵管結扎 配偶輸精管結扎 有效避孕方法 -男用安全套 -女用避孕隔膜 -宮頸帽 采用激素方法避孕，應在本品治療前4周開始使用。 由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高，因此不建議合用口服復方避孕藥（見[藥物相互作用]）。 如果患者目前正在合用口服復方避孕藥，應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的4～6周內仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見[藥物相互作用]）。 埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。 一般不建議使用含銅宮內節(jié)育器，因為在置入節(jié)育器時有發(fā)生感染及造成月經失血的潛在風險，這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。 妊娠檢測 根據當地醫(yī)療實際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測， 要求檢測的靈敏度至少為25mIU/mL。對實行絕對且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進行。應 在開出處方后的7天以內向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。 開始治療之前應進行兩次有醫(yī)學監(jiān)督的妊娠檢測；在患者己實行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10～14天進行；第二次檢測須在開始治療前的24小時內進行。這些檢測是為了確?；颊咴陂_始本品治療時沒有懷孕。 隨訪和治療結束時應每4周（包括治療結束后4周）重復進行一次有醫(yī)學監(jiān)督的妊娠檢測，除非是已確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者在來醫(yī)院領取處方的訪視前24小時之內完成。 男性 在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內都應使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。 教育材料 為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫(yī)生應將所有患者須知的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 其它特殊警告和用藥注意事項 血液學毒性 本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監(jiān)測，之后則每月一次。 患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量（見[用法用量]）。 多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4級中性粒細胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為 0.6％）。4級發(fā)熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見[不良反應]）。建議患者如有發(fā)熱應立即報告?？赡苄枰抡{劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細胞減少，醫(yī)生應考慮使用生長因子對患者進行治療。 多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3級和4級血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見[不良反應]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量（見[用法用量]）。 來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。 深靜脈血栓栓塞和肺栓塞 使用來那度胺聯合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項臨床試驗中，在采用本品與地塞米松聯合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。（見[不良反應]） 合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風險可能更高。 因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時應停用促紅細胞生成素。 建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫(yī)療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。 如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續(xù)進行抗凝治療。 心肌梗死 接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應進行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。 過敏反應 曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發(fā)生2～3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。 腫瘤溶解綜合征 曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風險，應對這些患者進行密切監(jiān)測并采取適當的預防措施。 燃瘤反應（TumorFlareReaction） 本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發(fā)生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測條件的臨床試驗中。 第二原發(fā)腫瘤 在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。 大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實體腫瘤。 在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現了數例急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現了數例B細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。 在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風險。在治療前及治療期間應使用規(guī)范癌癥篩查手段以評估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。 甲狀腺功能 曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告，應考慮對甲狀腺功能進行監(jiān)測。 周圍神經病變 來那度胺的結構與沙利度胺相似，己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發(fā)生神經毒性的可能性。 乳糖耐受不良 來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應評估使用本品治療的風險-效益比。 未使用的膠囊 應告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。 其它注意 在本品治療期間和停藥后1周內，患者不應獻血。 對駕駛或操作機器能力的影響 未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此，建議在駕駛和操作機器時應謹慎。 心臟電生理： 一項全面QTc研究在60名健康男性受試者中評價了來那度胺對QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時，來那度胺沒有延長QTc間期。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側90％CI的最大上限低于10ms。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠（見[禁忌][注意事項]） 來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。 在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結果相似（見[藥理毒理]）。 因此，預期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見[禁忌]）。 有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生妊娠，必須停止治療，并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫(yī)生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫(yī)生尋求評估和建議。 在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見[藥代動力學]）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內都應使用安全套避孕。 哺乳期婦女 尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

兒童用藥

尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此，本品不應在0～17歲患者中使用。

老年用藥

在用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗中，患者的年齡最高為86歲。 在MM-009和MM-010研究中接受本品治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45％的患者年齡≥65歲，12％的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年齡≥65歲。在這兩項研究中發(fā)現，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監(jiān)測。

藥物相互作用

對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細胞生成類藥物或其它藥物（如激素替代治療）可能會使血栓風險升高，故應謹慎使用（見[注意事項]和[不良反應]）。 口服避孕藥 尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。來那度胺不是酶誘導劑。在一項人體肝細胞體外研究中，發(fā)現不同濃度的來那度胺對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5沒有誘導作用。因此，預計單用來那度胺不會發(fā)生藥效降低（包括激素類避孕藥的藥效）的誘導作用。但是，己知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導作用，可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來避免懷孕（見[注意事項]）。 華法林 合用多次劑量來那度胺（10mg）對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用（與地塞米松合并用藥時）中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用，此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議在治療過程中密切監(jiān)測華法林的濃度。 建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時間（PT）和國際標準化比率（INR）。 地高辛 在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛（0.5mg，單劑量）的血漿暴露量可升高14％（90％CI0.52％~28.2％）。尚不知這一作用是否會因治療方案變化（如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松）而有所差異。因此，建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監(jiān)測。 他汀類藥物 來那度胺合用他汀類藥物時，會增加橫紋肌溶解的風險，可能是兩藥風險的簡單疊加。在治療的前幾周中尤其需要加強臨床和實驗室監(jiān)測。 地塞米松 來那度胺多次給藥（25mg/日）時，單次或多次合用地塞米松（40mg/日）對來那度胺的藥代動力學沒有臨床意義的影響。 與P-gp抑制劑的相互作用 在體外來那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制劑。合用多劑量P-gp強效抑制劑奎尼丁（600mg，每日兩次）或P-gp中效抑制劑/底物坦西莫司（25mg）對來那度胺（25mg）的藥代動力學未產生臨床意義的影響。合用來那度胺不會改變坦西莫司的藥代動力學。

藥物過量

盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達150mg，同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達400mg；但在多發(fā)性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發(fā)生藥物過量，建議采用支持治療。

臨床試驗

1.MM-009和MM-010研究中復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性數據總結分別在北美和歐洲各開展了一項隨機研究（研究MM-009和MM-010）來評估本品的療效和安全性。這兩項國際多中心、雙盲、安慰劑對照研究以既往接受過至少一種抗骨髓瘤治療的多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象，對來那度胺+口服脈沖高劑量地塞米松治療與地塞米松單一治療進行比較。在這兩項研究中，要求入組患者的中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1000/mm3，血小板計數≥75,000/mm3，血清肌酐≤2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0x倍正常值上限，血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。 在這兩項研究中，來那度胺/地塞米松組患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg來那度胺，而在第22～28天則每天一次口服匹配安慰劑膠囊。安慰劑/地塞米松組患者在每28天周期的第1～28天口服安慰劑膠囊，每天一粒。兩組患者均在最初的4個28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。 在完成前4個周期之后，將地塞米松的劑量減為在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在這兩個研究中，治療均持續(xù)進行直至出現疾病進展。在這兩個研究中，允許根據臨床和實驗室檢查結果進行調整劑量。允許因毒性反應而將劑量逐級下調到15mg/日、10mg/日和5mg/日。 表11總結了兩個研究中患者的基線特征和疾病特征。在這兩項研究中，來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的基線人口學特征和疾病相關特征均相當。 表11：基線人口學特征與疾病相關特征–研究MM-009和MM-010這兩項研究的主要療效終點是至疾病進展時間（TTP）。TTP定義為從隨機化入組至首次發(fā)生疾病進展的時間。 這兩項研究的預定中期分析結果表明：與安慰劑/地塞米松治療組相比，接受來那度胺/地塞米松治療的患者的至疾病進展時間（TTP）顯著延長。因而兩項研究揭盲后，允許安慰劑/地塞米松組的患者改用來那度胺/地塞米松聯合治療。對這兩項研究延長隨訪期的生存期數據（包括原安慰劑/地塞米松組交叉至接受來那度胺/地塞米松組患者）進行了分析。在研究MM-009中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是39.4個月（95％CI：32.9,47.4），而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是31.6個月（95％CI：72524.1,40.9），風險比為0.79（95％CI：0.61～1.03）。在研究MM-010中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是37.5個月（95％CI：29.9,46.6），而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是30.8個月（95％CI：23.5,40.3），風險比為0.86（95％CI：0.65～1.14）。 2.MM-021研究中復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國患者的有效性數據總結一項在中國開展的多中心、單組、開放性II期臨床試驗（MM-021），旨在評價來那度胺聯合低劑量地塞米松方案（Rd）對中國復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入組了199例患者，其中前11例患者還入組了藥代動力學（PK）試驗。 本研究入選患者的中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1000/mm3，血小板計數≥30,000/mm3，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例>50％，或血小板計數≥50,000/mm3，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50％，血清SGOT/AST或SGPT/ALT≤3.0×正常范圍上限（ULN），血清直接膽紅素≤2.0mg/dL。所有患者采用Rd方案（第1至21天每日給予來那度胺，在第1、8、15和22天給予地塞米松）治療，28天為一個周期，直至疾病進展或因任何原因停止治療。根據患者的年齡（≤75歲或>75歲）和腎功能狀況來確定研究治療的初始劑量。 至疾病進展時間（月）受試者比例來那度胺：在第1～21天，口服來那度胺，每日一次，28天為一個周期。 在篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值≥60mL/min的患者，來那度胺起始劑量為25mg/日；篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<60mL/min，但≥30mL/min的患者，來那度胺起始劑量為10mg/日，可耐受10mg/日來那度胺2個周期，且未出現相關劑量限制性毒性的患者可將劑量增加至15mg/日。在篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault法）估值<30mL/min的患者，來那度胺起始劑量為15mg，第1～21天隔日一次，28天為一個周期。地塞米松：在第1、815和22天，每日一次口服地塞米松，28天為一個周期。入組當日年齡≤75歲的患者，地塞米松的起始劑量為40mg。入組當日年齡>75歲的患者，地塞米松的起始劑量為20mg。數據分析時，所有入組患者已完成了至少6個周期的研究治療或因任何原因停止治療——骨髓瘤疾病療效評估的重要標準。根據研究者對疾病緩解情況的評估對以下療效終點進行分析：總緩解率（ORR），無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。緩解類型評定采用歐洲血液和骨髓移植協作組（EBMT）標準，疾病進展評定則采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準和EBMT標準。 表13：基線人口學特征與疾病相關特征–研究MM-021CLcr=肌酐清除率；ECOG=東部腫瘤協作組；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治療；Max=最大值；Min=最小值；SDev=標準差該研究的主要終點是總最佳緩解率（ORR），其定義為部分緩解（PR）或PR以上的緩解。在意向性治療（ITT）人群199例患者中，12例患者未進行基線后評價，因此，有效性評價人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者達到完全緩解（CR），86例（46.0％）患者達到部分緩解（PR）?？傊珽E中一半以上的患者（53.5％）均有緩解。 表14：基于研究者評估的緩解率總結，基于最佳療效評估（有效性評價人群）

藥理毒理

藥理作用 來那度胺是沙利度胺的類似物，作用機制尚未完全闡明，已知藥理作用包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節(jié)等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞（包括多發(fā)性骨髓瘤漿細胞和存在5號染色體缺失的腫瘤細胞）的增殖，提高T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能，提高自然殺傷T細胞的數量，通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成，通過CD34XxX造血干細胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。來那度胺可直接連接至CullinringE3泛素連接酶復合體的組成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素連接酶復合體包含脫氧核糖核酸（DNA）損傷結合蛋白（DDB1）、cullin4（CUL4）和cullins1調節(jié)子（Roc1）]。來那度胺存在時，cereblon與其底物蛋白——淋巴轉錄因子Aiolos和Ikaros相結合，致使其泛素化后降解，從而產生細胞毒性和免疫調節(jié)作用。 毒理研究 一般毒理：大鼠連續(xù)26周經口給予來那度胺75、150、300mg/kg/天，3個劑量組均出現可逆的、與藥物相關的腎盂礦化，雌性大鼠表現更明顯，未見不良反應劑量（NOAEL）低于75mg/kg/天（按AUC計算，約為人每天用量的25倍以上）。猴連續(xù)20周經口給予來那度胺4、6mg/kg/天，可見動物死亡和明顯毒性反應（體重顯著降低、紅細胞白細胞和血小板計數降低、多器官出血、胃腸道炎癥、淋巴和骨髓萎縮）。猴連續(xù)1年經口給予來那度胺1、2mg/kg/天，出現可逆性改變，如骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮，1mg/kg/天（按體表面積計算，與人每天用量相當）引起白細胞計數下降。 遺傳毒性：來那度胺Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態(tài)轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：在生育力及早期胚胎發(fā)育試驗中，大鼠給予來那度胺達500mg/kg（按體表面積計算，約為人推薦劑量25mg的200倍）時，對大鼠及大鼠生育力未見不良影響。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠猴在器官形成期經口給予來那度胺，可見致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，最低劑量的暴露量（AUC）為人最大推薦劑量（MRHD）25mg的暴露量的0.17倍；妊娠兔給予相當于人最大推薦劑量20倍的來那度胺，可見胚胎致死作用；妊娠大鼠給予相當于人最大推薦劑量200倍的來那度胺，對大鼠的生殖未見不良影響。 在圍產期試驗中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期給予來那度胺達500mg/kg（按體表面積計算，約為人推薦劑量25mg的200倍）時，雄性子代出現輕微的性成熟延遲，雌性子代體重增長輕微降低。 與沙利度胺一樣，大鼠模型并不能充分顯示來那度胺對人胚胎-胎仔發(fā)育的潛在影響。 妊娠兔從妊娠第7天至妊娠第20天經口給予來那度胺，胎仔血藥濃度約為母體最高血藥濃度的20-40％。妊娠大鼠單次經口給予放射性標記的來那度胺，檢測胎仔血漿和組織藥物濃度，顯示胎仔組織的放射性濃度一般低于母體組織的放射性濃度。這些結果提示來那度胺可透過胎盤。致癌性：尚未進行來那度胺致癌性的研究。

藥代動力學

吸收 健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5～1.5小時內達到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為56％和44％。 健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度，導致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注冊試驗中，給藥時并未考慮進食狀態(tài)。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。 分布 在體外，14C-來那度胺與血漿蛋白的結合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度胺25mg/日后，可在精液中檢測出來那度胺（含量低于服用劑量的0.01％），停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見[注意事項]）。 代謝和排泄 體外研究表明來那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來那度胺原型藥物是人體內循環(huán)中的主要成分。已鑒定出來的2種代謝產物為5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺，每種代謝產物的濃度都低于循環(huán)中原型藥物水平的5％。 在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來那度胺（25mg）后，約90％和4％的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約82％放射性劑量是未經代謝的來那度胺原藥形式，并幾乎全部通過尿路排泄。5-羥基-來那度胺和N-乙酰基-來那度胺分別占排泄劑量的4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率，因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。 在推薦的劑量范圍內（5～25mg/日），健康受試者和多發(fā)性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為3小時和3～5小時。 特殊人群 兒科患者 暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數據。 老年患者 尚未進行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，結果表明年齡不影響來那度胺在體內的分布。 腎功能不全患者 在非惡性腫瘤原因導致的腎功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本項研究中，5例輕度腎功能不全患者（CLcr56～74mL/min），6例中度腎功能不全患者（CLcr33～46mL/min），6例嚴重腎功能不全患者（CLcr17～29mL/min）和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來那度胺單次口服給藥。對照組是7例年齡相仿、腎功能正常（CLcr83～145mL/min）的健康受試者，也接受25mg來那度胺單次口服給藥。本項研究的結果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經過4小時透析后可以清除體內大約30％的藥物。 對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見[用法用量]。 肝功能不全患者 群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷（N=16、總膽紅素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN）的患者人群，結果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數據。 其它影響藥代動力學的因素 群體藥代動力學分析表明，體重（33～135公斤）、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。 中國多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動力學 對接受每天25mg劑量來那度胺的11名中國難治/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值，平均終末半衰期約為3小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平（Cmax和AUC）與從白種人患者中獲得的歷史數據相近。

貯藏

密封，常溫（10~30°C）保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，21粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

YBH07482020

批準文號

國藥準字H20170009

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司 生產地址：北京市昌平區(qū)科技園區(qū)利祥路2號