維加特100mg*30粒

藥品名稱

通用名稱：乙磺酸尼達尼布軟膠囊商品名稱：維加特Ofev
英文名稱：Nintedanibesilatesoftcapsules
漢語拼音：YihuangsuanNidanibuRuanjiaonang

成份

本品主要成份為：乙磺酸尼達尼布化學(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽(1:1)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C31H33N5O4?C2H6O3S或C33H39N5O7S分子量：649.76g/mol（乙磺酸鹽）539.62g/mol（游離堿）

性狀

本品為淡粉棕色（100mg規(guī)格）或棕色（150mg規(guī)格）不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。

適應(yīng)癥

本品用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。用于系統(tǒng)硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）用于具有進行性表型的慢性纖維化間質(zhì)性肺疾病

規(guī)格

按C31H33N5O4計算（1）100mg（2）150mg。

用法用量

推薦劑量應(yīng)該由具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。在開始本品治療前，進行肝功能檢查和妊娠試驗。本品推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達尼布藥代動力學(xué)的影響。如果漏服了一個劑量的藥物，應(yīng)在下一個計劃服藥時間點繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補服漏服的劑量。不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量300mg。有輕度肝損傷（ChildPughA）的患者慎用，推薦尼達尼布劑量為100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。劑量調(diào)整如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見[注意事項]、[不良反應(yīng)]）可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎脴藴释扑]劑量（每次150mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前3個月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和膽紅素）。如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)馬上檢測肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高>3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（ChildPughB）的體征或癥狀，或>5倍正常值上限（ULN）時，應(yīng)停用本品。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN）之間，且無中度肝損傷（ChildPughB）跡象時，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150mg，每日兩次）。對于輕度肝損傷患者（ChildPughA級）慎用。在進行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。特殊人群兒童人群:尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。老年患者（≥65歲）:與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)。人種:基于群體藥代動力學(xué)（PK）分析，無需根據(jù)人種調(diào)整本品的推薦劑量（參見[特殊人群]、[注意事項]、[藥代動力學(xué)]）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。年齡、體重和性別：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡和體重與尼達尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達尼布的暴露量沒有影響（參見[藥代動力學(xué)]）。腎損傷：單劑量尼達尼布中小于1％的部分是通過腎臟排泄的（參見[藥代動力學(xué)]）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率<30ml/min）患者中對尼達尼布的安全性、有效性和藥代動力學(xué)進行研究。肝損傷：尼達尼布主要通過膽汁/糞便排泄（>90％）；其暴露量在肝損傷患者（ChildPughA、ChildPughB）中有所增加（參見[藥代動力學(xué)]）。輕度肝損傷（ChildPughA）患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時，并與食物同服。在輕度肝損傷（ChildPughA）的患者中，在進行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。尚未在分類為ChildPughB和C級的肝損傷患者中進行尼達尼布的安全性和有效性的研究。所以，不建議將本品用于中度（ChildPughB）和重度（ChildPughC）肝損傷患者（參見[藥代動力學(xué)]）。吸煙者：吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。

禁忌

本品禁用于已知對尼達尼布、花生、大豆或任何本品輔料過敏的患者。妊娠期間禁用本品（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理]）

注意事項

胃腸道疾病-腹瀉在臨床試驗中（參見[臨床試驗]）,腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中,該事件的程度為輕度至中度,并且在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生。在治療IPF患者的INPULSIS試驗中，腹瀉分別在62.4％的本品治療的患者和18.4％的安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導(dǎo)致10.7％的患者減量使用本品，導(dǎo)致4.4％的患者停止本品治療。在對具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開展的INBUILD試驗中，分別有66.9％和23.9％接受本品和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致16.0％的患者減量使用本品，導(dǎo)致5.7％的患者停止本品治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗中，腹瀉分別在75.7％本品治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治療（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當(dāng)?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。-惡心和嘔吐惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在INPULSIS試驗中，惡心導(dǎo)致2.0％的患者停止尼達尼布治療，嘔吐導(dǎo)致0.8％的患者停止尼達尼布治療。在INBUILD試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3％和0.9％的患者停止尼達尼布治療。在SENSCIS試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1％和1.4％的患者停止尼達尼布治療。如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進展為腎功能損傷。肝功能尚未在中度（ChildPughB）或重度（ChildPughC）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（ChildPughA）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見[用法用量]、[藥代動力學(xué)]）。在尼達尼布治療中，對藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴重和嚴重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始本品治療的前3個月臨床試驗中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94％）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高<正常值上限5倍。絕大多數(shù)（95％）膽紅素升高患者，膽紅素的升高<正常值上限2倍（參見[不良反應(yīng)]、[藥代動力學(xué)]）。體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險。尼達尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險增加（參見[藥代動力學(xué)]）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。出血對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險升高。在使用本品的臨床試驗中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)（INPULSIS試驗：本品治療組：10.3％，安慰劑組：7.8％；INBUILD試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％，SENSCIS試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％）。報告最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。兩治療組嚴重出血事件的頻率較低（INPULSIS試驗：本品治療組：1.3％，安慰劑組：1.4％；INBUILD試驗：本品治療組：0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS試驗：本品治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％）。臨床試驗并未入選具有已知出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴重和嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。胚胎-胎兒毒性根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。動脈血栓栓塞臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少（INPULSIS試驗：本品治療組為2.5％，安慰劑組為0.7％；INBUILD試驗：本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：本品治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INPULSIS試驗中，盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分數(shù)（1.6％）與安慰劑組（0.5％）相比更高；在INBUILD試驗和SENSCIS試驗中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗中，本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗中，本品治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對具有較高心血管風(fēng)險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。靜脈血栓栓塞在臨床試驗中，在接受尼達尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險升高?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險可能會增加。胃腸道穿孔在臨床試驗中，接受尼達尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險增加。考慮到尼達尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進行治療時，尤其應(yīng)謹慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。對于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險的患者，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時使用本品。高血壓本品可能會引起血壓升高。應(yīng)定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應(yīng)進行檢測。肺動脈高壓在肺動脈高壓患者中，有關(guān)本品用藥的數(shù)據(jù)有限。SENSCIS試驗中排除了患有嚴重肺動脈高壓的患者（心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴重右心衰竭）。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。傷口愈合并發(fā)癥在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加。考慮到作用機制，尼達尼布可能會影響傷口愈合。關(guān)于尼達尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)本品的治療。QT間期影響在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達尼布延長QT間期的證據(jù)（參見[臨床試驗]）。因為某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達尼布治療時，應(yīng)該比較謹慎。大豆卵磷脂本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應(yīng)，包括嚴重速發(fā)過敏反應(yīng)。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴重反應(yīng)的風(fēng)險也同時增加（參見[禁忌]）。對駕駛和操縱機器能力的影響尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹慎駕駛或操縱機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的婦女以及避孕尼達尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響（參見[藥代動力學(xué)]）?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙驀I吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。*妊娠*尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見[藥理毒理]）。由于尼達尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當(dāng)?shù)闹委熎陂g應(yīng)進行妊娠檢測（參見[禁忌]）。如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。如果患者在接受本品治療期間懷孕應(yīng)終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。哺乳尚無尼達尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達尼布及其代謝產(chǎn)物（≤0.5％給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。生育力基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見[藥理毒理]）。

兒童用藥

尚未在兒童和青少年中實施臨床試驗。

老年用藥

與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)（參見[藥代動力學(xué)]）。

臨床試驗

在兩項設(shè)計相同的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼達尼布在IPF患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線FVC<正常預(yù)計值50％或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正?；€預(yù)計值30％的患者。以3:2的比例隨機給予患者本品150mg或安慰劑，每日兩次，共52周。主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關(guān)鍵次要終點為52周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分相對于基線的變化值以及至首次IPF急性加重的時間。FVC的年下降率與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中FVC的年下降率（以mL計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結(jié)果見表2。表2試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中FVC的年下降率（mL）–治療集圖片描述1基于隨機系數(shù)回歸模型的估計。在所有預(yù)先設(shè)定的敏感性分析中證實了尼達尼布對FVC年下降率影響的穩(wěn)健性。另外，其他肺功能終點例如第52周時FVC相對于基線的變化以及進一步證實尼達尼布對延緩疾病進展作用的FVC應(yīng)答者分析中，都觀察到了相似的結(jié)果?；趯ρ芯縄NPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總分析，兩治療組中相對于基線的變化隨時間的演變見圖1。圖1所觀察到的FVC相對于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時間的變化，INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總研究圖片描述表3在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中52周時的FVC應(yīng)答者的比例–治療集1根據(jù)臨界值和第52周時的評價，應(yīng)答者為絕對降幅不超過FVC％預(yù)測值的5％或10％的患者。2基于邏輯回歸至進展（FVC％預(yù)測絕對值下降≥10％或死亡）時間在單獨的兩項INPULSIS試驗中，與安慰劑相比，接受尼達尼布治療的患者的進展風(fēng)險呈統(tǒng)計學(xué)顯著性降低。在匯總分析中，風(fēng)險比（HR）是0.60，表明接受尼達尼布治療的患者的進展風(fēng)險與安慰劑相比減少了40％，見表4。表4在52周內(nèi)，F(xiàn)VC％預(yù)測絕對值下降≥10％或死亡的患者比例和試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)至進展時間-治療集圖片描述基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周+7天）。2基于Log-rank檢驗。3基于Cox’s回歸模型。第52周時SGRQ總評分相對于基線的變化在第52周時對測量與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進行了分析。在INPULSIS-2中，與接受尼達尼布150mg每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的SGRQ總評分相對于基線的增加更大。尼達尼布組中HRQoL的惡化更??；兩治療組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（-2.69；95％CI：-4.95，-0.43；p=0.0197）。在INPULSIS-1中，尼達尼布與安慰劑組間第52周時SGRQ總評分相對于基線的增加是相當(dāng)?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95％CI：-2.50，2.40；p=0.9657）。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，尼達尼布組中SGRQ總評分從基線至第52周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95％CI：-3.09，0.23；p=0.0923）?？傮w上，尼達尼布對采用SGRQ總評分測量的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。至首次IPF急性加重的時間在INPULSIS-2試驗中，接受尼達尼布治療的患者在52周期間內(nèi)首次IPF急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比顯著降低，在INPULSIS-1試驗中，兩治療組間無差異。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，在接受尼達尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個與匯總的研究結(jié)果見表5。表5基于試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報告的事件，52周內(nèi)至首次急性加重的時間–治療集圖片描述1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周XxX7天）。2基于Log-rank檢驗。3基于Cox回歸模型。研究者報告的所有IPF急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF急性加重時間進行了預(yù)先設(shè)定的敏感性分析。在52周內(nèi)出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達尼布組（1.9％的患者）小于安慰劑組（5.7％的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對裁定為加重事件進行至事件時間分析獲得的風(fēng)險比（HR）為0.32（95％CI：0.16，0.65；p=0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達尼布組首次IPF急性加重的風(fēng)險下降具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。生存分析在對INPULSIS試驗的生存數(shù)據(jù)進行的預(yù)先設(shè)定的匯總分析中，尼達尼布組在52周內(nèi)的總死亡率（5.5％）與安慰劑組（7.8％）相比更低。至死亡時間分析結(jié)果是風(fēng)險比（HR）為0.70（95％CI：0.43，1.12；p=0.1399）。所有生存終點的結(jié)果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達尼布的一致性數(shù)值差異，見表6。表6試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)的52周內(nèi)全因死亡率–治療集圖片描述1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周XxX7天）。2基于Log-rank檢驗。3基于Cox回歸模型來自2期試驗（TOMORROW）本品150mg，每日兩次的結(jié)果的支持性證據(jù)：一項包含了尼達尼布150mg每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性2期試驗提供了額外的有效性證據(jù)。尼達尼布組的主要終點52周內(nèi)FVC的下降率（-0.060L/年，N=84）低于安慰劑組（-0.190L/年，N=83）。兩治療組間的估計差異為0.131L/年（95％CI：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達到了名義統(tǒng)計學(xué)顯著性（p=0.0136）。安慰劑組52周時SGRQ總評分相對于基線的估計平均變化為5.46，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量惡化，尼達尼布組為-0.66，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量穩(wěn)定。尼達尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95％CI：-10.57，-1.67；p=0.0071）。尼達尼布組52周時出現(xiàn)IPF急性加重的患者例數(shù)（2.3％，N=86）與安慰劑組（13.8％，N=87）相比更少。尼達尼布與安慰劑相比的估計風(fēng)險比為0.16（95％CI：0.04，0.71；p=0.0054）。對QT間期的影響在腎細胞癌患者中實施的一項尼達尼布單藥治療對比舒尼替尼單藥治療的專項研究中，記錄并分析了QT/QTc測量值。在該研究中，單次口服尼達尼布200mg和多次口服尼達尼布200mg，每日兩次，共15天，均未延長QTc間期。

藥理作用

尼達尼布是/一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有`抗纖維化和抗炎活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因^子受體1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機制有關(guān)，尼達尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點，阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼-達尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用毒理研究遺傳毒性尼/達尼布Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試`驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠經(jīng)口給予尼達尼布100mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦^劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天-劑量下（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為

藥代動力學(xué)

尼達尼布的/藥代動力學(xué)（PK）特征在健康志愿者、IPF患者`和SSc-ILD患者中相似。尼達尼布的PK呈線性。尼達尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例^增加特征（劑量范圍50-450mg，每日一次；150-300mg，每日兩次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，IPF患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為1.76倍。在給藥1周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達尼布的PK個體間變異程度為中度至高度（標-準PK參數(shù)的變異系數(shù)在30％-70％的范圍內(nèi)），而個體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40％）。吸收尼達尼布在進食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時達到最大血漿濃度（范圍0.5-8小時）。在健康志愿者中100mg劑量的絕對生物利用度為4.69％（90％CI：3.615-6.078）。轉(zhuǎn)運子效應(yīng)和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。劑量與尼達尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達尼布暴露量增加了約20％（CI：95.3-152.5％），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時）。分布尼達尼布符合至少雙相處置動力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0％gCV）。在人體血漿中，尼達尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8％。血清白蛋白被認為是主要結(jié)合蛋白。尼達尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。生物轉(zhuǎn)化尼達尼布的主要代謝反應(yīng)為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團BIBF1202。BIBF1202隨后通過UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。尼達尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5％，與之相比，酯裂解大約占25％。由于尼達尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。消除靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390mL/min，28.8％gCV）?？诜o藥后48小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05％（31.5％gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4％（24.2％gCV）；腎臟清除率為20mL/min（32.6％gCV）?？诜o予[14C]尼達尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的93.4％，2.61％gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻較低（劑量的0.649％，26.3％gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認為是完全的（超過90％）。尼達尼布的終末半衰期為10至15小時（gCV％大約為50％）。轉(zhuǎn)運尼達尼布是P-gp的底物。尼達尼布與該轉(zhuǎn)運體之間的潛在相互作用參見[藥物相互作用]。尼達尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結(jié)論也適用于尼達尼布作為OCT-1底物時的研究。暴露-應(yīng)答關(guān)系暴露應(yīng)答分析表明在IPF、具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3ng/mL（相對標準誤：55％）。與之相比，尼達尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL。在安全性方面，尼達尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風(fēng)險因素，實際給藥劑量可能會更好的預(yù)測發(fā)生任何強度的腹瀉的風(fēng)險（參見[注意事項]）。特殊人群中的群體藥代動力學(xué)分析尼達尼布在健康志愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中的藥代動力學(xué)特性相似。基于在IPF、具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中實施的群體藥代動力學(xué)（PopPK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預(yù)估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達尼布暴露量。群體藥代動力學(xué)分析表明，對尼達尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認為這些影響沒有臨床意義（參見[注意事項]）。年齡尼達尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16％，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13％。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5％的人群年齡超過75歲?；赑opPK模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達尼布暴露量增加約為20-25％。尚未在兒童人群中進行研究。體重體重與尼達尼布的暴露量呈負相關(guān)。相對于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25％，在體重100kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19％。人種與高加索人相比，尼達尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50％，在日本人中升高了16％，在韓國人中下降了16-22％。來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。腎損傷根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數(shù)據(jù)有限。肝損傷在一項關(guān)于本品的1期單劑量臨床藥代動力學(xué)研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（ChildPughA級）和8例中度肝功能損害受試者（ChildPughB級）與17例肝功能正常的受試者進行了比較。輕度肝損害受試者的尼達尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的2.4倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的2.2倍（90％CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達尼布暴露量是肝功能正常受試者的6.9倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的7.6倍（90％CI：5.1-11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（ChildPughC級）進行研究。吸煙者在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者尼達尼布的暴露量降低了21％。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。與吡非尼酮聯(lián)合治療在一項專門的藥代動力學(xué)研究中，在IPF患者中進行了尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在吡非尼酮劑量升高至801mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達尼布150mg給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達尼布150mg，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中，尼達尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為93％（57％-151％）和96％（70％-131％）（n=12）。第2組中，吡非尼酮的Cmax,ss和AUCτ,ss的調(diào)整后幾何平均比（90％CI）分別為97％（86％-110％）和95％（86％-106％）（n=12）?；谶@些結(jié)果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用。與波生坦聯(lián)合使用在專門的藥代動力學(xué)研究中，在健康志愿者中進行了尼達尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達尼布150mg治療。尼達尼布的Cmax和AUC0-tz的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），這表明尼達尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達尼布的藥代動力學(xué)?？诜に乇茉兴幒喜⒅委熢谝豁棇ｉT的藥代動力學(xué)試驗中，SSc-ILD女性患者在尼達尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90％置信區(qū)間[CI]）分別為117％（108％-127％；Cmax）和101％（93％-111％；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為101％（90％-113％；Cmax）和96％（91％-102％；AUC0-tz）（n=15），表明聯(lián)合尼達尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達到具有相關(guān)性的程度。

貯藏

請保存于25℃以下。請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！

包裝

鋁/鋁泡罩包裝。30粒/盒、60粒/盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20160186

批準文號

國藥準字HJ20170354國藥準字HJ20170355

藥品上市許可持有人

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