澤樂妥0.2g*10粒*1板

警示語

心血管血栓事件非甾體類抗炎藥(NSAIDS)可使嚴重心血管血栓事件，包括心肌梗死和卒中中的風(fēng)險加，其風(fēng)險可能是致命的。這種風(fēng)險可能出現(xiàn)在治療的早期，并可能隨藥物使用時間的廷長而増加(見[注意事項]-警告)。塞來昔布禁用于冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見[禁忌]和[注意事項])。胃腸道出血、潰瘍和穿孔非甾體類抗藥會使嚴重胃腸道不良事件的風(fēng)險增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險可能是致命的。這些事件可以在用藥期間的任何時間出現(xiàn)，并且可以沒有警示癥狀。老年患者以及有消化性潰瘍和/或胃腸出血既往病史的患者發(fā)生嚴重胃腸道事件的風(fēng)險更大(見[注意事項]-警告)。

藥品名稱

通用名稱：塞來昔布膠囊
英文名稱：CelecoxibCapsules
漢語拼音：SailaixibuJiaonang

成份

本品主要成份為塞來昔布，其化學(xué)名稱為：4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H14F3N3O2S分子量：381.38

性狀

本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

塞來昔布適用于：1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎（OA）的癥狀和體征。2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀和體征。3)用于治療成人急性疼痛（AP）。（見[臨床試驗]）4)用于緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

規(guī)格

0.2g

用法用量

在決定使用塞來昔布前，應(yīng)仔細考慮塞來昔布和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個體情況決定本品治療的最低劑量。進食的時間對此使用劑量沒有影響。骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg每日兩次口服。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg至200mg，每日兩次。急性疼痛：推薦劑量為第1天首劑400mg,必要時，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。強直性脊柱炎:本品治療強直性脊柱炎的癥狀和體征的推薦劑量為每日200mg，單次服用（每日一次）或分次服用（每日兩次）。如服用6周后未見效，可嘗試每日400mg。如每日400mg服用6周后仍未見效，應(yīng)考慮選擇其他治療方法。特殊人群肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-PughII級)本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50％。不建議嚴重肝功能受損患者使用塞來昔布（見[藥代動力學(xué)]-特殊人群）。

不良反應(yīng)

據(jù)國外文獻報道： 以下不良反應(yīng)在說明書的其他部分更加詳細地論述： 心血管血栓事件（見[注意事項]） 胃腸道出血、潰瘍和穿孔（見[注意事項]） 肝毒性（見[注意事項]） 高血壓（見[注意事項]） 心力衰竭和水腫（見[注意事項]） 腎毒性和高鉀血癥（見[注意事項]） 過敏性反應(yīng)（見[注意事項]） 嚴重皮膚反應(yīng)（見[注意事項]） 血液學(xué)毒性（見[注意事項]） 臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?。而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。 在臨床對照研究中，已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500例患者接受的每日總劑量達200mg（100mg每日兩次或200mg每日一次）或更高，包括400多例患者接受每日總劑量達800mg（400mg每日兩次）。約有3900例患者接受上述劑量6個月或6個月以上，其中約2300例患者達一年或一年以上，124例達2年或2年以上。由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)模遗R床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件：在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12項臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1％，在安慰劑組為6.1％。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛（在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8％和0.7％）。安慰劑組0.6％的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6％。關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件表1顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的12項含安慰劑和/或陽性藥物對照的臨床研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件（不論是否與治療有無因果關(guān)系）。由于這12項試驗的研究期限不同，這些試驗中的患者服用藥物的時間不同，所以從這些百分數(shù)中不能得到累積發(fā)生率。表1:上市前的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2％(0.1-1.9％)的不良事件（患者服用塞來昔布膠囊100-200mg每日兩次或200mg每日一次)。胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動脈病變、心肌梗死。全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。免疫系統(tǒng)疾?。簡渭冃园捳?、帶狀皰疹、細菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。聽力和前庭：失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴。心率和心律：心悸、心動過速。肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。代謝和營養(yǎng)：尿素氮（BUN）升高、肌酸激酶（CPK）升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項強直、滑膜炎、腱炎。血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多。精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。血液系統(tǒng)：貧血。呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。特殊感覺：味覺錯亂。泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率<0.1％的其它非常罕見的嚴重不良反應(yīng)(在服用本品患者中,下列嚴重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報道的用斜體字表示。)心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。肝膽系統(tǒng)：膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭、暴發(fā)性肝炎、肝壞死（見[注意事項]-對肝臟的影響)、膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎。血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細胞性貧血、白細胞減少。代謝：低血糖、低鈉血癥。神經(jīng)系統(tǒng)：無菌型腦膜炎、共濟失調(diào)、自殺、味覺減退、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血（見[藥物相互作用]-華法林）。精神：幻覺。腎臟：急性腎衰、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、微小病變、低鈉血癥。皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥、伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹（DRESS或者過敏綜合癥）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）。全身性：膿毒血癥、猝死、過敏樣反應(yīng)、血管性水腫。女性生殖系統(tǒng)：女性生育能力降低（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）長期、安慰劑對照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：在APC（塞來昔布預(yù)防腺瘤試驗）和PreSAP（自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗）兩項臨床研究中，塞來昔布用量為400mg/日至800mg/日，用藥時間長達3年。（見特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究）。部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究（治療持續(xù)12周；參見塞來昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對照研究的不良事件）。對比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來昔布治療發(fā)生率較高的不良反應(yīng)如下：在長期息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率≥1％，高于安慰劑組，且這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道：感染和侵染：耳部感染。胃腸道異常：憩室、腸易激惹綜合征。肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：肌肉痙攣。生殖系統(tǒng)和乳腺異常：前列腺炎、良性前列腺增生癥。實驗室檢查異常：前列腺特異性抗原濃度升高。在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在0.1％～1％(含0.1％，但不含1％)之間，高于安慰劑組。同時，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道，或在長期安慰劑對照的腺瘤息肉預(yù)防研究中發(fā)生頻率更高。神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎、聽覺減退。心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動過緩、心室肥大。血管異常：深靜脈血栓。生殖系統(tǒng)和乳房異常：更年期癥狀、卵巢囊腫。實驗室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。胃腸道異常：痔出血、排便次數(shù)增加。肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：腱鞘囊腫。良性、惡性和性質(zhì)未明的腫瘤：脂肪瘤。精神異常：睡眠障礙。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：夜尿癥。呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔異常：發(fā)聲困難。感染和侵染：丹毒、螺桿菌感染、牙齦感染、傷口感染。隨機對照試驗數(shù)據(jù):一個累積薈萃分析納入了89個塞來昔布隨機對照臨床試驗，超過38000多名患者使用塞來昔布治療疼痛或炎癥。在本累積性薈萃分析中，以下兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率高于關(guān)節(jié)炎上市前的臨床研究（治療持續(xù)12周；參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）。塞來昔布N=38102白細胞減少0.14％昏厥0.12％以下不良反應(yīng)在塞來昔布治療組的發(fā)生率在0.1％-1％之間，且未在關(guān)節(jié)炎上市前對照試驗的不良反應(yīng)部分中列出（參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）：胃腸道異常：胃潰瘍以下不良反應(yīng)在塞來昔布治療組的發(fā)生率<0.1％，且未在關(guān)節(jié)炎上市前對照試驗的不良反應(yīng)部分中列出（參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）：精神異常：意識模糊。心臟異常：心律失常。血管異常：面部潮紅。胃腸道異常：十二指腸潰瘍、食管潰瘍。皮膚及皮下組織異常：大皰性皮炎。CLASS研究中的安全性數(shù)據(jù)：血液系統(tǒng)的事件：在該項研究中（見特別研究–CLASS），服用本品400mg每日兩次（分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準(zhǔn)劑量）的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低（>2g/dL）的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg每日兩次或布洛芬800mg每日三次的患者，分別為0.5％、1.3％和1.9％。無論是否同時服用ASA本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見[藥理毒理]–血小板)。退出研究/嚴重不良事件（SAE）：第9個月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier累積率分別為24％、29％和26％。三個治療組之間嚴重不良事件（SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況）的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8％、7％和8％。強直性脊柱炎研究中觀察到的不良事件：在安慰劑和藥物對照的強直性脊柱炎研究中，共有378例患者接受塞來昔布治療。研究中藥物劑量最高達400mg每日一次。在強直性脊柱炎研究中報告的不良事件類型與骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究中報告的相似。鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽癥）。

禁忌

本品禁用于對塞來昔布或藥物中其它任何一種成分過敏（例如，過敏性反應(yīng)以及嚴重皮膚反應(yīng)）者。 塞來昔布不可用于已知對磺胺過敏者。 塞來昔布不可用于服用阿司匹林或其他包括其他環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑在內(nèi)的NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發(fā)的嚴重的(有時是致命的)過敏樣反應(yīng)報道(見[注意事項])。 塞來昔布禁用于冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見[注意事項]-警告)。 塞來昔布禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。 塞來昔布禁用于重度心力衰竭患者。

注意事項

警告 心血管血栓性事件 針對多種COX-2選擇性和非選擇性NSAID的臨床試驗（最長達三年）表明，服用這類藥物可增加嚴重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的風(fēng)險，其風(fēng)險可能是致命的。根據(jù)已有的數(shù)據(jù)，尚不明確對于所有NSAID，發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險是否相似。無論患者是否患有已知心血管疾病或具有心血管疾病的風(fēng)險因素，他們使用NSAID后出現(xiàn)的嚴重心血管血栓事件相對于基線的增加似乎是相似的。但是，對于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病風(fēng)險因素的患者，由于他們的基線發(fā)生率相對增加，因此極度嚴重心血管血栓事件的絕對發(fā)生率更高。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，嚴重心血管血栓事件的這種風(fēng)險升高最早在治療的第一周就開始出現(xiàn)。當(dāng)以更高劑量給藥時，觀察到的心血管血栓事件風(fēng)險相應(yīng)增加。 在APC(塞來昔布預(yù)防腺瘤)試驗中，與安慰劑相比，塞來昔布400mg每日兩次和塞來昔布200mg每日兩次治療組的心血管病死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的風(fēng)險增加約3倍。與安慰劑治療組相比，兩個塞來昔布劑量組復(fù)合終點風(fēng)險的增加主要是由心肌梗死發(fā)生率增加所致。 開展了一項名為“比較塞來昔布與布洛芬或萘普生綜合安全性的前瞻性隨機評價（PRECISION）”的隨機對照試驗，旨在評估COX-2抑制劑塞來昔布與非選擇性NSAID萘普生和布洛芬的相對心血管血栓形成風(fēng)險。在抗血小板研究協(xié)作組（APTC）的復(fù)合終點（由心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成）方面，塞來昔布100mg每日兩次不劣于萘普生375-500mg每日兩次和布洛芬600-800mg每日三次。 為了使接受NSAID治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險最小化，應(yīng)盡可能在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)在整個治療過程中對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。 尚沒有一致性的證據(jù)證明，同時服用阿司匹林可以削減因使用NSAIDs而增加的發(fā)生嚴重心血管血栓性事件的風(fēng)險。同時使用阿司匹林和一種NSAID，如塞來昔布，將增加嚴重胃腸道事件的風(fēng)險(見胃腸道影響-胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風(fēng)險)。 冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)后狀態(tài) 在兩項大規(guī)模的、對照的臨床試驗中使用另一種COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗死和卒中的發(fā)生率增加。NSAID禁用于冠狀動脈旁路搭橋手術(shù)(CABG)(見[禁忌])。 由于缺乏對血小板的作用，塞來昔布不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管血栓栓塞性疾病。因為塞來昔布不會抑制血小板凝集，因此不應(yīng)該停用抗血小板治療藥物(例如乙酰水楊酸)。 心肌梗死后患者 在丹麥國家登記研究中執(zhí)行的觀察性研究表明，在心肌梗死后使用NSAID治療的患者發(fā)生心肌再梗塞和心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險以及在治療第一周開始的全因死亡率均有增加。同一隊列中，接受NSAID治療的患者在心肌梗死后第一年的死亡發(fā)生率為20/100患者年，與之相比，不接受NSAID治療的患者的死亡發(fā)生率為12/100患者年。盡管在心肌梗死第一年后的絕對死亡發(fā)生率有所下降，但在接下來至少四年隨訪期間，NSAID使用者的相對死亡風(fēng)險仍增加。 避免對近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過心血管血栓事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險。如果對近期出現(xiàn)心肌梗死的患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌缺血的體征。 胃腸道出血、潰瘍和穿孔 NSAID（包括塞來昔布）會引發(fā)嚴重胃腸道(GI)不良事件，其中包括發(fā)生在食管、胃、小腸或大腸的炎癥、出血、潰瘍和穿孔，這些不良反應(yīng)均可致命。在接受塞來昔布治療的患者中，這些嚴重不良事件可以出現(xiàn)在任何時候，可以伴有或不伴有警示癥狀。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴重上消化道不良事件的患者中僅有1例會出現(xiàn)癥狀。在接受3-6個月治療的患者中，有大約1％因NSAID而出現(xiàn)上消化道潰瘍、顯性出血或穿孔；而在接受一年治療的患者中，有大約2％-4％出現(xiàn)這些事件。但是，即使是NSAID短期治療也不是沒有風(fēng)險。 胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風(fēng)險因素 既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用NSAID發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險比沒有這些風(fēng)險因素的患者高10倍以上。其他增加使用NSAID治療的患者胃腸道出血風(fēng)險的因素包括：長期使用NSAID治療；同時應(yīng)用口服皮質(zhì)激素、阿司匹林、抗凝劑或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)；吸煙；飲酒；年老；以及總體健康狀況差。大多數(shù)關(guān)于致死性胃腸道事件的上市后報告都來自于老年患者或身體衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃腸道出血風(fēng)險也會增加。 在CLASS中，所有患者在第9個月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78％，低劑量阿司匹林組為2.19％。第9個月時，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40％，同時服用阿司匹林的發(fā)生率為3.06％。 使NSAID治療患者的胃腸道風(fēng)險最小化的策略： 盡可能在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。 避免一次給予一種以上NSAID。 避免對風(fēng)險較高的患者用藥，除非預(yù)期的治療益處大于出血增加的風(fēng)險。對于這些患者以及活動性胃腸道出血患者，考慮使用NSAID之外的替代療法。 在NSAID治療期間，對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕。 如果懷疑發(fā)生嚴重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開始評價和治療，并停用塞來昔布直至嚴重胃腸道不良事件消退。 在同時使用低劑量阿司匹林來預(yù)防心臟病時，應(yīng)更嚴密地監(jiān)測患者是否出現(xiàn)胃腸道出血跡象（見[藥物相互作用]）。 肝毒性 在臨床試驗中，有大約1％接受NSAID治療的患者報告ALT或AST升高（至少為正常值上限[ULN]的3倍）。此外，罕有病例報告嚴重肝損傷（有時是致命性），包括暴發(fā)性肝炎、肝壞死和肝衰竭。 在使用NSAID（包括塞來昔布）治療的患者中，最高有15％的患者可能出現(xiàn)ALT或AST升高（小于3倍正常值上限[ULN]）。 在塞來昔布的對照臨床研究中，肝臟相關(guān)酶的臨界升高(大于或等于正常值上限的1.2倍且小于3倍)的發(fā)生率，在塞來昔布治療組為6％，安慰劑組為5％；出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高，在塞來昔布治療組約為0.2％，而安慰劑組為0.3％。 告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、腹瀉、瘙癢、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。若臨床癥狀和體征均提示肝臟疾病進展，或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸粒細胞增多癥，皮疹等），則立即停用塞來昔布并對患者進行臨床評估。 中度肝功能受損患者(Child-PughB級)應(yīng)該慎用塞來昔布，建議開始治療時使用最低推薦劑量(見[用法用量])。 高血壓 NSAIDs包括塞來昔布可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，噻嗪類利尿劑或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs時，可能會影響這些治療的療效。 應(yīng)在開始NSAID治療時及整個治療過程中密切監(jiān)測血壓（BP）。 心力衰竭和水腫 昔布類和傳統(tǒng)NSAID試驗者協(xié)作對多項隨機、對照試驗進行的薈萃分析表明，接受COX-2選擇性治療的患者和接受非選擇性NSAID治療的患者因心力衰竭住院的人數(shù)比接受安慰劑治療的患者增加大約兩倍。在丹麥國家登記研究對心力衰竭患者進行的研究中，使用NSAID治療會增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的風(fēng)險。 與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫。使用塞來昔布可能抑制用于治療這些疾病的多種治療藥物（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑[ARB]）的心血管療效（見[藥物相互作用]）。 在CLASS研究中，服用塞來昔布400mg每日兩次(分別是OA和RA推薦劑量的4倍和2倍)、布洛芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5％、6.9％和4.7％。 避免對重度心力衰竭患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過心力衰竭惡化的風(fēng)險。如果對重度心力衰竭患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心力衰竭惡化的體征。 因此，應(yīng)該對既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進行密切監(jiān)測。塞來昔布應(yīng)慎用于有液體潴留、心衰或者患有其它可能導(dǎo)致或加重液體潴留的疾病(包括那些正在接受利尿治療或者具有血容量減少風(fēng)險)的患者。 腎毒性和高鉀血癥 腎毒性 長期使用NSAIDs會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起代償作用的患者。在這些患者中，使用NSAIDs會導(dǎo)致前列腺素的生成發(fā)生劑量依賴性減少，隨之發(fā)生腎血流量減少，這將導(dǎo)致明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險最高的患者是腎功能受損、脫水、血容量不足、心力衰竭、肝功能異常的患者，使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的患者和老年患者。對于接受塞來昔布治療的此類患者應(yīng)該進行嚴密監(jiān)測。停用NSAIDs后，通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。在現(xiàn)有的對照臨床研究中，尚無在進展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用塞來昔布的資料。塞來昔布可能會加快已有腎臟疾病患者的腎功能損害的進展。 在開始塞來昔布治療前，應(yīng)糾正脫水患者或低血容量患者的容量狀態(tài)。在使用塞來昔布期間，監(jiān)測肝腎損傷、心力衰竭、脫水或血容量不足患者的腎功能（見[藥物相互作用]）。避免對晚期腎臟疾病患者使用塞來昔布，除非預(yù)期獲益超過腎功能惡化的風(fēng)險。如果對晚期腎臟疾病患者使用了塞來昔布，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎功能惡化的體征。 高鉀血癥 據(jù)報告，使用NSAID治療的患者會出現(xiàn)血清鉀濃度增加（包括高鉀血癥），甚至在部分沒有腎損害的患者中也有出現(xiàn)。在腎功能正常的患者中，這些作用是低腎素-低醛固酮癥狀態(tài)所致。 過敏性反應(yīng) 塞來昔布可導(dǎo)致已知對塞來昔布過敏和不過敏患者以及阿司匹林過敏性哮喘患者出現(xiàn)過敏性反應(yīng)。塞來昔布是一種磺胺類藥物，NSAID和磺胺類藥物均可能在某些易感人群中引起過敏反應(yīng)，包括過敏癥狀以及危及生命或程度較輕的哮喘發(fā)作（見[禁忌]及[注意事項]）。 如果發(fā)生任何過敏性反應(yīng)，請尋求急救。 阿司匹林過敏相關(guān)的哮喘惡化 部分哮喘患者可能會患有阿司匹林過敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉；嚴重致命性支氣管痙攣；和/或阿司匹林和其他NSAID不耐受。由于在這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它NSAID之間的交叉反應(yīng)已有報道，故塞來昔布禁忌用于此類型的阿司匹林過敏患者（見[禁忌]）。塞來昔布用于有既存哮喘的患者（無已知阿司匹林過敏史）時，應(yīng)監(jiān)測患者哮喘癥狀和體征的變化。 嚴重皮膚反應(yīng) 塞來昔布治療后曾引起嚴重皮膚反應(yīng)，包括多形性紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、伴有嗜酸細胞增多及全身性癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)以及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)。這些嚴重事件可能在毫無預(yù)兆的情況下發(fā)生，并且可能致命。告知患者嚴重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，且在第一次出現(xiàn)皮疹或超敏反應(yīng)的任何其他征象時應(yīng)停用塞來昔布。塞來昔布禁用于既往對NSAID有嚴重皮膚反應(yīng)的患者（見[禁忌]）。 胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合 塞來昔布可誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管提前閉合。避免對妊娠晚期（從孕期的第30周開始）的孕婦使用NSAID（包括塞來昔布）(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。血液學(xué)毒性接受NSAID治療的患者會出現(xiàn)貧血。這可能是隱性或顯性失血、液體潴留，或者是藥物影響紅細胞生成（該影響尚未完全明確）所致。如果接受塞來昔布治療的患者出現(xiàn)任何貧血的癥狀或體征，監(jiān)測血紅蛋白或血細胞比容。 在對照臨床研究中，貧血的發(fā)生率在塞來昔布治療組為0.6％，在安慰劑組為0.4％。長期使用塞來昔布的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征時應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細胞比容。 NSAID（包括塞來昔布）可能增加出血事件的風(fēng)險。并存疾?。ㄈ缒系K）或合用華法林、其他抗凝藥、抗血小板藥（如阿司匹林）、血清素再攝取抑制劑(SSRI)和血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)可能會增加該風(fēng)險。監(jiān)測這類患者是否有出血體征（見[藥物相互作用]）。 掩蓋炎癥和發(fā)熱 塞來昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱陽性體征在診斷感染上的價值。 其他注意事項 實驗室監(jiān)測 因為嚴重的胃腸道出血、肝毒性和腎臟損害可在沒有任何征兆的情況下發(fā)生，須考慮對長期使用NSAIDs的患者進行監(jiān)測，定期進行全血細胞計數(shù)(CBC)和血生化檢查（見[注意事項]）。 對照臨床研究顯示，接受塞來昔布治療的患者中血尿素氮（BUN）升高的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受NSAIDs對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。 患者須知： 在開始塞來昔布治療前和治療過程中定期告知患者、家屬或其看護者以下信息。 心血管血栓事件 建議患者警惕心血管血栓事件的癥狀，包括胸痛、氣短、無力或言語含糊，并立即將任何這類癥狀報告給醫(yī)護人員（見[注意事項]）。 胃腸道出血、潰瘍和穿孔 應(yīng)告知患者向醫(yī)護人員報告潰瘍和出血的癥狀，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同時使用低劑量阿司匹林預(yù)防心臟病時，告知患者胃腸道出血的風(fēng)險增加以及胃腸道出血的癥狀和體征（見[注意事項]）。 肝毒性 告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、腹瀉、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。指示患者，如果發(fā)生這類癥狀和體征，應(yīng)停止使用塞來昔布，并尋求及時的藥物治療（見[注意事項]）。 心力衰竭和水腫 提醒患者警惕充血性心力衰竭的癥狀，包括氣短、無法解釋的體重增加或水腫，并在出現(xiàn)此類癥狀時聯(lián)系其醫(yī)生（見[注意事項]）。 過敏性反應(yīng) 應(yīng)告知患者過敏性反應(yīng)的體征（例如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。指示患者在出現(xiàn)這類癥狀時立即尋求急救（見[禁忌]及[注意事項]）。 嚴重皮膚反應(yīng) 告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停止使用塞來昔布，并盡快與其醫(yī)生聯(lián)系（見[注意事項]）。 女性生育能力 應(yīng)告知有生育能力并計劃懷孕的女性，NSAID（包括塞來昔布）可能會導(dǎo)致可逆性的排卵延遲（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 胎兒毒性 告知妊娠婦女因為可能導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管過早閉合，從孕期第30周開始應(yīng)避免使用塞來昔布和其他NSAID（見[注意事項]及[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 避免同時使用多種NSAID 告知患者不建議同時使用塞來昔布與其他NSAID或水楊酸鹽類藥物（如二氟尼柳、雙水楊酯），因為這幾乎不會增加療效但卻會增加胃腸道毒性的風(fēng)險（見[注意事項]）及[藥物相互作用]）。警示患者NSAID可能會存在用于治療感冒、發(fā)熱或失眠的“非處方藥”中。 應(yīng)用NSAID和低劑量阿司匹林 告知患者不要在使用塞來昔布的同時使用低劑量的阿司匹林，除非征得其醫(yī)生的同意（見[藥物相互作用]）。 對駕駛以及操縱機器能力的影響 未研究過塞來昔布是否會影響駕駛或操縱機器的能力，但是根據(jù)本品的藥效學(xué)屬性和總體安全性來看，塞來昔布不太可能對此有影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠風(fēng)險總結(jié)在妊娠晚期使用NSAID(包括塞來昔布)會增加胎兒動脈導(dǎo)管過早閉合的風(fēng)險。避免對孕期第30周及之后的妊娠婦女使用NSAID，包括塞來昔布。目前針對妊娠婦女服用塞來昔布的對照研究尚不充分。在觀察性研究中，關(guān)于對早期或中期妊娠婦女使用NSAID的潛在胚胎.胎兒風(fēng)險的數(shù)據(jù)尚無結(jié)論。在美國普通人群中，全部臨床確認妊娠案例中(無論藥物是否暴露)的重大畸形的背景風(fēng)險為2-4％，流產(chǎn)的背景風(fēng)險為15-20％。在動物生殖研究中，大鼠在器官形成時期以大約6倍于人類最大推薦劑量(200mg每日兩次)的劑量每日口服塞來昔布后可見胚胎1胎仔死亡和膈疝發(fā)生的增加。此外，家兔在器官形成時期以大約2倍于人類最大推薦劑量(MRHD)的劑量每日口服塞來昔布后可見結(jié)構(gòu)畸形(如間隔缺損、肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形)(見數(shù)據(jù))。動物數(shù)據(jù)表明，前列腺索對子宮內(nèi)膜血管通透性、胚胞著床和蛻膜化發(fā)揮著重要作用。在動物研究中，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑(如塞來昔布)會增加受精卵著床前后的丟失率。臨床注意事項產(chǎn)程或分娩尚未在分娩或生產(chǎn)期間對塞來昔布的影響進行研究。在動物研究中，NSAID(包括塞來昔布)抑制前列腺素合成，引起分娩延遲并增加死產(chǎn)的發(fā)生率。數(shù)據(jù)人體數(shù)據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實是否存在與塞來昔布使用相關(guān)的發(fā)育毒性。動物數(shù)據(jù)在家兔的器官形成階段給予塞來昔布治療，口服劑量≥150mg/kg/天時(按AUCo24計，約為200mg每日兩次時人體暴露量的2倍),可觀察室間隔缺損的發(fā)生率增加(罕見事件)，以及一些致命性改變，如:肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。當(dāng)大鼠在器官形成階段口服塞來昔布劑量≥30mg/kg/天時(按AUC.24計，約為200mg每日兩次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時人體暴露量的6倍)，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。大鼠在早期胚胎發(fā)育期間以口服劑量≥50mg/kg/day(按AUCa24計，約為200mg每日兩次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時人體暴露量的6倍)暴露于塞來昔布會導(dǎo)致著床前和著床后丟失。大鼠在口服塞來昔布劑量高達100mg/kg時(按AUC.24計，約為200mg每日兩次時人體暴露量的7倍)，無證據(jù)表明其有延遲陣痛和生產(chǎn)作用。本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。哺乳期風(fēng)險總結(jié)已發(fā)表的3篇醫(yī)學(xué)報告中的有限數(shù)據(jù)(納人共計12例哺乳女性)表明乳汁中含低水平的塞來昔布。據(jù)計算，嬰兒的平均日劑量為10-40mcg/kg/日，低于根據(jù)體重計算的兩歲幼兒治療劑量的1％。關(guān)于兩例母乳喂養(yǎng)嬰兒(17和22個月大)的報道表明這些嬰兒未發(fā)生任何不良事件。應(yīng)謹慎給予哺乳女性塞來昔布治療。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母體對塞來昔布的臨床需求以及塞來昔布或潛在的母體狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。育齡女性和男性不孕女性依據(jù)作用機理，前列腺素介導(dǎo)的非甾體抗炎藥的使用，包括塞來昔布，可能會延遲或抑制排卵，由此在部分婦女中會出現(xiàn)可逆性的不孕。公開發(fā)表的動物研究表明，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑可能會擾亂排卵所需的前列腺素介導(dǎo)的卵泡破裂。在針對接受NSAID治療的女性開展的小型研究中也顯示出現(xiàn)可逆性的排卵延遲。對于受孕困難或查找不孕原因的婦女，考慮停用NSAID,包括塞來昔布。

兒童用藥

目前尚無關(guān)于18歲以下兒童應(yīng)用塞來昔布的療效和安全性的資料。

老年用藥

與年輕患者相比，老年患者出現(xiàn)與NSAID相關(guān)的嚴重心血管、胃腸道和/或腎不良反應(yīng)的風(fēng)險更大。如果對老年患者的預(yù)期益處超過潛在風(fēng)險時，先采用劑量范圍內(nèi)的最低劑量并監(jiān)測患者是否存在不良反應(yīng)。 在各臨床研究接受本品治療的全部患者中，有超過3300例是65－74歲的患者，而有約1300例是75歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。在以腎小球濾過率（GFR），BUN和肌酐檢測腎功能，以出血時間，和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性COX-2抑制劑，老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報告多于年輕患者。（見[注意事項]-警告–胃腸道(GI)影響–消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險）。

藥物相互作用

參見表2了解具有臨床意義的塞來昔布藥物相互作用相關(guān)信息。 表2：具有臨床意義的塞來昔布藥物相互作用信息

藥物過量

急性NSAIDs過量的癥狀通常限于困倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會緩解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。 在臨床研究中沒有服用塞來昔布過量的報告。12例患者服用劑量高達2400mg/天，共10天，沒有引起嚴重的毒性。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高（>97％），過量時透析療法可能無效。 過量后應(yīng)對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。患者過量服藥后4小時內(nèi)如無癥狀或過量很大時（5-10倍于推薦劑量），也可用藥物催吐，和／或活性炭（成人60-100g，兒童1-2g/kg），和／或滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。因為蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液灌流可能無效。

藥理毒理

藥理作用：塞來昔布是非甾體類抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。毒理研究：動物毒性研究：在幼年大鼠中觀察到伴有如附睪精子減少等繼發(fā)改變的精液囊腫、以及極輕度至輕度曲精管擴張的發(fā)生率升高。雖然這些生殖系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)明顯與藥物治療相關(guān)，但其發(fā)生率并不隨劑量增加而增加，這些毒性反應(yīng)的嚴重程度也不隨劑量增加而加重；這提示可能是自然狀況的惡化。未在接受塞來昔布治療的幼年／成年犬、或成年大鼠中觀察到相似的生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。尚不明確這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。生殖毒性塞來昔布在口服劑量高達600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖能力沒有損害（按AUC0～24計，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的11倍）。家兔在器官形成期口服塞來昔布150mg/kg/day時（按AUC0-24計，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的2倍），增加了室間隔缺損（罕見事件），及胎仔變化，如肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形的發(fā)生率。大鼠口服塞來昔布≥30mg/kg/天時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的6倍），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)塞來昔布對胎兒潛在的益處大于對胎兒的危害時才能在妊娠期應(yīng)用。大鼠口服塞來昔布劑量≥50mg/kg/天時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的6倍），會導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3個月內(nèi)要避免使用本品。大鼠口服塞來昔布劑量高達100mg/kg時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的7倍），無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。在哺乳大鼠中進行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴重不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。遺傳毒性塞來昔布在中華倉鼠卵巢（CHO）細胞中進行的Ames試驗，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO細胞中進行的染色體畸變實驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗中，未見有基因突變的作用。致癌作用塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0～24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）時（按AUC0～24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng)）兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。

藥代動力學(xué)

當(dāng)口服劑量不高于200mg每日兩次時，塞來昔布顯示出與劑量成正比的暴露量增加;當(dāng)劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱。本品在組織中廣泛分布，并具有高蛋白結(jié)合率。它主要經(jīng)由CYP2C9代謝，半衰期大約為11小時。吸收口服單劑量塞來昔布后約3小時達最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，其最高血藥濃度(Cne)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比;劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱(見食物影響)。目前，尚未進行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。表4是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。食物影響：塞來昔布與高脂食物同服，會延遲I至2小時達最高血藥濃度，同時總體吸收(AUC)會增加10％到20％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過200mg時,可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cx和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。塞來昔布與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會降低，Cmu下降37％而AUC下降10％。塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，服藥時間不受進食時間的影響。高劑量400mg每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。健康受試者服用塞來昔布膠囊與服用塞來昔布膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。塞來昔布膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cnm,Tmax和Tn均無明顯改變。分布：健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達97％。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與a;酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積(V,/F)為400L,提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細胞結(jié)合。清除代謝：塞來昔布主要經(jīng)細胞色素P4502C9代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1或COX一2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P4502C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。排泄：塞來昔布的清除主要通過肝臟進行代謝,僅有少于3％劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位索標(biāo)記的藥物后，57％從糞中排出，27％從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73％)，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期(t2)差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11小時。表觀血漿清除率(CL/F)約為500m/min。特殊人群老年人：在老年人群(大于65歲)中,塞來昔布的Cnax和AUC較年輕人群分別增加40％和50％。老年女性中塞來昔布的Cmas和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對塞來昔布的劑量進行調(diào)整。然而對體重低于50kg的患者，開始治療時建議使用最低推薦劑量。兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。人種：多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示:與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC大約增加40％。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。肝功能受損：在輕度肝功能損害(Child-PughClassA)患者和中度肝功能損害(Child-PughClassB)患者中進行的藥代動力學(xué)研究表明:塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40％和180％。故在中度肝功能損害(Child-PughClassB)的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50％。未在重度肝功能損害的患者中進行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布(見[用法用量])。腎功能受損：一項交叉設(shè)計的研究顯示:在慢性腎功能不全的患者(腎小球濾過率(GFR)35~60m/min)中，塞來昔布的AUC較腎功能正常者減少約40％。沒有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴重腎功能不全的患者中進行有關(guān)研究。與其他NSAIDs相似，不推薦在嚴重腎功能不全的患者中使用塞來昔布(見[注意事項]-警告)。藥物相互作用研究體外研究顯示:塞來昔布不是細胞色素P4502C9、2C19或3A4的抑制劑。體內(nèi)研究顯示如下結(jié)果：阿司匹林：當(dāng)與阿司匹林合用時，NSAID的蛋白結(jié)合率降低，但游離的NSAID的清除率不變。尚未明確此相互作用的臨床意義。參見表2了解NSAID與阿司匹林具有臨床意義的藥物相互作用(見[藥物相互作用])。鋰：在健隸受試者中進行的研究表明:同時服用鋰450mg每日兩次和塞來昔布200mg每日兩次的受試者中，平均鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17％(見[藥物相互作用])。氟康唑：同時服用觚康唑200mg每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P4502C9的代謝被氟康唑抑制(見[藥物相互作用])。其他藥物：體內(nèi)試驗研究了塞來昔布與格列本脲，酮康唑(見[藥物相互作用])、苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)的影響。未發(fā)現(xiàn)有臨床上重要的藥物相互作用。

貯藏

常溫（10~30°C），密閉保存。

包裝

本品采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片、藥用鋁箔包裝，每板10粒，每盒1板。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02622019

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20193349

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

核準(zhǔn)日期

2019年11月29日