億珂140mg*90粒

藥品名稱

通用名稱:伊布替尼膠囊 商品名稱:億珂IMBRUVICA
英文名稱:IbrutinibCapsules
漢語拼音:YibutiniJiaonang

成份

活性成份：伊布替尼 化學名稱：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基} 丙-2-烯-1-酮 分子式：C25H24N6O2 分子量：440.50 輔料：微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、明膠空心膠囊

性狀

用黑色油墨印有“ibr140mg”字樣的0號白色不透明硬明膠膠囊，內容物為白色或類白色粉末 。

適應癥

本品單藥適用于既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。 本品單藥適用于慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的治療。 本品彈藥適用于既往至少接受過一種治療的化氏巨球蛋白血癥患者的治療，或者不適合接受化 學免疫治療的化氏巨球蛋白血癥患者的一線治療。 本品聯(lián)用利妥昔單抗，適用于華氏巨球蛋白血癥患者的治療。

規(guī)格

140mg

用法用量

用法 本品應口服給藥，每日一次，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊。請勿打開、弄 破或咀嚼膠囊。 推薦用量 套細胞淋巴瘤（MCL） 本品治療MCL的推薦劑量為560mg（4粒140mg的膠囊），每日一次直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受 的毒性。 慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） 本品治療CLL/SLL的推薦劑量為420mg（3粒140mg的膠囊），每日一次直至疾病進展或出現(xiàn)不可 接受的毒性。 本品與利妥昔單抗聯(lián)合用藥時，如果在同一天給藥，建議在利妥昔單抗給藥前給予本品。 出現(xiàn)不良反應時的劑量調整 出現(xiàn)任何≥3級非血液學毒性、≥3級伴感染或發(fā)熱的中性粒細胞減少癥或者4級血液學毒性時 ，應中斷本品治療。待毒性癥狀消退至1級或基線水平（恢復）時，可以起始劑量重新開始本 品治療。如果該毒性再次發(fā)生，應將劑量減少一粒膠囊（每日140mg）。如有需要，可以考慮 再減少140mg劑量。如果在兩次劑量降低后該毒性仍然存在或再次發(fā)生，應停用本品。 劑量調整建議描述如下： 與P4503A（CYP3A）酶抑制劑同時給藥時的劑量調整 與中效和強效CYP3A抑制劑同時使用時，伊布替尼的暴露量增加，需調整伊布替尼的劑量。 a監(jiān)測伊布替尼的不良反應，根據(jù)建議中斷治療或調整劑量，參見（用法用量）中的出現(xiàn)不良 反應的劑量調整。 b更高劑量的泊沙康唑（泊沙康唑混懸劑200mg每日三次或400mg每日兩次，泊沙康唑靜脈注射 300mg每日一次，泊沙康唑緩釋片300mg每日一次）。 停用CYP3A抑制劑后，恢復本品之前的給藥劑量（參見用法用量和藥物相互作用） 肝損傷患者用藥時的劑量調整 輕度肝損傷患者（Child-PughA級）的推薦劑量是每天140mg（1粒膠囊）。中度或重度肝損傷 患者（Child-PughB級和C級）應避免使用本品（參見用法用量中的特殊人群用藥和藥代動力學 ）。 漏服劑量 如果未在計劃時間服用本品，可以在當天盡快服用，第二天繼續(xù)在正常計劃時間服藥。請勿額 外服用本品以彌補漏服劑量。 特殊人群用藥 肝損傷 伊布替尼在肝臟中代謝。一項肝損傷研究的數(shù)據(jù)顯示伊布替尼的暴露量增加。與肝功能正常的 患者相比，輕度（Child-PughA級）、中度（Child-PughB級）和重度（Child-PughC級）肝 損傷患者在伊布替尼單次給藥后的AUC分別增加2.7倍、8.2倍和9.8倍。 尚未在Child-Pugh評分的輕至重度肝損傷的癌癥患者中評估本品的安全性。 監(jiān)測患者是否出現(xiàn)本品毒性體征，并且根據(jù)需要調整劑量。不建議中度或重度肝損傷患者 （Child-PughB級和C級）服用本品（參見藥代動力學）。 育齡女性和男性 妊娠試驗 有生育能力的女性開始本品治療前應確認其妊娠狀態(tài)。 避孕 女性 建議有生育能力的女性在服用本品期間以及終止本品治療后1個月內避免懷孕。有生育能力的 女性使用本品期間必須采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性還必須額外使用一種屏 障避孕法。如果在懷孕期間服用本品或服用本品期間懷孕，應明確告知患者本品可能對胎兒造 成危害。接受本品治療后安全懷孕的時間尚不清楚。 男性 建議男性在服用本品期間以及結束治療后3個月內避免生育。 血漿置換 本品治療之前和治療期間，華氏巨球蛋白血癥患者可能通過血漿置換治療高粘血癥。不需要對 本品進行劑量調整。

不良反應

以下不良反應的詳細內容請參見說明書注意事項。 ●出血 ●感染 ●血細胞減少 ●間質性肺疾病 ●房顫 ●白細胞淤滯 ●高血壓 ●繼發(fā)惡性腫瘤 ●腫瘤溶解綜合征 臨床試驗經驗 因為臨床試驗的實施條件大不相同，所以在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良事件發(fā)生率不 能直接與另一項藥物臨床試驗中觀察到的不良事件發(fā)生率進行比較，并且可能并不反映實踐中 觀察到的不良事件發(fā)生率。 套細胞淋巴瘤 下面描述的數(shù)據(jù)反映了在MCL患者中的2期臨床試驗（PCYC-1104-CA）和3期臨床試驗（MCL- 3001）中本品的暴露情況。 MCL患者最常發(fā)生的不良反應（≥20％）是腹瀉、出血（如青腫）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、惡心 、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。 最常見的3級或4級不良反應（≥5％）是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、感染性肺炎和貧血 。 不良反應導致的停藥和減量 接受本品治療的250例MCL患者中，7例（3％）患者因不良反應停藥。導致停藥的最常見的不良 反應包括出血、感染性肺炎和血小板減少癥。6％的患者因不良反應減量。 試驗PCYC-1104-CA 以下數(shù)據(jù)反映了在臨床試驗PCYC-1104- CA中本品的暴露情況，該試驗納入111例既往至少接受過一種治療的MCL患者，每日接受本品 560mg治療，中位治療持續(xù)時間為8.3個月。 最常發(fā)生的不良反應（≥20％）是血小板減少癥、腹瀉、中性粒細胞減少癥、貧血、疲乏、骨 骼肌肉疼痛、外周水腫、上呼吸道感染、惡心、青腫、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐和 食欲下降（參見表1和2）。 最常見的3級或4級非血液學不良反應（≥5％）是感染性肺炎、腹痛、房顫、腹瀉、疲乏和皮膚 感染。 使用本品治療曾發(fā)生致死性和嚴重腎衰竭事件。9％的患者肌酐水平升高至正常上限值的1.5-3 倍。 采用本品每日560mg單藥治療MCL的試驗（N=111）中發(fā)生率≥10％的不良反應見表1。 表1：≥10％MCL患者發(fā)生的非血液學不良反應（N=111） 表2：MCL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減少（N=111） *基于實驗室測量值和不良反應 試驗中10例患者（9％）因為不良反應停藥（N=111）。導致停藥的最常見不良反應是硬膜下血 腫（1.8％）。14％的患者發(fā)生導致劑量降低的不良反應。 發(fā)生淋巴細胞增多癥，淋巴細胞計數(shù)超過400,000/mcL的MCL患者出現(xiàn)過顱內出血、困倦、步態(tài) 不穩(wěn)和頭痛。但是，其中一些事件是在疾病進展的情況下發(fā)生的。 40％的患者在研究中尿酸升高，包括13％的尿酸值高于10mg/dL。15％的患者報告了高尿酸血癥不 良反應。 試驗MCL-3001 下面描述的不良反應反映了在臨床試驗MCL3001中本品的暴露情況，該試驗納入既往至少接受 過一種治療的MCL患者，中位治療持續(xù)時間為14.4個月。 表3：接受本品560mg治療的MCL受試者報告的不良反應–臨床試驗MCL3001(N=139) *包括多種不良反應術語。 慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） 下文所述數(shù)據(jù)反映了CLL或SLL患者的一項單組、開放臨床試驗（PCYC-1102-CA）和三項隨機、 對照臨床試驗（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001）中本品的暴露情況（總病例數(shù)=1278 ，其中668例患者接受了本品治療）。PCYC1102-CA包含51例既往經治CLL/SLL患者，PCYC- 1112-CA包含391例隨機接受伊布替尼或奧法木單抗單藥治療的既往經治CLL或SLL患者， PCYC-1115-CA包含269例隨機接受伊布替尼或苯丁酸氮芥單藥治療的65歲或以上的CLL或SLL初 治患者，CLL-3001包括578例隨機接受伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯 達莫司汀和利妥昔單抗的既往接受過治療的CLL或SLL患者。 試驗PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL3001中接受本品治療的CLL或SLL患者 最常發(fā)生的不良反應（≥20％）是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、腹瀉、骨骼肌肉 疼痛、惡心、皮疹、青腫、疲乏、發(fā)熱和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA 和CLL-3001中有4-10％的本品治療患者由于不良反應而停藥，其中包括感染性肺炎、出血、房 顫、皮疹和中性粒細胞減少癥（各1％）。大約6％的患者因不良反應而降低劑量。 試驗PCYC-1102-CA 既往接受過治療的CLL或SLL的患者接受本品每日420mg單藥治療的CLL或SLL試驗（N=51）中， 發(fā)生率≥10％（中位治療持續(xù)時間為15.6個月）的不良反應和實驗室檢查異常見表4和表5。 表4：試驗PCYC-1102-CA中≥10％CLL或SLL患者發(fā)生的非血液學不良反應（N=51） *1例患者因組織細胞肉瘤死亡。 表5：試驗PCYC-1102-CA中CLL或SLL患者發(fā)生的治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減 少（N=51） *基于實驗室測量值（依據(jù)國際慢性淋巴細胞性白血病工作組[IWCLL]標準）和不良反應。 試驗PCYC-1112-CA 表6和表7描述了試驗PCYC-1112-CA中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品治療后的不良反 應和實驗室檢查異常，本品和奧法木單抗的中位暴露持續(xù)時間分別為8.6個月和5.3個月。 表6：試驗PCYC-1112-CA中本品治療組≥10％且至少高于對照組2％的患者報告的不良反應 如果受試者在某一ADR術語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術語下計數(shù)一次。 在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術語按照頻率降序排列。 *包括多個ADR術語。 表7：試驗PCYC-1112-CA中發(fā)生的治療期間的血液學實驗室檢查異常 試驗PCYC-1115-CA 下文表8描述了試驗PCYC-1115-CA中本品治療的不良反應（中位暴露持續(xù)時間為17.4個月）。 苯丁酸氮芥的中位暴露持續(xù)時間為7.1個月。 表8：試驗PCYC-1115-CA中本品治療組≥10％且至少高于對照組2％患者報告的不良反應 如果受試者在某一ADR術語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術語下計數(shù)一次。 在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術語按照頻率降序排列。 *包括多個ADR術語。 試驗CLL-3001 表9描述了試驗CLL3001中既往接受過治療的CLL或SLL患者接受本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單 抗或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗后的不良反應，本品和安慰劑組的中位暴露持續(xù)時 間分別為14.7個月和12.8個月。 表9：試驗CLL-3001中本品治療組≥10％且至少高于對照組2％患者報告的不良反應 BR：苯達莫司汀和利妥昔單抗 本品治療組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術語按照頻率降序排列。 *包括多個ADR術語。 對于頻率大于0并小于0.5％的使用<1表示。 接受本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗或安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療的患者分別 有7％和2％發(fā)生了不同級別的房顫，其中3級和4級房顫的發(fā)生率分別是3％和1％。 其他重要不良反應 腹瀉 本品治療患者中腹瀉（任何級別）的發(fā)生率為43％（范圍：36- 59％）。本品治療的患者中分別有9％（范圍：3-14％）和3％（范圍：0- 5％）的患者發(fā)生2級和3級腹瀉。至首次發(fā)生腹瀉（任何級別）的中位時間為10天（范圍：0- 627天），至首次發(fā)生2級和3級腹瀉的中位時間分別為39天（范圍：1- 719天）和74天（范圍：3- 627天）。截至分析時，在報告腹瀉的患者中，82％的患者痊愈，1％的患者部分改善，17％ 的患者尚未報告改善。腹瀉（任何級別）從發(fā)生到痊愈或改善的中位時間為5天（范圍：1- 418天），2級和3級腹瀉也與之類似。因腹瀉而終止本品治療的患者不到1％。 視覺障礙 本品治療患者中發(fā)生視物模糊和視覺靈敏度減退的約10％（任何級別；1級9％，2級2％）。 至首次發(fā)生上述事件的中位時間為85天（范圍：1- 414天）。截至分析時，在有視覺障礙的患者中，61％的患者痊愈，38％的患者尚未報告改 善。從事件發(fā)生到痊愈或改善的中位時間為29天（范圍：1-335天）。 在中國患者中的臨床研究經驗 在160例既往經治的CLL或SLL患者(其中包括36例17p缺失的CLL患者)中進行了一 項比較本品與利妥昔單抗的隨機、多中心、開放性、III期研究（PCI32765CLL3002）?；颊甙? 2:1的比例隨機分配接受本品或利妥昔單抗，其中，中國入組的 患者占82％。 下文表10和11所述不良反應和實驗室異常反映了研究PCI32765CLL3002中128例中國患者的安全 性數(shù)據(jù)，本品和利妥昔單抗的中位用藥時長分別 為12.6和4.6個月。 表10：試驗PCI32765CLL3002中本品治療組≥10％且至少高于對照組5％的中國受試者報告的不良 反應 如果受試者在某一ADR術語下發(fā)生多例事件，則僅在該ADR術語下計數(shù)一次。 在本品組中，身體系統(tǒng)和各個ADR術語按照頻率降序排列。 *包括多個ADR術語。 表11：試驗PCI32765CLL3002中中國受試者在治療期間的*血紅蛋白、血小板或中性粒細胞減 少 *基于實驗室測量值（依據(jù)IWCLL標準）。 上市后經驗 在本品獲批后用藥期間識別了下列不良反應。鑒于這不良反應來源于自發(fā)報告且報告人群大小 未知，因此無法可靠估計其頻率或確定不良反應與藥物暴露的因果關系。 心臟疾?。菏倚钥焖傩孕穆墒С＃òǘ鄠€術語，包括致死性結局事件） 肝膽系統(tǒng)疾?。焊嗡ソ撸ǘ鄠€急性和/或致死性事件、肝硬化 呼吸系統(tǒng)疾病：間質性肺疾?。òㄋ劳鼋Y果的事件）（包括多個術語） 代謝和營養(yǎng)類疾?。耗[瘤溶解綜合征（見注意事項） 免疫系統(tǒng)疾病：速發(fā)過敏反應性休克、血管性水腫、蕁麻疹 皮膚和皮下組織類疾?。篠tevens-Johnson綜合癥（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多個術語） 感染：乙型肝炎再激活

禁忌

本品禁用于已經對伊布替尼或輔料超敏（如速發(fā)過敏和類速發(fā)過敏反應）的患者。

注意事項

出血 使用本品治療的患者曾發(fā)生致死性出血事件。高達6％的患者發(fā)生過≥3級出血事件（顱內出血[ 包括硬膜下血腫]、胃腸出血、血尿和術后出血）。接受本品治療的患者中約有一半發(fā)生了不 同級別的出血事件，包括青腫和淤點。 尚未充分了解出血事件的機制。 本品可能會增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風險，應監(jiān)測患者的出血體征。本品的 2期和3期研究排除了需要接受華法林或其他維生素K拮抗劑治療的患者。華法林或其他維生素K 拮抗劑不應與本品合并使用。盡量避免服用補充劑，如魚油和維生素E制劑。在一項體外血小 板功能研究中，觀察到伊布替尼對膠原誘導的血小板聚集的抑制作用。 根據(jù)手術類型和出血風險，應在術前和術后暫停本品至少3-7天（參見臨床試驗）。 感染 使用本品治療時曾發(fā)生致死性和非致死性感染。14-29％的患者發(fā)生≥3級感染（參見不良反應 ）。對于機會性感染風險增加的患者，應考慮根據(jù)標準治療進行預防。接受本品治療的患者曾 發(fā)生進行性多灶性腦白質?。≒ML）和肺孢子菌肺炎（PJP）。評估患者的發(fā)熱和感染情況并予 以適當?shù)闹委煛?血細胞減少 根據(jù)實驗室檢測，接受本品單藥治療的患者曾發(fā)生治療期間的3級或4級血細胞減少，包括中性 粒細胞減少癥（范圍：13-29％）、血小板減少癥（范圍：5-17％）和貧血（范圍：0-13％）。 每月監(jiān)測一次全血細胞計數(shù)。 間質性肺疾病 接受本品治療的患者曾報告了間質性肺疾病。監(jiān)測患者是否有提示間質性肺疾病的肺部癥狀。 如果癥狀發(fā)生，暫停本品治療進行適當?shù)拈g質性肺疾病治療。如果癥狀持續(xù)存在，考慮本品治 療的獲益風險，進行適當?shù)膭┝空{整。 心律失常 在伊布替尼的臨床試驗和上市后觀察中曾報告房顫、房撲以及室性心動過速（0.7％），尤其在 有心臟風險因素、高血壓、急性感染和既往房顫病史的患者中報告了房顫和房撲。出現(xiàn)室性心 動過速不良事件的病例均具有可能導致事件發(fā)生混淆因素，如心臟疾病病史、合并用藥或其他 風險因素。目前尚無肯定證據(jù)證明伊布替尼可能導致不明原因的猝死。臨床上應定期監(jiān)測所有 患者是否發(fā)生心律失常。出現(xiàn)心律不齊癥狀或新發(fā)呼吸困難、頭暈或昏厥的患者應進行臨床評 價，根據(jù)指征進行心電圖（ECG）檢查。 出現(xiàn)室性心動過速的體征和/或癥狀的患者應暫停本品并在可能重新開始治療前應進行全面的 臨床獲益/風險評估。 原有房顫且需抗凝治療的患者應考慮采用本品之外的其他CLL治療。應對本品治療期間出現(xiàn)房 顫的患者充分評估其血栓栓塞疾病的風險。對于評估為高風險且不適合使用本品之外其他治療 的患者，應考慮在嚴格監(jiān)測下給予抗凝藥物治療。 白細胞淤滯 本品治療的患者中報告了個別的白細胞淤滯病例。循環(huán)淋巴細胞計數(shù)過高（>400000/mcL）可 能增加風險?？紤]暫停使用本品。應密切監(jiān)測患者。視臨床表現(xiàn)給予包括補水和/或白細胞去 除術在內的支持治療。 高血壓 接受本品治療的患者曾發(fā)生過高血壓（范圍：6-17％），中位至發(fā)病時間為4.6個月（范圍： 0.03-22個月）。開始本品治療后，監(jiān)測患者有無新發(fā)高血壓或不能充分控制的高血壓。適當 調整現(xiàn)有的抗高血壓藥物和/或開始抗高血壓治療。 繼發(fā)惡性腫瘤 臨床實驗接受本品治療的患者曾發(fā)生其他惡性腫瘤（范圍：3-16％），包括非皮膚癌（范圍： 1-4％）。最常見的繼發(fā)惡性腫瘤是非黑色素瘤皮膚癌（范圍：2-13％）。根據(jù)隨機對照3期臨床 試驗（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL3001）的匯總分析，非黑色素瘤皮膚癌 在本品治療組的發(fā)生率為6％，在對照組的發(fā)生率為3％。 腫瘤溶解綜合征 使用本品治療時已有少量腫瘤溶解綜合征報告。應評估基線風險（如高腫瘤負荷）并采取適當 的預防措施。密切監(jiān)測患者并予以適當?shù)闹委煛?乙肝病毒再激活 在伊布替尼的臨床試驗和上市后觀察中報告了乙型肝炎復發(fā)的病例。在公司申辦的臨床試驗中 ，乙型肝炎病毒再激活的發(fā)生偶見（0.2％）。在這些臨床試驗中，活動性乙型肝炎患者被排除 在外。因此目前尚不確定伊布替尼對乙型肝炎病毒再激活的作用。應在開始本品治療前確定乙 型肝炎病毒（HBV）的狀態(tài)。如果患者的HBV感染檢測結果呈陽性，則建議咨詢在乙型肝炎治療 領域具有專業(yè)經驗的醫(yī)生。如果患者的乙型肝炎血清學檢測結果呈陽性，則應在治療開始前咨 詢肝病專家，且應根據(jù)當?shù)蒯t(yī)療標準監(jiān)測并控制患者的病情，防止乙型肝炎復發(fā)。 對駕駛及操作機械能力的影響 使用本品的部分患者報告過疲乏、頭暈和乏力，評估患者的駕駛或操作機器能力時應考慮該因 素。 請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠和胚胎-胎兒毒性 動物試驗的研究結果表明，本品作為一種激酶抑制劑，可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中 ，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼給藥，當暴露量達到臨床劑量（每日420-560mg ）的2-20倍時，引起了包括畸形在內的胚胎胎仔毒性。建議女性患者在服用本品期間以及終止 治療后1個月內避免妊娠。如果在妊娠期間使用本品或者患者服用本品時妊娠，應告知患者本 品對胎兒的潛在危害（參見用法用量中特殊人群用藥）。 所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結局的背景風險。尚不清楚適用人群中主要出生 缺陷和流產的背景風險估計值。 哺乳 目前尚無信息涉及伊布替尼及其代謝物是否會經人乳分泌，是否會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生 成造成影響。 因為很多藥物都可分泌到乳汁中，且本品在哺乳嬰兒中可能引發(fā)嚴重不良反應，所以本品治療 期間應停止哺乳。

兒童用藥

尚未確立本品在兒童患者中的安全性和療效。

老年用藥

本品的臨床研究共納入905例患者，其中62％的患者≥65歲，21％的患者≥75歲。老年患者和較 年輕患者的療效總體上未觀察到差異。接受本品治療的老年患者更常發(fā)生貧血（所有級別）和 ≥3級感染性肺炎。

藥物相互作用

CYP3A抑制劑 伊布替尼主要通過細胞色素P4503A（CYP3A）酶代謝。 在健康受試者中，與強效CYP3A抑制劑酮康唑聯(lián)合給藥時，伊布替尼的Cmax和AUC 分別升高29倍和24倍。臨床試驗中，伊布替尼的最高劑量是12.5mg/kg（實際劑量840– 1400mg），給藥28天。單次給藥的AUC是1445±869ng?hr/mL，比最高指定劑量（560 mg）下的穩(wěn)態(tài)AUC高50％左右。 避免本品與CYP3A強效或中效抑制劑合用。短期使用強效CYP3A抑制劑時（例如，給予抗真菌藥 和抗生素[如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素]7天或更短時間 ），應考慮在使用抑制劑期間中斷本品治療。避免合并使用需長期用藥的強效CYP3A抑制劑。 如果必須使用中效CYP3A抑制劑，在抑制劑使用期間減少本品劑量至140mg。合并使用強效或中 效CYP3A4抑制劑時，應該更密切地監(jiān)測本品的毒性體征（參見用法用量）。與輕度抑制劑合用 時不需進行劑量調整。 避免在本品治療期間食用葡萄柚和塞維利亞橙，這些食物含有CYP3A中效抑制劑的成分（參見 用法用量和藥代動力學）。 CYP3A誘導劑本品與強效CYP3A誘導劑利福平同時給藥時，伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低 約13倍和10倍。 避免與強效CYP3A誘導劑（例如，卡馬西平、利福平、苯妥英和貫葉連翹）合并用藥 ?？紤]使用CYP3A誘導作用較弱的替代藥物（參見藥代動力學）。 可能因伊布替尼改變血漿濃度的藥物 為盡可能降低在胃腸道內發(fā)生相互作用的可能性，本品給藥前后至少6小時內不應使用治療指 數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類藥物（如地高辛或甲氨蝶呤）。伊布替尼亦可全身性抑制BCRP，增加 經BCRP介導的肝臟外排代謝藥物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

藥物過量

目前在伊布替尼用藥過量的處理方面尚無具體經驗。1例健康受試者使用1680mg本品后出現(xiàn)可 逆性4級肝酶升高（AST和ALT）。對服用了超過推薦劑量的本品的患者進行密切監(jiān)測，給予適 當?shù)闹С中灾委煛?

臨床試驗

套細胞淋巴瘤 試驗PCYC-1104-CA 一項開放性、多中心、單組試驗（PCYC-1104- CA）中評價了本品治療111例既往接受過至少一種治療的MCL經治患者的安全性和療效 ?；颊咧形荒挲g是68歲（范圍：40- 84歲），77％是男性，92％是高加索人。基線時，89％的患者基線ECOG體能狀態(tài)評分是0 或1。距診斷后的中位時間是42個月，既往治療的中位數(shù)是3（范圍：1- 5次治療），其中11％的患者既往接受過干細胞移植?；€時，39％的患者至少有一個腫 瘤≥5cm，49％的患者發(fā)生骨髓浸潤，54％的患者在篩選時有結外浸潤。 患者每日一次口服560mg 本品，直到疾病進展或發(fā)生不耐受毒性。根據(jù)修訂版國際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤 （NHL）標準評估腫瘤緩解。這項研究中的主要終點是研究者評估的總體緩解率（ORR）。 服用本品后的緩解情況見表12。 表12：研究者評估的MCL患者的總體緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR） 獨立審查委員會（IRC）對成像掃描進行了獨立的閱片和解釋。IRC審查結果顯示OR R為69％。 中位至緩解時間為1.9個月。 淋巴細胞增多癥 MCL研究中，開始服用本品后33％患者的淋巴細胞計數(shù)暫時升高（即，較基線升高≥ 50％且高于絕對淋巴細胞計數(shù)5000/mcL）。患者接受本品治療的前幾周僅發(fā)生淋巴細胞 增多癥，中位消退時間是8周。 試驗MCL-3001 一項隨機、III期、開放性、多中心臨床試驗MCL3001評估了本品對既往至少接受了一種治療的 MCL患者的安全性和療效，入組了280例 受試者。受試者按1:1的比例隨機分配至治療組，接受本品口服560 mg每日一次給藥，共21天，或在第1周期第1、8、15天接受Temsirolimus175 mg靜脈給藥，之后每個21天周期的第1、8、15天接受75mg 靜脈給藥。兩組的治療一直持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。中位年齡為68歲（ 范圍：34- 88），其中74％為男性，87％為高加索人。自診斷后的中位時間為43個月，既往治療的中 位數(shù)為2次（范圍：1- 9次），包括51％既往接受過高劑量化療，18％既往接受過硼替佐米治療，5％既往接受過 來那度胺治療，24％既往接受過干細胞移植。基線時，53％的受試者出現(xiàn)巨大腫瘤（≥5c m），21％的受試者簡化MIPI分值為高危，在篩選時，60％的受試者患有淋巴結外疾病，5 4％的受試者有骨髓浸潤。 根據(jù)修訂版國際工作組（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）標準由IRC評估無進展生存期 （PFS）。研究MCL3001的療效結果見表13，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。 表13：復發(fā)或難治性MCL受試者中的療效結果（試驗MCL3001） a IRC評估； 接受本品治療的受試者中，僅有小部分較temsirolimus發(fā)生了具有臨床意義的淋巴 瘤癥狀惡化（27％vs52％），且本品較temsirolimus至癥狀惡化更為緩慢（HR 0.27，p?0.0001）。 圖1：試驗MCL-3001的無進展生存期Kaplan-Meier曲線（ITT人群） 慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） 一項非對照試驗和三項隨機、對照試驗證實了本品治療CLL/SLL患者的安全性和療 效。 試驗PCYC-1102-CA 在48例經治CLL患者中進行了一項開放性、多中心試驗?；颊叩闹形荒挲g為67歲（ 范圍：37- 82歲），其中71％是男性，94％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀況評分為0或1。 距診斷后的中位時間為80個月，既往治療的中位數(shù)為4次（范圍：1- 12次）。基線時，46％的患者有至少一個腫瘤≥5cm。 每日一次口服420mg 本品，直到疾病進展或發(fā)生不耐受毒性。獨立審查委員會根據(jù)修訂版國際工作組CLL標 準評估ORR和DOR。ORR為58.3％（95％ CI：43.2％，72.4％），均為部分緩解。無患者達到完全緩解。DOR的范圍為5.6- 24.2+個月。未達到中位DOR。 試驗PCYC-1112-CA 在經治CLL或SLL患者中進行了一項本品與奧法木單抗對照的隨機、多中心、開放 性III期試驗?；颊撸╪= 391）按照1:1的比例隨機分至兩組，其中一組給予本品每日劑量為420 mg，直到疾病進展或出現(xiàn)不耐受毒性；另一組給予奧法木單抗，初始劑量為300 mg，給藥1周之后每周劑量為2000 mg，共給藥7次，隨后每4周給藥一次，共給藥4次。57例隨機分配至奧法木單抗組的患者 在疾病進展后交叉接受本品治療?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30- 88歲），其中68％是男性，90％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。 試驗入組了373例CLL患者和18例SLL患者。距診斷后的中位時間為91個月，既往治療的 中位數(shù)為2次（范圍：1-13次）。基線時，58％的患者有至少一個腫瘤≥5 cm。32％的患者有17p缺失。 試驗PCYC-1112- CA的療效結果見表14，獨立審查委員會（IRC）根據(jù)IWCLL標準評估的PFS和OS的Kapla n-Meier曲線分別見圖2和圖3。 表14：試驗PCYC-1112-CA的療效結果 a兩組均未達到中位OS b由IRC評估。所有患者均達到部分緩解；尚無患者達到完全緩解。 圖2：試驗PCYC-1112-CA中無進展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線 圖3：試驗PCYC-1112-CA中總生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線 試驗PCYC-1112-CA中有17p缺失的CLL/SLL 試驗PCYC-1112- CA入組了127例有17p缺失的CLL/SLL患者?；颊叩闹形荒挲g為67歲（范圍：30- 84歲），其中62％是男性，88％是高加索人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。 由IRC評估PFS和ORR。17p缺失的CLL/SLL患者的療效結果見表15。 表15：試驗PCYC-1112-CA中17p缺失的CLL/SLL患者的療效結果 a由IRC評估。所有患者均達到部分緩解；尚無患者達到完全緩解。 試驗CLL-3001 在既往經治CLL/SLL患者中進行了本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗(BR)與安慰 劑聯(lián)合BR的一項隨機、多中心、雙盲的3期研究?；颊?n= 578)按1：1的比例隨機接受本品（每天420 mg）或安慰劑與BR聯(lián)合給藥，直到疾病進展，或出現(xiàn)不可接受的毒性。所有患者接受 BR最多6個周期（每個周期28天）。苯達莫司汀以70mg/ m2的劑量靜脈輸注30分鐘給藥，第1個周期在第2和3天，第2– 6個周期為第1天和第2天。利妥昔單抗在第一個周期第1天以375 mg/m2的劑量給藥，在第2個到第6個周期的第1天以500mg/m2的劑量給藥。 患者的中位年齡是64歲(范圍：31- 86歲)，66％為男性，91％為白人。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。自診 斷之日起的中位時間為5.9年，治療前的中位治療次數(shù)是2(范圍：1– 11次)。在基線，56％的患者至少有一個腫瘤>5cm，26％的患者有11q缺失。 試驗CLL-3001的療效結果見表16。PFS的KAPLANMEIER曲線如圖4所示。 表16：試驗CLL-3001的療效結果 a由IRC評估本品XxXBR組中的24例受試者（8.3％）和安慰劑XxX BR組中的6例受試者（2.1％）達到了完全緩解。 BR=苯達莫司汀與利妥昔單抗；CI=置信區(qū)間；HR=風險比。 圖4：試驗CLL-3001中無進展生存期（ITT人群）的Kaplan-Meier曲線 淋巴細胞增多癥 在CLL研究中，66％的患者服用本品后出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)升高（即，較基線升高≥ 50％且高于絕對淋巴細胞計數(shù)5,000/mcL）?；颊呓邮鼙酒分委煹牡?個月內僅發(fā)生淋巴 細胞增多癥，中位消退時間是14周（范圍：0.1- 104周）。當本品與化療聯(lián)合給藥時，本品聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗與安慰劑聯(lián)合苯 達莫司汀和利妥昔單抗的淋巴細胞增多癥的發(fā)生率分別為7％和6％。 亞太臨床研究PCI-32765CLL3002 在既往經治CLL或SLL患者中進行了一項比較本品與利妥昔單抗的隨機、多中心、 開放性、III期研究?；颊撸∟=160）按2:1的比例隨機分配接受本品（420 mg，每日1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不耐受的毒性）或利妥昔單抗（起始劑量為375 mg/m2，給藥1周后劑量調整為500 mg/m2，每2周1次，給藥3次，之后每4周1次，給藥4次）。利妥昔單抗組16例（30％）患者出 現(xiàn)疾病進展后交叉接受了本品治療。中位年齡為66歲（范圍：21- 87歲），男性占71％，中國患者占85％。所有患者的基線ECOG體能狀態(tài)評分均為0或1。試 驗總計入組了151例CLL患者和9例SLL患者。距診斷后的中位時間為41個月，既往治療 的中位數(shù)為2（范圍：1-14次）?；€時，43.8％的患者有至少1處腫瘤≥5 cm。22.5％的患者（36例，其中中國患者26例）有17p缺失。 研究者根據(jù)IWCLL標準對無進展生存期（PFS）進行了評估，結果顯示死亡或進展風 險降低了約80％。盡管進行了交叉治療，但總生存期（OS）分析仍顯示出本品組較優(yōu)的趨 勢（風險比[HR]=0.45）。該研究的療效結果參見表17。 表17：PCI32765CLL3002中的療效結果 PFS結果顯示所有亞組分析中（包括年齡、性別、篩選時Rai分期、嘌呤類治療耐藥、1 7p缺失、基線ECOG評分、既往治療線數(shù)和11q缺失）均得出與整體人群分析一致的結果： 伊布替尼治療組相比于利妥昔單抗組PFS延長。

藥理毒理

藥理作用 伊布替尼為小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑。伊布替尼與BTK活性位點的半 胱氨酸殘基形成共價鍵，從而抑制BTK的酶活性。BTK是B細胞抗原受體（BCR）和細胞 因子受體通路的信號分子。BTK通過B細胞表面受體活化的信號通路為B細胞遷徙、趨 化和黏附的必需途徑。非臨床研究結果顯示，伊布替尼抑制了惡性B細胞的體內增殖和 存活以及體外細胞遷徙和基底黏附。 在復發(fā)性B細胞淋巴瘤患者中，伊布替尼2.5mg/kg/天以上劑量（平均體重70kg以上 時，≥175mg/天）給藥24小時內，外周血單核細胞BTK活性位點的結合率在90％以上。 在健康受試者，給予3倍的最大推薦劑量（1680mg），伊布替尼未引起臨床相關的QT 延長。 毒理研究 尚未進行伊布替尼的致癌性研究。 遺傳毒性 伊布替尼Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗（劑量達2000m g/kg）結果均為陰性。 生殖毒性 伊布替尼（100mg/kg/天）在雄性大鼠交配前和交配期經口連續(xù)給藥4周，在雌性大鼠 交配前和交配期間經口連續(xù)給藥2周，雄性大鼠給藥至試驗結束，雌性大鼠給藥至受孕 第7天（GD7），結果顯示給藥劑量達100mg/kg（相當于人體劑量16mg/kg）時，未見對雄性 和雌性大鼠的生育力或生殖能力有影響。 妊娠大鼠在胎仔器官形成期經口給予伊布替尼（10、40、80mg/kg/天），結果顯示，伊 布替尼（80mg/kg/天）引起大鼠心臟和主要血管畸形，胚胎再吸收和著床后丟失率增加。 伊布替尼（80mg/kg/天）在大鼠體內的暴露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者560mg /天劑量下體內暴露量的14倍，相當于慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SL L)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內暴露量的20倍。伊布替尼（4 0mg/kg/天及以上劑量）引起大鼠胎仔體重減輕。伊布替尼（40mg/kg/天）在大鼠體內的暴 露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天劑量下體內暴露量的6倍。妊娠兔在 胎仔器官形成期經口給予伊布替尼（5、15、45mg/kg/天）。伊布替尼（15mg/kg/天及以上 劑量）引起兔胎仔胸骨融合。伊布替尼（45mg/kg/天）引起兔胚胎再吸收和著床后丟失率 增加。伊布替尼（15mg/kg/天）在兔體內的暴露量大約相當于套細胞淋巴瘤(MCL)患者56 0mg/天劑量下體內暴露量的2倍，相當于慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴 瘤(SLL)患者或華氏巨球蛋白血癥（WM）患者420mg/天劑量下體內暴露量的2.8倍。

藥代動力學

吸收 伊布替尼口服吸收的中位Tmax是1-2小時。隨著劑量升高到840 mg，暴露量增加。給藥劑量為560mg時，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值±標準差）為953±705 ng?h/mL；給藥劑量為420mg時，患者的穩(wěn)態(tài)AUC（均值±標準差）為680±517 ng?h/mL。空腹狀態(tài)下患者（n=8）口服吸收的絕對生物利用度為2.9％（90％CI=2.1- 3.9），進食狀態(tài)下吸收加倍。和禁食過夜后給藥相比，與食物同服時伊布替尼的最大血 藥濃度（Cmax）增加約2-4倍，AUC值增加約2倍。 分布 伊布替尼在體外與人血漿蛋白的可逆結合率為97.3％，在50-1000 ng/mL范圍內沒有濃度依賴性。分布容積（Vd）為683 L，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vd,ss/F）約為10000L。 代謝 代謝是伊布替尼消除的主要途徑。伊布替尼主要通過細胞色素P450 CYP3A代謝成多種代謝產物，一小部分通過CYP2D6代謝?；钚源x產物PCI45227是一種二氫二 醇類化合物，對BTK的抑制活性約為伊布替尼的1/15。穩(wěn)態(tài)時主要代 謝產物PCI-45227與原型藥物的比值范圍是1-2.8。 消除 空腹和進食狀態(tài)下的靜脈清除率分別為62L/h和76 L/h。在空腹和進食狀態(tài)下，表觀口服清除率分別約為2000L/h和1000 L/h，這與較高的首過效應相符。伊布替尼的藥物半衰期為4-6小時。 伊布替尼（大多以代謝產物的形式）主要經糞便消除。健康受試者單次口服放射性 標記的[ 14C]- 伊布替尼后，大約90％的放射性劑量在168小時內排泄，其中大部分（80％）經糞便排泄， 不到10％經尿液排泄。糞便中的原型伊布替尼約占放射性標記排泄物的1％，尿液中沒有 原型伊布替尼，其余均為代謝產物。 年齡 在老年患者中（67- 81歲），預期伊布替尼暴露量高14％。不需要根據(jù)年齡對劑量進行調整。 性別 性別對伊布替尼的全身清除率無影響。 種族 對亞太研究PCI32765CLL3002中20例復發(fā)或難治性CLL或SLL中國受試者的藥代動力學特性進行 了評 估。與其他人群相比，中國受試者中本品的暴露參數(shù)在其他人群的范圍之內。 腎臟損害 伊布替尼并非主要經腎臟清除；代謝產物經尿排泄量低于劑量的10％。肌酐清除率（ CrCL）>25mL/min對本品的暴露量沒有影響。沒有關于重度腎臟損害（CrCL<25 mL/min）患者或透析患者的數(shù)據(jù)。 肝損傷 伊布替尼在肝臟中代謝。在肝損傷試驗中，非癌癥受試者接受140 mg本品單次給藥。與肝功能正常的受試者相比，輕度（n=6）、中度（n=10）和重度（n=8）肝 損傷患者接受本品后的AUC值分別增加了2.7倍、8.2倍和9.8倍。與肝功能正常的受試者 相比，輕度、中度和重度肝損傷患者接受本品后的Cmax分別增加了5.2倍、8.8倍和7.0倍（ 參見用法用量中特殊人群用藥）。 藥物相互作用 伊布替尼與CYP3A抑制劑同時給藥 18例健康志愿者在空腹條件下進行了一項序貫設計試驗，第1天單次給予伊布替尼 120mg，第7天單次給予伊布替尼40mg和酮康唑400mg（第4- 9天每天一次）。酮康唑使伊布替尼劑量歸一化后的Cmax和AUC分別升高了29倍和24倍。 仿真結果表明，空腹狀態(tài)下服用中效CYP3A抑制劑（地爾硫卓和紅霉素），將導致伊布替 尼的AUC升高5-8倍。 伊布替尼與CYP3A誘導劑同時給藥 在一項藥物相互作用的研究中，PK數(shù)據(jù)顯示利福平（一種強效CYP3A誘導劑）導致 伊布替尼的Cmax和AUC值分別降低13倍和10倍以上。PBPK的仿真結果顯示，中效CYP3 A誘導劑（依法韋侖）導致伊布替尼的AUC值降低3倍。 伊布替尼與CYP底物同時給藥 體外研究表明，臨床劑量下的伊布替尼（I/Ki<0.07，利用給藥560 mg時的平均Cmax計算得到）和PCI-45227（I/Ki< 0.03）不太可能是任何一種主要的CYP的抑制劑。伊布替尼和PCI45227是CYP450同工酶在體外 的弱效誘導劑。 伊布替尼與轉運體底物同時給藥 體外研究表明，伊布替尼雖然不是p-糖蛋白（Pgp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉運體的底物 ，卻是二者的體外抑制劑。臨床劑量下的全 身用伊布替尼不太可能是P-gp的抑制劑（[I]1/Ki< 0.1），但可能抑制BCRP?？诜盟幒缶植繚舛认鄬^高，因此伊布替尼可能對胃腸道中 的P-gp或BCRP底物有影響。治療指數(shù)窄的Pgp或BCRP底物類口服藥物（例如，地高辛和甲氨蝶 呤）與本品同時給藥可能會使這類藥 物的血液濃度升高。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

白色HDPE瓶裝，帶兒童安全蓋。 90粒/瓶/盒。 120粒/瓶/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20160135

進口藥品注冊證號

注冊證號H20181066

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：CatalentCTS,LLC. 生產地址：10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137,USA 國內聯(lián)系方式： 名稱：西安楊森制藥有限公司 地址：陜西省西安市新城區(qū)萬壽北路34號 郵政編碼：710043 電話號碼：4008889988 傳真號碼：（029）82576616