安顯25mg*21粒

藥品名稱

通用名稱：來那度胺膠囊
英文名稱：Lenalidomidecapsules
漢語拼音：Lainadu’anJiaonang

成份

本品主要成份為：來那度胺。化學(xué)名稱：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C13H13N3O3分子量：259.3

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色的粉末。

適應(yīng)癥

本品與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。 本品與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

規(guī)格

25mg

用法用量

必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。 若患者的中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計數(shù)<50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計數(shù)<30×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開始本品的治療。 推薦劑量 本品的推薦起始劑量為25mg。在每個重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服本品25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表1），應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表2）。 服用方法 本品應(yīng)于每天大致相同的時間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規(guī)定的服藥時間小于12小時，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯過規(guī)定的服藥時間大于12小時，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時間服用下一-劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。 在治療期間和重新開始治療時推薦的劑量調(diào)整 1.未經(jīng)治療且不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤 來那度胺與地塞米松合用治療不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，直至疾病進(jìn)展。建議在出現(xiàn)3級或4級血小板減少或中性粒細(xì)胞減少，或發(fā)生與來那度胺相關(guān)的其他3級或4級毒性時調(diào)整給藥劑量，劑量調(diào)整方案如下。 在出現(xiàn)血液學(xué)毒性時，若持續(xù)的來那度胺/地塞米松治療使骨髓功能得到改善(至少連續(xù)的兩個周期未發(fā)生血液學(xué)毒性，且使用目前劑量水平的新一周期開始時，ANC≥1.5x109/μL，血小板計數(shù)≥100x109/μL)，則來那度胺劑量可以重新恢復(fù)至上一-級劑量水平(不超過起始劑量)。 2.曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤 在發(fā)生3級或4級中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時，或發(fā)生經(jīng)判定與來那度胺相關(guān)的其它3級或4級毒性時推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。 以下來那度胺的劑量調(diào)整方案曾在中國患者臨床試驗(MM-021)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級的血液學(xué)毒性時，則可據(jù)此調(diào)整來那度胺的劑量。如;果本品劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。 如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子(G-CSF)對患者進(jìn)行治療。 開始新一周期的來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后): ●來那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善 ●ANC必須≥1,000/μL，且血小板計數(shù)必須≥50,000/μL多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應(yīng) 如果發(fā)生了與本品相關(guān)的3/4級毒性反應(yīng)，則需暫停余下周期的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解(發(fā)生在一-個治療周期的≤15天)，重新開始該周期內(nèi)每日一次的治療;如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個周期的>15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個周期可恢復(fù)給藥時，再降低一個劑量水平給藥。肝功能不全患者的用藥尚未在肝功能不全患者中對本品進(jìn)行正式的研究，對這一人群暫無特殊的劑!量建議。不認(rèn)為來那度胺經(jīng)由肝臟代謝;未經(jīng)代謝的來那度胺主要是通過腎臟途徑清除。 腎功能不全患者的用藥 本品主要通過腎臟排泄;腎功能不全程度較重的患者可能無法耐受治療，因此在選擇劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎并對腎功能進(jìn)行監(jiān)測。 肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者無需作劑量調(diào)整。對于開始治療時肌酐清除率<60mL/min的患者，推薦來那度胺的劑量做如下調(diào)整。 重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整 對重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1~21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來那度胺的劑量: 表3:針對重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調(diào)步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)在治療(首個周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加本品劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，如果來那度胺聯(lián)合地塞米松的持續(xù)治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個連續(xù)周期無劑量限制毒性，且在開始新一-周期時，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計數(shù)≥100,000/uL)，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃?見表2)停止用藥 既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2~3級,皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不應(yīng)該重新開始用藥。

不良反應(yīng)

1.此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-020) 在一項包含1623名患者的大型隨機(jī)、多中心、3組、開放性I1I期研究(MM-020)中，其中兩組的患者接受至少一次來那度胺加低劑量地塞米松(Rd)給藥，兩組的給藥持續(xù)時間不同(一組持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展[Rd持續(xù)組;N=532]，另一組給藥18個周期(每28天為一周期)[72周，Rd18組;N=540]);第三組給予美法侖、潑尼松和沙利度胺(72周，MPT組;N=541) 最長12個周期(每42天為一-周期)。Rd持續(xù)組的中位治療持續(xù)時間為80.2周(范圍0.7~246.7周)或18.4個月(0.16~56.7個月)?？傮w而言，Rd持續(xù)和Rd18組兩者報告的最常見不良反應(yīng)相似，包括腹瀉、貧血、便秘、外周水腫、中性粒細(xì)胞減少、疲乏、背痛、惡心、乏力和失眠。最常報告的3級或4級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內(nèi)障、淋巴細(xì)胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細(xì)胞減少。與MPT組的感染發(fā)生率(56％)相比，Rd持續(xù)組的感染發(fā)生率最高(75％)。Rd持續(xù)組中3級、4級和嚴(yán)重不良反應(yīng)的感染發(fā)生率高于MPT或Rd18組。 Rd持續(xù)組中，感染(28.8％)是導(dǎo)致來那度胺暫停給藥的最常見不良反應(yīng);總體_上，至首次來那度胺暫停給藥的中位時間為7周。Rd持續(xù)組中，血液學(xué)事件(10.7％)是導(dǎo)致來那度胺劑量下調(diào)的最常見不良反應(yīng);總體而言，至首次來那度胺劑量下調(diào)的中位時間為16周。在Rd持續(xù)組，感染(3.4％)是導(dǎo)致來那度胺停藥的最常見不良事件。 除白內(nèi)障以外，兩個Rd組中的不良反應(yīng)發(fā)生頻率一般均在治療期的前6個月最高，然后隨時間延長而降低，或在整個治療過程中保持穩(wěn)定。而白內(nèi)障的發(fā)生頻率則隨時間延長而增加，Rd持續(xù)組在前6個月中為0.7％，而到治療第二年時高達(dá)9.6％。 表4中總結(jié)了Rd持續(xù)組、Rd18組和MPT組報告的不良反應(yīng)。 表4:Rd持續(xù)組或Rd18組中發(fā)生率≥5.0％的所有不良反應(yīng)和≥1.0％的3級/4級不良反應(yīng)*: *概括性不良反應(yīng): 腹痛:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃腸道疼痛 肺炎:肺炎、大葉性肺炎、肺炎球菌肺炎、支氣管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、軍團(tuán)菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、細(xì)菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、鏈球菌肺炎、病毒性肺炎 敗血癥:敗血癥、感染性休克、尿膿毒病、埃希氏菌敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、肺炎球菌敗血癥、葡萄球菌敗血癥、細(xì)菌性敗血癥、腦膜炎球菌敗血癥、腸球菌敗血癥、克雷伯氏菌敗血癥、假單胞菌敗血癥 皮疹:皮疹、瘙癢性皮疹、紅斑性皮疹、斑丘疹、泛發(fā)皮疹、丘疹、表皮脫落性皮疹、濾皰性皮疹、斑疹、藥物性皮疹伴嗜酸性細(xì)胞增多和全身性癥狀、多形性紅斑、膿皰性疹 深靜脈血栓:深靜脈血栓、四肢靜脈血栓、靜脈血栓 2.復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-009和MM-010)在2項關(guān)鍵性、安慰劑對照的II期臨床研究(MM-009和MM-010)中，來那度胺的劑量為:每28天周期中的第1~21天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為:在前4個每28天的周期中，每個周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，則僅在每個周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。 所評估的數(shù)據(jù)來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松(353例)或安慰劑/地塞米松(350例)給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時間(44.0周)顯著長于安慰劑/地塞米松組(23,1周)，造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進(jìn)展而終止研究治療的發(fā)生率(39.7％)低于安慰劑/地塞米松組(70.4％)。 來那度胺/地塞米松組有325名(92％)患者出現(xiàn)了至少一起不良反應(yīng)，安慰劑/地塞米松組為288名(82％)。 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括: ●靜脈血栓(深靜脈血栓、肺栓塞)(見[注意事項]);●4級中性粒細(xì)胞減少(見[注意事項])。 最常見的不良反應(yīng)為:疲乏(43.9％)，中性粒細(xì)胞減少(42.2％)，便秘(40.5％)，腹瀉(38.5％)，肌肉痙攣(33.4％)，貧血(31.4％)，血小板減少(21.5％)，和皮疹(21.2％) 在來那度胺/地塞米松治療組，有269例(76％)患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調(diào)。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類情況的患者為199例(57％)。在這些有過一次暫停用藥(包括有過劑量下調(diào))的患者中，來那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調(diào)。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發(fā)生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數(shù)不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。 表5、6和7總結(jié)了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應(yīng)。 表5:發(fā)生率≥5％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥2％的不良反應(yīng) 患者的中位藥物服用持續(xù)時間在來那度胺/地塞米松治療組為44周，而在安慰劑/地塞米松組則為23周，在比較來那度胺/地塞米松治療組與安慰劑/地塞米松治療組之間的不良事件發(fā)生率時應(yīng)對這一點加以考慮。 3.復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-021) 在中國多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了一項多中心、單組、開放性II期臨床研究(MM-021)，來那度胺的劑量為:每28天周期中的第1~21天每日口服來那度胺25mg，聯(lián)合低劑量地塞米松:每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。 表8、9和10數(shù)據(jù)源自于MM-021的臨床研究報告。 在本試驗中，199例患者接受至少一劑研究藥物。69(34.7％)例患者由于不良事件導(dǎo)致來那度胺給藥中斷，這69例患者中有29(14.6％)例在中斷給藥后進(jìn)行了劑量下調(diào)。 最常見3/4級不良事件是:●貧血 ●中性粒細(xì)胞計數(shù)減少 最常見不良事件為貧血(121/199受試者，60.8％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少(82/199受試者，41.2％)、中性粒細(xì)胞減少(71/199受試者，35.7％)和白細(xì)胞計數(shù)減少(66/199受試者，33.2％)。 最常見的3級/4級不良事件為貧血(52/199，26.1％)和中性粒細(xì)胞減少(50/199,25.1％)，其次是血小板減少(29/199，14.6％)、肺炎(26/199，13.1％)、白細(xì)胞減少(19/199,9.5％)和中性粒細(xì)胞計數(shù)減少(17/199,8.5％)。 4.靜脈血栓栓塞* 深靜脈血栓和肺栓塞(見[注意事項]) 來那度胺治療的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件(VTE[DVT和PE])和動脈血栓栓塞事件(ATE,心肌梗死和卒中)增加。 在曾接受過至少一種療法的患者的兩項研究(MM-009和MM-010)中，來那度胺/地塞米松組深靜脈血栓(DVT)報告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(7.4％)或重度藥物不良反應(yīng)(8.2％)的比例高于安慰劑/地塞米松組(分別為3.1％和3.4％)。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的DVT不良反應(yīng)(所有級別)比例分別為10.3％、7.2％、4.1％，DVT嚴(yán)重不良反應(yīng)比例分別為3.6％、2.0％、1.7％，3級/4級DVT不良反應(yīng)比例分別為5.6％、3.7％、2.8％。Rd持續(xù)與Rd18組由于DVT不良反應(yīng)停藥和劑量下調(diào)的比例相近(均<1％)。Rd持續(xù)和Rd18組由于DVT不良反應(yīng)而暫停來那度胺治療的比例相近，分別為2.3％和1.5％。 MM-009和MM-010研究中，對于曾接受過至少-種療法的受試者，來那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(3.7％)或3/4級不良反應(yīng)(4.0％)，該不良反應(yīng)的比例高于安慰劑/地塞米松組(0.9％)(嚴(yán)重不良反應(yīng).或3/4級不良反應(yīng))。兩組之間由于肺栓塞而停藥的比例相近。 在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的PE不良反應(yīng)(所有級別，分別為:3.9％、3.3％和4.3％)、PE嚴(yán)重不良反應(yīng)(分別為3.8％、2.8％和3.7％)以及PE3級/4級不良反應(yīng)(分別為3.8％、3.0％和3.7％)的比例相近。 來那度胺/地塞米松組中，報告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(1.7％)或重度藥物不良反應(yīng)(1.7％)的心肌梗死比例高于安慰劑/地塞米松組(分別為0.6％和0.6％)。來那度胺/地塞米松組中因心肌梗死(包括急性)而停藥的比例為0.8％，而安慰劑/地塞米松組為0。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的心肌梗死(包括急性)不良反應(yīng)(所有級別)的比例分別為2.4％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例分別為2.3％、0.6％、1.1％，心肌梗死(包括急性)重度不良反應(yīng)的比例分別為1.9％、0.6％、0.9％。 來那度胺/地塞米松組中，作為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或重度不良反應(yīng)報告的卒中(CVA)比例分別為2.3％和2.0％，而安慰劑/地塞米松組的相應(yīng)比例分別為0.9％和0.9％。來那度胺/地塞米松組中因卒中(CVA)導(dǎo)致停藥的比例為1.4％，而安慰劑/地塞米松組為0.3％。在MM-020研究中，Rd持續(xù)、Rd18和MPT組的CVA不良反應(yīng)(所有級別)的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，CVA嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例分別為0.8％、0.6％、0.6％，重度不良反應(yīng)CVA的比例分別為0.6％、0.6％、0.2％。 [*注:根據(jù)在中國骨髓瘤患者中進(jìn)行的MM-021的臨床研究報告，199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓(DVT)。所有受試者依據(jù)方案均進(jìn)行了血栓預(yù)防治療。應(yīng)在對個體患者潛在的危險因素進(jìn)行評估后再謹(jǐn)慎作出是否應(yīng)采取預(yù)防措施的決定。] 5.其它不良反應(yīng) 在MM-009和MM-010研究中，還報告了_上文未列出但發(fā)生率≥1％且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應(yīng)，包括: 血液和淋巴系統(tǒng)疾病:全血細(xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血 心臟疾病:心動過緩、心肌梗塞、心絞痛 內(nèi)分泌疾病:多毛癥 眼科疾病:失明、高眼壓 胃腸道疾病:胃腸道出血、舌痛 全身性疾病和給藥部位反應(yīng):不適 檢查:肝功能檢查異常、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高 神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦缺血 精神疾病:情緒波動、幻覺、性欲缺乏 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病:勃起功能障礙 呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾病:咳嗽、聲音嘶啞 皮膚和皮下組織疾病:皮疹、皮膚色素過度沉著 6.上市后經(jīng)驗 來那度胺全球上市后報告了以下藥物不良反應(yīng)。由于這些報告來自于一個未知人群規(guī)模的自發(fā)報告，所以較難可靠地評估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。(見[注意事項]) 皮膚和皮下組織疾病:Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死溶解癥，伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS) 免疫系統(tǒng)疾病:血管性水腫，急性移植物抗宿主病(在異體造血干細(xì)胞移植之后)，實體器官移植排斥反應(yīng) 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀):腫瘤溶解綜合征、燃瘤反應(yīng) 呼吸、胸廓和縱隔疾病:肺炎 肝膽疾病:肝功能衰竭(包括死亡事件)、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解性肝炎、膽汁淤積型肝炎、細(xì)胞溶解/膽汁溶解混合型肝炎、肝臟實驗室檢查結(jié)果一過性異常。 感染和傳染:病毒再活化(例如乙型肝炎病毒和帶狀皰疹)內(nèi)分泌疾病:甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)

禁忌

●孕婦。 ●未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]) ●對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

注意事項

妊娠警告 來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發(fā)生致畸作用。 為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險，特別是胎兒暴露，必須在預(yù)防妊娠的風(fēng)險管理計劃(RMP)的指導(dǎo)下方能對本品開具處方。 該風(fēng)險管理計劃(RMP)有以下強(qiáng)制要求:●針對處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息●有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng) 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司對RMP有效性的隨訪評估該風(fēng)險管理計劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險人群: -有懷孕可能的女性(WCBP) -無懷孕可能的女性 -男性 為最大程度地減少本品治療時發(fā)生懷孕的風(fēng)險，對每個風(fēng)險類型的人群有不同的要求。 要求所有的患者都必須履行正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險管理計劃(RMP)以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。 無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn) 下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。●已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。 ●女性已自然絕經(jīng)(但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能)至少持續(xù)24個月(即在此之前連續(xù)24個月中的任何時候都未再有過月經(jīng)。 如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。 咨詢 有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件:●患者須知曉該藥對胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險。 ●患者須知曉在開始治療前4周直至整個治療期間、在給藥中斷期間以及治療結(jié)束后至少4周內(nèi)，都需要不間斷的實施有效的避孕措施。 ●即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議?！窕颊邞?yīng)有能力遵循有效的避孕措施。 ●患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險需立即咨詢醫(yī)師。●患者須知曉在因妊娠檢測結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。 ●患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。 ●患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險和必須注意的事項。 對于服用本品的男性患者，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示:來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件: ●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對胎兒可能有致畸風(fēng)險。 ●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時需要使用安全套，即使已經(jīng)輸精管結(jié)扎。 ●知曉如果捐獻(xiàn)精子或精液可能導(dǎo)致的胎L畸形風(fēng)險。針對有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保: ●患者遵循正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險管理計劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對這些要求已有充分的理解。 ●患者聲明同意前述的所有條件。 避孕 在開始治療前4周、整個治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)(即使有暫停用藥)，有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實行絕對且持續(xù)的禁欲并且要對此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。 以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?高效避孕方法 ●宮內(nèi)節(jié)育器(IUD) ●激素(激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)，長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素僅片劑，如脫氧孕烯) ●輸卵管結(jié)扎; ●配偶輸精管結(jié)扎 有效避孕方法●男用安全套●女用避孕隔膜●宮頸帽 采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開始使用。 由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險會有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥(見[藥物相互作用])。如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4~6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低(見[藥物相互作用])。 埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險。特別是對有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。 一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因為在置入節(jié)育器時有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險，這可能會加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。 妊娠檢測 根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測，要求檢測的靈敏度至少為25mlU/mL。對實行絕對且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。 開始治療之前 應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測;在患者己實行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10~14天進(jìn)行;第二次檢測須在開始治療前的24小時內(nèi)進(jìn)行。這些檢測是為了確保患者在開始本品治療時沒有懷孕。 隨訪和治療結(jié)束時 應(yīng)每4周(包括治療結(jié)束后4周)重復(fù)進(jìn)行一-次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測皆應(yīng)在患者來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時之內(nèi)完成。 男性 在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。 教育材料 為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險以及嚴(yán)格避孕措施(見“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 其它特殊警告和用藥注意事項 心肌梗死 接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風(fēng)險因素的患者和在合并使用地塞米松的前12個月內(nèi)的患者。對存在己知風(fēng)險因素(包括曾發(fā)生血栓)的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。 靜脈和動脈血栓栓塞 來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會增加靜脈血栓的風(fēng)險(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險)。而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療的靜脈血栓的風(fēng)險較低。 來那度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險)，但風(fēng)險低于來那度胺合并用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者(見[藥物相互作用]和[不良反應(yīng)])。 來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會增加動脈血栓的風(fēng)險(尤其是心肌梗死和腦血管事件)，而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松時發(fā)生動脈血栓的風(fēng)險較低。來那度胺單藥治療比來那度胺聯(lián)合其他藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的動脈血栓風(fēng)險更低。 因此，對已知具有血栓栓塞風(fēng)險因素的患者(包括既往出現(xiàn)血栓的患者)應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測。應(yīng)采取措施將所有可干預(yù)的風(fēng)險因素(如吸煙、高血壓和高脂血癥)降至最低。合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會使血栓風(fēng)險升高的其他藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/d時應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。 建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物,特別是對于存在其他血栓風(fēng)險因素的患者。請在謹(jǐn)慎評價個體患者的潛在風(fēng)險因素后再決定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。 如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。-旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥已得到控制，可按原來的劑量(根據(jù)獲益-風(fēng)險評估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。 中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；€時以及來那度胺治療的前8周內(nèi)應(yīng)每周檢查--次全血細(xì)胞計數(shù)，包括白細(xì)胞及其分類計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容，之后則每月監(jiān)測一次(見[用法用量])。 如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對患者進(jìn)行治療。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報告。 建議患者和醫(yī)生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風(fēng)險的藥物。(見[不良反應(yīng)])。 本品與其他骨髓抑制性藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。 ●此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者:來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療不適移植的患者 來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組觀察到4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低(Rd和Rd18組為8.5％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為15％)。4級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率與對照組一-致(Rd和Rd18組為0.6％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為0.7％)。 Rd和Rd18組中的3級或4級血小板減少事件的發(fā)生率低于對照組(分別為8.1％VS11.1％)。 ●曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者 來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時，可導(dǎo)致4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％)。4級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％)。 來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時，可導(dǎo)致3級和4級血小板減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％，見[不良反應(yīng)])。 甲狀腺功能紊亂 服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報告。建議服用本品治療前，對影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。推薦在基線時和治療中對甲狀腺功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。 周圍神經(jīng)病變 來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長期使用來那度胺治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見周圍神經(jīng)病變加重。 燃瘤反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征 由于來那度胺具有抗腫瘤活性，可能會發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(yīng)(TFR)在慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中較為常見，而在接受來那度胺治療的淋巴瘤患者中少見。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報告。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風(fēng)險。對這些患者進(jìn)行來那度胺治療時應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)對這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測，尤其應(yīng)注意第一個周期或劑量上調(diào)過程，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見TLS的報告，而來那度胺治療的MDS患者中則無相關(guān)報告。 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(包括過敏反應(yīng)) 曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)的報道。DRESS可能會出現(xiàn)皮膚反應(yīng)(例如皮疹或表皮剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和/或淋巴結(jié)病的全身并發(fā)癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2~3級皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟帯Ｈ绨l(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS,必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。 乳糖耐受不良; 來那度胺膠囊中含有乳糖?；加泻币姷倪z傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。 未使用的膠囊 應(yīng)告戒患者切勿將本品給予他人，并且在治療結(jié)束時應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。 第二原發(fā)腫瘤 在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗中，與對照組(1.38/100患者-年)相比，來那度胺/地塞米松組(3.98/100患者-年)第二原發(fā)腫瘤(SPM)的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實體腫瘤。 在不適于移植的初診多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗中，來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療至疾病進(jìn)展組的血液學(xué)SPM{急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)病例}發(fā)生率(1.75/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.36/100患者年)的4.9倍。 來那度胺(9個周期)聯(lián)合美法侖、潑尼松治療組的實體瘤SPM發(fā)生率(1.57/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.74/100患者-年)的2.12倍。 在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個月的患者中，血液學(xué)SPM的發(fā)生率(0.16/100患者-年)并未高于沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(0.79/100患者-年)。 來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個月的患者中，實體瘤SPM的發(fā)生率(1.58/100患者-年)是沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(1.19/100患者-年)的1.3倍。 和來那度胺相關(guān)的第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險增高也與干細(xì)胞移植后治療初診多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。盡管該風(fēng)險尚未完全明確，但在該條件下考慮使用本品時應(yīng)注意這個問題。 血液學(xué)惡性腫瘤，主要是AML、MDS和B細(xì)胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)的發(fā)生率在來那度胺組為1.31/100患者年，安慰劑組為0.58/100患者年[自體干細(xì)胞移植(ASCT)后接受來那度胺治療的患者中為1.02/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者年]。來那度胺組實體瘤SPM的發(fā)生率為1.36/100患者-年，安慰劑組為1.05/100患者-年(ASCT后接受來那度胺治療的患者中為1.26/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者-年)。 在來那度胺合并美法侖使用前或在大劑量美法侖和ASCT后立即開始使用來那度胺之前，必須考慮發(fā)生血液學(xué)SPM的風(fēng)險。醫(yī)生在治療前和治療過程中應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)癌癥篩查方法仔細(xì)評估患者SPM的發(fā)生，如有提示，需要進(jìn)行治療。 肝毒性 來那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細(xì)胞溶解/膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導(dǎo)的重度肝毒性的機(jī)制，但在一些病例中，既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險因素。 常見異常肝功能檢測值的報告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復(fù)至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。 來那度胺通過腎臟排泄。對腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可能造成的較高血液學(xué)不良反應(yīng)或肝毒性。建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時，或者來那度胺與已知可導(dǎo)致肝功能異常的藥物合用時。 感染伴或不伴中性粒細(xì)胞減少 多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對于此前未經(jīng)治療且不;適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對于既往經(jīng)過ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級感染伴中性粒細(xì)胞減少的患者不到三分之一。建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴(yán)重程度。 接受來那度胺治療的患者中已有病毒再活化的病例報告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒(HBV)再活化的嚴(yán)重病例。 部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。 部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫?；蛴谰猛Ｖ箒砟嵌劝分委?，并予以充分的抗病毒治療。 既往感染乙肝病毒(HBV)并接受來那度胺治療的患者罕見乙肝病毒再活化的報告。其中部分病例已進(jìn)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致來那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應(yīng)在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對于HBV感染檢測結(jié)果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)生。對于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用來那度胺。應(yīng)在整個治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測這部分患者的活動性HBV感染體征和癥狀。 初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者: 合并使用來那度胺時，75歲以上、ISSII期、ECOGPS≤C或CLcr<60mLmin的患者中不耐受(3級或4級不良事件、嚴(yán)重不良事件、停藥)的發(fā)生率更高。應(yīng)根據(jù)年齡、ISSIlI期、ECOGPS≤C或CLcr<60mL/min等情況，認(rèn)真評估患者接受來那度胺合并治療的耐受性(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 白內(nèi)障 在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的患者中，白內(nèi)障的發(fā)生率更高，尤其是長期用藥時。推薦定期監(jiān)測患者視力。 增加慢性淋巴細(xì)胞白血病死亡率 在一項前瞻性隨機(jī)(1:1)臨床試驗中，來那度胺用于一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風(fēng)險增高相關(guān)。在一項期中分析中，來那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風(fēng)險比為1.92[95％可信區(qū)間:1.08~3.41]，與死亡風(fēng)險增加92％相一致。此項研究于2013年7月因安全原因而終止。 來那度胺治療組的心血管嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準(zhǔn)也不推薦用于臨床對照試驗以外的CLL治療。 其它注意 在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。對駕駛或操作機(jī)器能力的影響 本品對駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲乏、頭暈、嗜睡、眩暈和視力模糊的報告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時應(yīng)謹(jǐn)慎。 心臟電生理: 一項全面QTc研究在60名健康男性受試者中評價了來那度胺對QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時，來那度胺沒有延長QTc間期。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠(見[禁忌][注意事項]) 來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一-種己知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。 在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似(見[藥理毒理])。因此，預(yù)期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品(見[禁忌])。 有可能懷孕的女性應(yīng)同時使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗的醫(yī)生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗的醫(yī)生尋求評估和建議。 在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見l藥代動力學(xué))。為慎重起見并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使該男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。 哺乳期婦女 尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品:治療期間停止哺乳。

兒童用藥

尚無兒童和青少年患者的用藥經(jīng)驗。因此，本品不應(yīng)在0~17歲患者中使用。

老年用藥

此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤 總體上，MM-020研究中接受藥物治療的1613名患者中，94％(1521/1613)為65歲以上，35％(561/1613)為75歲以上。各研究組75歲以.上的患者比例相近(Rd持續(xù):33％;Rd18:34％;MPT:33％)。對于大部分AE類別(如所有AE，3/4級AE，嚴(yán)重AE)的發(fā)生率，所有治療組中老年受試者(>75歲)均高于年輕受試者(≤75歲)。所有組中老年受試者的全身性疾病和給藥部位狀況身體系統(tǒng)的3/4級AE發(fā)生率始終高于年輕受試者(差異至少5％)。所有組中老年受試者的傳染和感染、心臟疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮膚和皮下組織疾病以及腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病(包括腎衰竭)SOC的3級或4級TEAE的發(fā)生率始終略高于年輕受試者(差異小于5％)。而在其他身體系統(tǒng)(如血液和淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染、心臟疾病、血管病)的3/4級AE發(fā)生率方面，上述趨勢并不明確。所有組中老年受試者的嚴(yán)重AE的發(fā)生率總體上高于年輕受試者。 曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤 在MM-009和MM-O10研究中接受來那度胺治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45％的患者年齡≥65歲，12％的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年齡≥65歲。在這兩項研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎并對腎功能進(jìn)行監(jiān)測。

藥物相互作用

對正接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細(xì)胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會使血栓風(fēng)險升高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見[注意事項]和[不良反應(yīng)])。 口服避孕藥 尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。來那度胺不是酶誘導(dǎo)劑。在一項人體肝細(xì)胞體外研究中，發(fā)現(xiàn)不同濃度的來那度胺對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5沒有誘導(dǎo)作用。因此，預(yù)計單用來那度胺不會發(fā)生藥效降低(包括激素類避孕藥的藥效)的誘導(dǎo)作用。但是，己知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導(dǎo)作用，可能對其它酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)體也會有影響。因此無法排除聯(lián)合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來避免懷孕(見[注意事項])。 華法林 合用多次劑量來那度胺(10mg)對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學(xué)沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學(xué)沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導(dǎo)作用，此誘導(dǎo)作用對華法林的作用暫不清楚。建議在治療過程中密切監(jiān)測華法林的濃度。 建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)。 地高辛 在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛(0.5mg,單劑量)的血漿暴露量可升高14％(90％Cl0.52％~28.2％)。尚不知這一-作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在本品治療期間對地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測。 他汀類藥物 來那度胺合用他汀類藥物時，會增加橫紋肌溶解的風(fēng)險，可能是兩藥風(fēng)險的簡單疊加。在治療的前幾周中尤其需要加強(qiáng)臨床和實驗室監(jiān)測。 地塞米松 來那度胺多次給藥(25mg/日)時，單次或多次合用地塞米松(40mg/日)對來那度胺的藥代動力學(xué)沒有臨床意義的影響。 與P-gp抑制劑的相互作用 在體外來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。合用多劑量P-gp強(qiáng)效抑制劑奎尼丁(600mg,每日兩次)或P-gp中效抑制劑/底物坦西莫司(25mg)對來那度胺(25mg)的藥代動力學(xué)未產(chǎn)生臨床意義的影響。合用來那度胺不會改變坦西莫司的藥代動力學(xué)。

藥物過量

在多發(fā)性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經(jīng)驗。在研究對象為健康受試者的劑量摸索研究中，部分受試者的服用劑量達(dá)200mg(100mg,每日兩次)，而單次給藥研究中部分受試者的服用劑量高達(dá)400mg。報告的主要不良事件為瘙癢、蕁麻疹、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床研究中的劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。

藥理毒理

藥理作用 作用機(jī)制:來那度胺是沙利度胺的類似物，作用機(jī)制尚未完全闡明，已知藥理作用包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)等特性。來那度胺可抑制某些造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞(包括多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞和存在5號染色體缺失的腫瘤細(xì)胞)的增殖，提高T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，提高自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量，通過阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成，通過CD34+造血干細(xì)胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子(如TNF-a和IL-6)的生成。 來那度胺可直接連接至CullinringE3泛素連接酶復(fù)合體的組成部分cereblon蛋白上[CullinringE3泛素連接酶復(fù)合體包含脫氧核糖核酸(DNA)損傷結(jié)合蛋白(DDB1)、cullin4(CUL4)和ullins1調(diào)節(jié)子(Roc1)]。來那度胺存在時，cereblon與其底物蛋白一淋巴轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和lkaros相結(jié)合，致使其泛素化后降解，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)作用。 毒理研究 一般毒理:大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予來那度胺75、150、300mg/kg/天，3個劑量組均出現(xiàn)可逆的、與藥物相關(guān)的腎盂礦化，雌性大鼠表現(xiàn)更明顯，未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)低于75mg/kg/天(按AUC計算，約為人每天用量的25倍以上)。猴連續(xù)20周經(jīng)口給予來那度胺4、6mg/kg/天，可見動物死亡和明顯毒性反應(yīng)(體重顯著降低、紅細(xì)胞白細(xì)胞和血小板計數(shù)降低、多器官出血、胃腸道炎癥、淋巴和骨髓萎縮)。猴連續(xù)1年經(jīng)口給予來那度胺1、2mg/kg/天，出現(xiàn)可逆性改變，如骨髓細(xì)胞構(gòu)成改變、粒/紅細(xì)胞比率輕微下降以及胸腺萎縮，1mg/kg/天(按體表面積計算，與人每天用量相當(dāng))引起白細(xì)胞計數(shù)下降。 遺傳毒性:來那度胺Ames試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:在生育力及早期胚胎發(fā)育試驗中，大鼠給予來那度胺達(dá)500mg/kg(按體表面積計算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時，對大鼠及大鼠生育力未見不良影響。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠猴在器官形成期經(jīng)口給予來那度胺，可見致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，最低劑量的暴露量(AUC)為人最大推薦劑量(MRHD)25mg的暴露量的0.17倍;妊娠兔給予相當(dāng)于人最大推薦劑量20倍的來那度胺，可見胚胎致死作用;妊娠大鼠給予相當(dāng)于人最大推薦劑量200倍的來那度胺，對大鼠的生殖未見不良影響。 在圍產(chǎn)期試驗中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期給予來那度胺達(dá)500mg/kg(按體表面積計算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時，雄性子代出現(xiàn)輕微的性成熟延遲，雌性子代體重增長輕微降低。 與沙利度胺一樣，大鼠模型并不能充分顯示來那度胺對人胚胎-胎仔發(fā)育的潛在影響。 妊娠兔從妊娠第7天至妊娠第20天經(jīng)口給予來那度胺，胎仔血藥濃度約為母體最高血藥濃度的20-40％。妊娠大鼠單次經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的來那度胺，檢測胎仔血漿和組織藥物濃度，顯示胎仔組織的放射性濃度一般低于母體組織的放射性濃度。這些結(jié)果提示來那度胺可透過胎盤。 致癌性:尚未進(jìn)行來那度胺致癌性的研究。

藥代動力學(xué)

吸收 健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5~1.5小時內(nèi)達(dá)到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導(dǎo)致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構(gòu)體在血漿中的相對暴露大約分別為56％和44％。 健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度，導(dǎo)致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關(guān)鍵性注冊試驗中，給藥時并未考慮進(jìn)食狀態(tài)。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。 分布 在體外，[14C]-來那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度胺25mg/日后，可在精液中檢測出來那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見[注意事項])。 代謝 人體體外代謝研究結(jié)果表明來那度胺不會被細(xì)胞色素P450酶代謝，提示同時給予來那度胺和抑制細(xì)胞色素P450酶的藥物不太可能引起人體內(nèi)的代謝性藥物相互作用。體外研究表明來那度胺對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A或UGT1A1沒有抑制作用。因此，來那度胺與這些酶的底物合并用藥時不太可能引起臨床意義的藥物間相互作用。 體外研究表明，來那度胺不是下列物質(zhì)的底物:人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP1、MRP2、或MRP3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)OAT1和OAT3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1);有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCTN)OCTN1和OCTN2。 體外研究表明來那度胺對膽鹽輸出泵(BSEP)、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3或OCT2均無抑制作用。來那度胺也不會抑制UGT1A1基因型為UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28以及UGT1A1*28/*28的人肝臟微粒體中膽紅素葡糖苷酸的形成。 在5~25mg/日劑量范圍內(nèi)，健康志愿者的血漿半衰期大約為3小時;多發(fā)性骨髓瘤患者，骨髓增生異常綜合征或套細(xì)胞淋巴瘤患者為3至5小時。 排泄 來那度胺主要通過尿路排泄。在腎功能正常的受試者中，腎臟排泄占總清除率的90％，4％的來那度胺通過糞便排泄。 來那度胺很少被代謝，82％的劑量都以藥物原形的形式從尿液排出。羥基來那度胺和N-乙酰基來那度胺分別占排泄量中4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率，因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。 特殊人群兒童患者 暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。 老年患者 尚未進(jìn)行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學(xué)。群體藥代動力學(xué)分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，分析結(jié)果顯示年齡對來那度胺的清除率(血漿暴露量)沒有影響。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎，并對腎功能進(jìn)行監(jiān)測。 腎功能不全患者 在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國患者中進(jìn)行了來那度胺的藥代動力學(xué)研究。在本項研究中，5例輕度腎功能不全患者(CLcr56~74mUmin)，6例中度腎功能不全患者(CLcr33~46mL/min)，6例嚴(yán)重腎功能不全患者(CLcr17~29mL/min)和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來那度胺單次口服給藥。對照組是7例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83~145mL/min)的健康受試者,也接受25mg來那度胺單次口服給藥。本項研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學(xué)特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過4小時透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。對腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細(xì)描述見[用法用量]。 肝功能不全患者 群體藥代動力學(xué)分析包括了輕度肝損傷(N=16、總膽紅素>1.0≤1.5xULN或AST>ULN)的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內(nèi)的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。 其它影響藥代動力學(xué)的因素 群體藥代動力學(xué)分析表明，體重(33~135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。 中國多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動力學(xué) 對接受每天25mg劑量來那度胺的11名中國難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究。給藥約1小時后來那度胺的血漿濃度達(dá)到峰值，平均終末半衰期約為3小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cma和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。

貯藏

密封，常溫(10~30°C)保存。

包裝

雙鋁包裝(聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥用鋁箔)。(1)7粒/板:1板/盒，2板/盒，3板/盒;(2)10粒/板:2板/盒,3板/盒，4板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00052019。

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20193006。

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)地址:連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號

修訂日期

2019年01月09日