樂(lè)衛(wèi)瑪4mg*30粒

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸侖伐替尼膠囊 商品名稱：樂(lè)衛(wèi)瑪/LENVIMA
英文名稱：LenvatinibMesilateCapsules
漢語(yǔ)拼音：JiahuangsuanLunfatiniJiaonang

成份

本品的活性成份為：甲磺酸侖伐替尼 化學(xué)名稱：4-[3-氯-4-(N‘-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S 分子量：522.96

性狀

本品內(nèi)容物為白色至類白色顆粒。

適應(yīng)癥

本品適用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。本品關(guān)鍵研究排除了可接受局部治療的肝細(xì)胞癌患者，此類患者尚無(wú)可用的研究數(shù)據(jù)。

規(guī)格

4mg（按C21H19ClN4O4計(jì)算）

用法用量

推薦劑量 對(duì)于體重＜60kg的患者，本品推薦日劑量為8mg（2粒4mg膠囊），每日一次；對(duì)于體重≥60kg的患者，本品推薦日劑量為12mg（3粒4mg膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。 給藥方法 口服。本品應(yīng)在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可。 本品應(yīng)整粒吞服，也可以將本品（不能將其打開(kāi)或壓碎）與一湯匙水或蘋果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少10分鐘，攪拌至少3分鐘以溶解膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋果汁（一湯匙）加入玻璃杯中，攪拌數(shù)次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。 如果患者遺漏一次用藥且無(wú)法在12小時(shí)內(nèi)服用，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。 在對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整（暫停、減量）之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止本品治療來(lái)管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不良反應(yīng)（例如1級(jí)或2級(jí)）一般無(wú)需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度（例如3級(jí)）或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至0-1級(jí)或基線。根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的詳細(xì)信息參見(jiàn)表1。監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見(jiàn)表2。 特殊人群 75歲及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更嚴(yán)重肝功能不全的患者，似乎對(duì)本品的耐受性較低。 除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細(xì)胞癌患者應(yīng)以推薦起始劑量8mg（2粒4mg膠囊，體重＜60kg）或12mg（3粒4mg膠囊，體重≥60kg）開(kāi)始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。 肝功能不全患者 在入組肝細(xì)胞癌臨床研究的患者中，對(duì)于輕度肝功能不全患者（Child-PughA），無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究數(shù)據(jù)有限，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。尚無(wú)重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。 腎功能不全患者 對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用本品。 兒童患者 目前尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。 老年患者 不需要根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，在年齡≥75歲的患者的研究數(shù)據(jù)有限。

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由甲磺酸侖伐替尼引起的不良反 應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 REFLECT研究中全球人群安全性特征總結(jié) 在一項(xiàng)不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)3期研究（REFLECT）中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機(jī)分組接受侖伐替尼（12mg[基線體重≥60kg]或8mg[基線體重<60kg]），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child-PughA類且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOGPS）0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進(jìn)行了既往全身抗癌治療或任何既往抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部治療的靶病變必須有顯示疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵襲至膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個(gè)治療組中大多數(shù)患者的基線ECOGPS為0（63％）、Child-Pugh評(píng)分為5（76％）且體重≥60kg（69％）。受試者的中位年齡為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。 在REFLECT研究中（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]），侖伐替尼組大部分患者（99％）都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)如下，按頻率降序排列：高血壓(45％)、疲乏（44％）、腹瀉（39％）、食欲下降（34％）、體重降低（31％）、關(guān)節(jié)痛/肌痛（31％）、腹痛（30％）、掌跖紅腫綜合征（27％）、蛋白尿（26％）、出血事件（25％）、發(fā)音困難（24％）、甲狀腺功能減退癥（21％）和惡心（20％）。 侖伐替尼組中有75％的患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。侖伐替尼治療組患者（≥5％）中觀察到的最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)是高血壓（24％），體重降低（8％），疲勞（7％），血膽紅素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板計(jì)數(shù)降低（5％），肝性腦病（5％），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5％）。 侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2％）為出血事件（5％）、肝性腦?。?％）、肝衰竭（3％）、腹水（3％）和食欲下降（2％）。 不良反應(yīng)導(dǎo)致62％接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最常見(jiàn)的導(dǎo)致減量或中斷用藥的不良反應(yīng)（≥5％）為疲乏(10％)、食欲下降（8％）、腹瀉(8％）、蛋白尿（7％）、高血壓（6％）和掌跖紅腫綜合征（5％）。 在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應(yīng)而終止治療。導(dǎo)致侖伐替尼停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥1％）為疲乏（2％）、出血事件（2％）、肝性腦?。?％）、高膽紅素血癥（1％）和肝衰竭（1％）。 表3總結(jié)了REFLECT研究中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。REFLECT研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表3中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低而設(shè)計(jì)。 特定不良反應(yīng)的描述 高血壓 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，有44.5％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了高血壓（包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5％的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。從用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為26天。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為3.6％，需要減量的患者為3.4％。1例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐替尼。 蛋白尿 在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，有26.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)蛋白尿，3級(jí)反應(yīng)發(fā)生率為5.9％。從用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.1個(gè)星期。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為6.9％，需要減量的患者為2.5％。0.6％的患者由于蛋白尿永久性停藥。 腎衰竭和腎功能不全 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，有7.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全事件。1.9％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。 心臟功能障礙 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，0.6％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了心臟功能障礙（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3級(jí)）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS） 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼治療組發(fā)生了1例PRES事件（2級(jí)）。 肝臟毒性 在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，最常報(bào)告的肝臟毒性不良反應(yīng)為血膽紅素升高（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1％）、低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦?。?.0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8％）和血堿性磷酸酶升高（6.7％）。從用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時(shí)間為6.4周。26.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了≥3級(jí)的肝臟毒性反應(yīng)。3.6％的患者發(fā)生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3級(jí)）。8.4％的患者發(fā)生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5％的患者≥3級(jí))。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了17例死亡（3.6％），索拉非尼組中有4例死亡（0.8％）。分別在12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在5.5％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟毒性不良反應(yīng)。 動(dòng)脈血栓栓塞 在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，2.3％的侖伐替尼治療患者出現(xiàn)了動(dòng)脈血栓栓塞事件。有10例（0.45％）動(dòng)脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產(chǎn)生致命性結(jié)局。 出血 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，24.6％的患者報(bào)告了出血，其中5.0％為≥3級(jí)。3級(jí)反應(yīng)的發(fā)生率為3.4％，4級(jí)反應(yīng)的發(fā)生率為0.2％，7例患者（1.5％）發(fā)生5級(jí)反應(yīng)，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從用藥至出血首次發(fā)生的中位時(shí)間為11.9周。由于出血事件，3.2％的患者發(fā)生給藥暫停，0.8％的患者發(fā)生減量，1.7％的患者發(fā)生停藥。 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，1.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。 非胃腸瘺 侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時(shí)間點(diǎn)報(bào)告了該反應(yīng)，范圍從侖伐替尼開(kāi)始治療后2周到大于1年，中位延遲約3個(gè)月。 QT間期延長(zhǎng) 在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，6.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。QTcF間期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2.4％。 腹瀉 在肝細(xì)胞癌III期試驗(yàn)中，38.7％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉（4.2％為≥3級(jí)）。 低鈣血癥 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，1.1％的患者報(bào)告了低鈣血癥，其中0.4％為3級(jí)反應(yīng)。1例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。 血促甲狀腺激素升高(TSH) 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，89.6％的患者具有小于正常基線上限的TSH水平。在69.6％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。 REFLECT研究中中國(guó)大陸+臺(tái)灣XxX香港（CTH）人群安全性特征總結(jié) 在中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港（CTH）人群中，共有288名受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。中位年齡為57歲，85％為男性，15％為女性。 在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者（97％）都發(fā)生過(guò)至少一次不良反應(yīng)。侖伐替尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見(jiàn)不良反應(yīng)按照降序排列，包括高血壓(44％)、疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、體重下降(32％)、血小板計(jì)數(shù)降低(28％)、蛋白尿(27％)、掌跖紅腫綜合征（24％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(24％)、關(guān)節(jié)痛/肌痛(22％)、食欲下降(22％)、出血事件(22％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(21％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(20％)。 接受侖伐替尼的患者中有63％發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上的不良反應(yīng)。侖伐替尼治療患者中（≥5％）最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)為高血壓（23％），血小板計(jì)數(shù)降低（10％），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（8％），血膽紅素升高（8％），蛋白尿（6％），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（6％），體重下降（6％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（6％）。 在CTH人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2％）是出血事件（5％）、膽汁淤積性黃疸（3％）和呼吸衰竭（2％）。 在CTH人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量減少或中斷的不良反應(yīng)。導(dǎo)致侖伐替尼劑量減少或中斷給藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥5％）是血小板計(jì)數(shù)降低（9％）、蛋白尿（7％）和高血壓（6％）。 在CTH人群中，侖伐替尼治療組中13％的患者因不良反應(yīng)而停止治療。導(dǎo)致侖伐替尼中止的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥1％）是出血事件（2％）和膽汁淤積性黃疸（1％） 表5總結(jié)了在中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表6中總結(jié)了中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港人群中≥2％的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

禁忌

對(duì)本品任何成分過(guò)敏者。哺乳期婦女（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

注意事項(xiàng)

高血壓 侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良的嚴(yán)重并發(fā)癥（包括主動(dòng)脈夾層）的報(bào)告。早期檢出高血壓并予以有效管理對(duì)減少侖伐替尼給藥暫停和減量很重要。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開(kāi)始降壓藥治療。在侖伐替尼治療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后兩個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況個(gè)性化選擇降壓治療方案，并遵循標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在觀察到血壓升高時(shí)開(kāi)始使用一種降壓藥進(jìn)行單藥治療。對(duì)于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時(shí)，按表7中的建議管理高血壓。 蛋白尿侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2XxX，則可能需要暫停給藥或調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。 腎衰竭和腎功能不全侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 確定的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量不足。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 心臟功能障礙侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥。（參見(jiàn)[用法用量]）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）侖伐替尼治療患者中已有PRES（也稱為RPLS）的報(bào)告（＜1％；參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。PRES是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識(shí)模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。可能存在輕度至重度高血壓。有必要進(jìn)行磁共振成像以確定PRES的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。有PRES體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 肝臟毒性在REFLECT試驗(yàn)中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比， 肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報(bào)告頻率更高（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。更嚴(yán)重的肝功能不全的患者和/或基線時(shí)更大肝臟腫瘤負(fù)荷的患者發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中報(bào)告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。 中度肝功能不全（Child-PughB）的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無(wú)重度肝功能不全（Child-PughC）的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過(guò)肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。 在肝功能不全患者中推薦進(jìn)行總體安全性的密切監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。開(kāi)始治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，之后治療期間最初2個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)一次，隨后每月監(jiān)測(cè)一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否惡化（包括肝性腦?。Ｈ舭l(fā)生肝臟毒性，可能有必要中斷給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 動(dòng)脈血栓栓塞 侖伐替尼治療患者中已有動(dòng)脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。尚未有在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞的患者中進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取治療決定。動(dòng)脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。 出血 臨床試驗(yàn)中發(fā)生了嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)考慮大血管（如頸動(dòng)脈）的腫瘤侵襲/浸潤(rùn)程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報(bào)告了除腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報(bào)告了1名HCC患者發(fā)生1例肝臟腫瘤出血致命病例。 肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開(kāi)始使用侖伐替尼治療前按照標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。 若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]） 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，例如既往接受過(guò)手術(shù)或放療的患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見(jiàn)[用法用量]）。 非胃腸瘺 接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。在臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴(kuò)大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。既往手術(shù)和放療可能是促成風(fēng)險(xiǎn)因素。瘺患者中不應(yīng)開(kāi)始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級(jí)瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼（參見(jiàn)[用法用量]）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來(lái)管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對(duì)傷口愈合過(guò)程產(chǎn)生不利影響。 QT間期延長(zhǎng) 與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報(bào)告的QT/QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率更高（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖,并特別關(guān)注有先天性長(zhǎng)QT綜合征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長(zhǎng)QT間期的藥物包括Ia和III類抗心律失常藥的患者。若QT間期延長(zhǎng)大于500ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)緩解至≤480ms或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開(kāi)始侖伐替尼治療。 電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在開(kāi)始治療之前應(yīng)對(duì)所有患者的電解質(zhì)異常進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測(cè)血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進(jìn)行侖伐替尼的給藥暫?；騽┝空{(diào)整。 腹瀉 侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)立即進(jìn)行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進(jìn)行了治療的情況下4級(jí)腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。 促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在侖 伐替尼治療開(kāi)始前及治療期間定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常。 侖伐替尼會(huì)損害外源性甲狀腺抑制（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標(biāo)調(diào)整甲狀腺激素給藥以達(dá)到適當(dāng)?shù)腡SH水平。 傷口愈合并發(fā)癥尚未實(shí)施侖伐替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷 口愈合延遲的報(bào)告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時(shí)機(jī)，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此，應(yīng)基于對(duì)傷口愈合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。 胚胎-胎兒毒性根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒 造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。 應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量后至少30天內(nèi)采取有效的避孕措施。（參見(jiàn)[藥理毒理]） 特殊人群 對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限?？紤]到老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對(duì)侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用侖伐替尼（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 沒(méi)有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為4周。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有輕微影響。 出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個(gè)月內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法。 妊娠 目前沒(méi)有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時(shí)有胚胎毒性和致畸性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。 妊娠期間不應(yīng)使用侖伐替尼，除非明確必要并且認(rèn)真考慮了母親的需求和對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳 侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中（參見(jiàn)[藥理毒理]）。由于無(wú)法排除對(duì)新生兒或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，并且在停藥一周以后再開(kāi)始哺乳。（參見(jiàn)[禁忌]）。 生育力 在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能會(huì)損害生育力。

兒童用藥

目前尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。

老年用藥

無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量。關(guān)于年齡≥75歲患者的研究數(shù)據(jù)有限。

藥物相互作用

其他藥品對(duì)侖伐替尼的影響 化療藥物 侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對(duì)這3種藥物中任何一種的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)顯著影響。 侖伐替尼對(duì)其他藥品的影響 沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示可以排除本品可能成為胃腸道CYP3A4或P-gp誘導(dǎo)劑的風(fēng)險(xiǎn)。這可能導(dǎo)致以CYP3A4/P-gp為作用底物的口服藥物的暴露量下降，因此如果同時(shí)服用以CYP3A4/P-gp為作用底物的藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮到這一點(diǎn)，以確保療效。因此，在接受侖伐替尼的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿（麥角胺、二氫麥角胺））。 口服避孕藥 目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

藥物過(guò)量

在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，一例患者在誤服120mg侖伐替尼后，發(fā)生了嘔吐和急性腎損傷伴腎小管壞死。 兩例患者一次服用了雙倍劑量的侖伐替尼，沒(méi)發(fā)生任何不良事件。 其它還有侖伐替尼用藥過(guò)量的報(bào)告，涉及單次給予6至10倍日推薦劑量。這些病例發(fā)生的不良反應(yīng)符合侖伐替尼已知的安全性特征，或未發(fā)生不良反應(yīng)。 癥狀和管理 對(duì)于侖伐替尼用藥過(guò)量，無(wú)特效解毒劑。在懷疑用藥過(guò)量的情況下，應(yīng)停用侖伐替尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?[臨床試驗(yàn)]在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際多中心臨床研究（REFLECT；NCT0761266）中評(píng)價(jià)了侖伐 替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中進(jìn)行。該研究入組了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOGPS為0分或1分；未接受過(guò)HCC的全身治療；根據(jù)mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。 患者被按照1:1隨機(jī)分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg的患者為12mg，或基線體重<60kg的患者為8mg）每日1次口服；對(duì)照組患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機(jī)化按地區(qū)（西方vs亞太地區(qū)）、肉眼可見(jiàn)門靜脈浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是vs否）、ECOGPS（0vs1）和體重 （<60kgvs≥60kg）進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。REFLECT研究目的為顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根據(jù)HCC的mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，其次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。 共954例患者被隨機(jī)分組，其中478例分配至侖伐替尼組，476例分配至索拉非尼組。研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是：中位年齡為62歲（范圍：20至88歲）；男性占84％；亞洲人占69％，高加索人占29％；63％患者中ECOGPS為0分；69％患者的體重≥60kg。在具有至少一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的590例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。 70％的患者中存在肉眼可見(jiàn)的門靜脈浸潤(rùn)、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類為Child-PughA和BCLCC期，21％的患者為Child-PughA和BCLCB期。75％的患者在入組時(shí)有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的HCC發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。 全球數(shù)據(jù)分析 侖伐替尼在OS方面非劣效于索拉非尼（400mg每日兩次）。侖伐替尼組的中位OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組的中位OS為12.3個(gè)月，HR=0.92[95％CI為（0.79，1.06）]。 基于根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，在次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著延長(zhǎng)PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表8和圖1中。 中國(guó)亞組分析 在中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港（CTH）人群中，共288名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。在中國(guó)大陸人群中，共213名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（112名受試者）或索拉非尼（101名受試者）治療。 CTH人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為15.0和10.2個(gè)月（HR=0.73,95％CI0.55-0.96）。在CTH人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長(zhǎng)OS（P=0.02620）。中國(guó)大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為14.7和10.5個(gè)月（HR=0.82，95％CI0.59-1.14）。 根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，與CTH人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了PFS（中位數(shù)為8.4vs3.6個(gè)月，HR=0.47，95％CI為0.35-0.64，P<0.00001），中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.6個(gè)月，HR=0.52,95％CI0.37-0.73，P=0.00012）。 與CTH人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了TTP（中位數(shù)為9.2vs3.6個(gè)月，HR=0.45,95％CI0.33-0.62，P<0.00001）和中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.7個(gè)月，HR=0.51,95％CI0.35-0.73，P=0.00016）。 在CTH人群中，侖伐替尼的ORR（CRXxXPR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[4.9％]達(dá)到CR和2名索拉非尼受試者[1.4％]達(dá)到CR）;和中國(guó)大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[6.3％]達(dá)到CR和2名索拉非尼受試者[2.0％]達(dá)到CR）。 CTH人群和中國(guó)大陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)于表9和圖2。 CTH人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位OS分別為14.9和9.9個(gè)月（HR=0.72，95％CI0.53-0.97）；中國(guó)大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位OS分別為14.4和10.2個(gè)月（HR=0.77，95％CI0.54-1.09）（見(jiàn)表10）。 表10中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港和中國(guó)大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

藥理毒理

藥理作用 侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成、VEGF信號(hào)通路，體內(nèi)可降低人腎細(xì)胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。 毒理研究 遺傳毒性 甲磺酸侖伐替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)與體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性侖伐替尼未進(jìn)行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時(shí)，雄犬可見(jiàn)睪丸生精上皮細(xì)胞數(shù)過(guò)少、附睪中可見(jiàn)脫落的生精上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時(shí)，猴與大鼠中可見(jiàn)卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時(shí)，可見(jiàn)月經(jīng)次數(shù)減少。胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.14倍），可見(jiàn)劑量相關(guān)性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.5倍）可見(jiàn)著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.03倍），可見(jiàn)胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動(dòng)脈）與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的 侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。幼年動(dòng)物毒性出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長(zhǎng)延遲（體重增長(zhǎng)、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)（包括所有劑量下均可見(jiàn)牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡），但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。 致癌性 侖伐替尼未進(jìn)行致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實(shí)體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 吸收 口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后1至4小時(shí)觀察到tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時(shí)，健康受試者的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間延遲2小時(shí)。尚未確定人體中的絕對(duì)生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。 分布 侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為98％-99％（0.3-30μg/mL，甲磺酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白輕度結(jié)合。 在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。 侖伐替尼是P-gp和BCRP的一種底物。侖伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。 在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為50.5L至92L，在3.2mg至32mg劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為43.2L至121L。 生物轉(zhuǎn)化 在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素P4503A4是參與P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非P450介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主要代謝產(chǎn)物是M2’和M3’，分別由M2和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。 在給藥24小時(shí)內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97％，而M2代謝產(chǎn)物占另外的2.5％。根據(jù)AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的60％和64％。 來(lái)自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與O-芳基（氯苯基基團(tuán)）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進(jìn)行進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進(jìn)行的體外研究中提供的數(shù)據(jù)一致。 體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究 對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50>50?Cmax非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。 侖伐替尼對(duì)P-gp介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無(wú)抑制作用。相似地，沒(méi)有觀察到對(duì)P-gpmRNA表達(dá)的誘導(dǎo)。 侖伐替尼對(duì)OATP1B3和MATE2-K表現(xiàn)出輕微抑制或無(wú)抑制作用。侖伐替尼對(duì)MATE1有微弱抑制作用。人肝細(xì)胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。 消除 本品血漿濃度達(dá)峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約為28小時(shí)。 給予6例實(shí)體瘤患者放射性標(biāo)記的侖伐替尼后，約2/3和1/4的放射性標(biāo)記物分別經(jīng)糞便和尿液消除。M3代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是M2‘（?11％的劑量）和M2（?4.4％的劑量）。 線性/非線性 劑量比例和蓄積 在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實(shí)體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2至32mg每日一次）呈正比例升高。 本品在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個(gè)范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為0.96（20mg）至1.54（6.4mg）。 特殊人群 肝功能不全 在6例輕度和中度肝功能不全（分別為Child-PughA和Child-PughB）受試者中，評(píng)價(jià)了單劑10mg給藥后侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)。在6例重度肝功能不全（Child-PughC）受試者中，評(píng)價(jià)了5mg劑量的藥動(dòng)學(xué)。8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照組，接受了10mg劑量。 在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的AUC0-t和AUC0-inf數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的119％、107％和180％。尚未對(duì)肝功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。 沒(méi)有關(guān)于中度肝功能不全（Child-PughB）的足夠數(shù)據(jù)（僅3例患者），而重度肝功能不全（ChildPughC）HCC患者中無(wú)可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過(guò)肝臟消除，并且該類患者人群中的暴露可能會(huì)增加。 在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為26小時(shí)至31小時(shí)。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有治療組中均<2.16％） 腎功能不全 在6例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評(píng)價(jià)了單劑24mg給藥后侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué),8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照。未對(duì)終末期腎病受試者進(jìn)行研究。 在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)AUC0-inf數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的101％、90％和122％。尚未對(duì)腎功能不全受試者的血漿蛋白結(jié)合是否有變化進(jìn)行研究。關(guān)于給藥建議，參見(jiàn)[用法用量]。 年齡、性別、體重和人種 根據(jù)接受至24mg侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、體重和人種（日本人vs.其他，高加索人vs.其他）對(duì)清除率均無(wú)顯著影響（參見(jiàn)[用法用量]）。 兒童患者 尚未對(duì)兒童患者進(jìn)行研究。

貯藏

不超過(guò)30°C保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，10粒x3板/盒

有效期

48個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20180063

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20180052

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：EisaiGmbH 地址：EuropeanKnowledgeCentre,MosquitoWay,Hatfield,HertfordshireAL109SN,UnitedKingdom 生產(chǎn)廠：EisaiCo.,Ltd. 地址：1Kawashimatakehaya-machi,Kakamigahara-shi,Gifu-ken,501-6195,Japan

核準(zhǔn)日期

2018年09月04日