百悅澤80mg*64粒*1瓶

藥品名稱

通用名稱:澤布替尼膠囊 商品名稱:百悅澤/Brukinsa
英文名稱:ZanubnulindbCapsules
漢語(yǔ)拼音:ZebutiniJiaonang

成份

本品活性成份為澤布替尼。 化學(xué)名稱:(S)-7-[4-(1-丙烯?；哙せ?-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺 分子式:C27H29N5O3 分子量:471.55

性狀

本品為白色至類白色硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于治療: 1)既往至少接受過一種治療的成人自細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。 2)既往至少接受過一種治療的成人性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者。 上述適應(yīng)癥分別基于一項(xiàng)單臂臨臨床試驗(yàn)的客觀緩解結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本品的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果

規(guī)格

80mg.

用法用量

本品須在有血液系統(tǒng)腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。 應(yīng)口服給藥，每天的用藥時(shí)間大致固定。應(yīng)用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請(qǐng)勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，患者應(yīng)口服給藥，每天的用藥時(shí)間大致固定。應(yīng)用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請(qǐng)勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，患者應(yīng)在相鄰服藥間隔至少8小時(shí)基礎(chǔ)上盡快服用，并在后續(xù)恢復(fù)正常用藥計(jì)劃。請(qǐng)勿額外服用本品以彌補(bǔ)漏服劑量。 推薦劑量為每次160mg（2粒80mg膠囊），口服，每日兩次，直到發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整 與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整見表1(參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 停止使用CYP3A抑制劑后，恢復(fù)本品劑量調(diào)整前用量(參見[用法用量]推薦劑量及肝功能損傷患者劑量調(diào)整部分和[藥物相互作用])。 出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整 輕度至中度肝損傷患者不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。重度肝損傷患者推薦劑量是每次80mg(1粒80mg膠囊)，口服，每日兩次(參見[注意事項(xiàng)]特殊人群部分和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 腎功能損傷 腎功能損傷患者不建該進(jìn)行劑量調(diào)整。維度腎功能損傷(肌酐清除率<30mL/min)或透析患者使用本品蘇騎測(cè)相關(guān)《自反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)]特殊人群部分和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 老年用藥 老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[老年用藥]) 兒童用藥 本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見說明書[注意事項(xiàng)]。 出血 血細(xì)胞減少癥 感染 乙肝病毒再激話。 第二原發(fā)惡性腫瘤 心律失常 腫瘤溶解綜合征 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另--項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 安全性特性總結(jié) 澤布替尼的安全性信息來自六項(xiàng)單藥臨床試驗(yàn):B31111B31205,B311207,B-1111020BOB311010)B3B111-100) 共涉及671例患者。本品的中位給藥時(shí)間為12.1月(范圍:0.1-46.9月)。其中554例患者接受本品每日兩次，每次160mg治療，中位給藥時(shí)間為10.5月(范圍:0.1-42.7月)。 上述六項(xiàng)試驗(yàn)中十分常見的不良反應(yīng)(210％)為中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、皮疹、青腫和白細(xì)胞凝少稱。3級(jí)或以上不良反應(yīng)發(fā)生率為34.0％。常見不良反應(yīng)和其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)見表3。 表3，接受澤布替尼治療的患者中常見不良反應(yīng)(25％)和其中3級(jí)及以上不良反應(yīng) 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0％，常見(21％)為感染性肺炎(5.1％)。3.4％的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)。17.6％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥，常見(21％)為中性粒細(xì)胞減少癥(3.9％)、感染性肺炎(2.8％)、血小板減少癥(1.5％)和出血(1.0％)。有4.5％患者因不良反應(yīng)永久終止本品治療，常見88U(21％)為感染性肺炎(1.2％)。 套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 下述安全性影據(jù)基十一項(xiàng)單臂、2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(BGB,311-206),本試驗(yàn)在86例既往接受過≥1線治療的MCL患者中開展，中位年齡為61歲(范圍:2:34-75歲)?；€ECOG評(píng)分于妻為0或1(分別為69.8％積25.6％)?；颊呓邮鼙酒访看?60mg，每日兩次治療，中位治療時(shí)間為178月(范圍:0.2-23.5月)。 十分常見的不良反應(yīng)(≥10％)為中性粒細(xì)胞減少癥(47.7％)、皮疹(32.6％)、白細(xì)胞醉少癥(31.4％)、血小板減少癥(30.2％)、貧血(11.6％)。3級(jí)或以上級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率為30.2％，其中發(fā)生率≥2％的包括中性粒細(xì)胞減少癥(18.6％)、感染性肺炎(7.0％)、白細(xì)胞減少癥(7.0％)、血小板減少癥(4.7％)、貧血（3.5％)和間質(zhì)性肺疾病(2.3％)。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為15.1％，常見(≥20)為感染性肺炎(8.1％)、出血(2.3％)和血小板減少癥(2.3％)- 不良反應(yīng)導(dǎo)致14.0％的患者中斷給藥，其中最常見為感染性肺炎(3.5％);2.3％的患者發(fā)生導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，其中1例為乙肝感染(1.2％)。有8.1％患者因不良反應(yīng)而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(2.3％)。 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL) 本試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂、2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(BGB-3111-205)，在91例既往接受過≥1線治療的CLLSLL患者中開展?；颊咧形荒挲g為61歲(范圍:35-87歲)，基線ECOG評(píng)分主要為0或1(分別為46.2％和50.5％)?；颊呓邮鼙酒访看?60mg,每日兩次治療，中位治療時(shí)間為13.7月(范圍:90.2-21.2月)。 十分常見的不良反應(yīng)(210％)為中性粒細(xì)胞減少癥(68.1％)、血小板減少癥(40.7％)、血尿(35.2％)、紫癜(34.1％)、貧血(23.1％)、白細(xì)胞堿少癥(18.7％)、感染性肺炎(18.7％)、上呼吸道感染(15.4％)、出血(14.3％)和皮疹(12.1％)。3級(jí)或以上級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率為69.2％，常見(22％)為中性粒細(xì)胞誠(chéng)少癥(44.0％)、血小板減少癥(15.4％)、感染性肺炎(13.2％)、貧血(6.6％)、中性粒細(xì)胞百分比降低(6.6％)、低鉀血癥(4.4％)、白細(xì)胞減少癥(4.0％)、腹瀉(2.2％)、感染性腸炎(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、上呼吸道感染(2.2％)和低鈉血癥(2.2％）。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為19.8％，最常見右感染性肺炎11.0％)。 不良反應(yīng)導(dǎo)致24.2％的患者中斷給藥常見(22％)為感染性脆炎(8.8％)、肛腸感染(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、中性粒細(xì)胞減少癥(2.2％);7.7％的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，常見(≥2％）為感染性肺炎(3.3％)和乙肝病毒再激活(2.2％)。有6.6％患者因不良反應(yīng)而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(3.3％)。

禁忌

本品禁用于已經(jīng)對(duì)澤布替尼或輔料超敏（如速發(fā)過敏和類速發(fā)過敏反應(yīng)）的患者。

注意事項(xiàng)

出血 在接受本品治療的患者中，曾發(fā)生嚴(yán)重出血和致命性出血事件。2.2％的患者出現(xiàn)了3級(jí)或更高級(jí)別的出血事件，其中分別有0.3％患者發(fā)生血尿和胃腸出血。46.5％的患者發(fā)生了不同級(jí)別的出血事件，以瘀點(diǎn)/紫癜/青腫和血尿常見（＞10％）。分別有0.1％、3.4％和1.0％患者因出血而降低本品劑量、暫停和終止治療。 出血事件的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。 本品可能會(huì)增加接受抗血小板或抗凝治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的出血跡象。需接受手術(shù)的患者，應(yīng)根據(jù)手術(shù)類型和出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，考慮在術(shù)前和術(shù)后暫停本品3-7天。 如發(fā)生與治療有關(guān)的3級(jí)或3級(jí)以上的出血或任何級(jí)別的顱內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)永久終止本品治療。 血細(xì)胞減少癥 在接受本品治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，血細(xì)胞減少十分常見，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，并常見有3級(jí)或4級(jí)血細(xì)胞減少癥的報(bào)告（見[不良反應(yīng)]）。常見（≥1％）患者因中性粒細(xì)胞減少癥（5.8％）、血小板減少癥（1.9％）和貧血（1.0％）中斷治療；偶見（＜1％）患者因血細(xì)胞減少降低本品劑量或終止治療。 在治療期間建議密切監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如發(fā)生血細(xì)胞減少，應(yīng)根據(jù)臨床需求給予對(duì)癥治療；必要時(shí)暫停用藥，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后再恢復(fù)用藥（詳見[用法用量]）。 感染 在接受本品治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中有致死性嚴(yán)重感染（包括細(xì)菌、病毒或真菌）和機(jī)會(huì)性感染的報(bào)告。21.5％的患者發(fā)生了3級(jí)或以上級(jí)別的感染事件，其中最常見的是感染性肺炎。 感染高危患者需考慮對(duì)單純皰疹病毒、耶氏肺孢子蟲肺炎和其他感染進(jìn)行預(yù)防性治療。監(jiān)測(cè)和評(píng)估患者是否出現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀和體征，并給予相應(yīng)治療。 乙肝病毒再激活 在本品的臨床試驗(yàn)中有乙型肝炎病毒再激活（1.0％）報(bào)告。在這些臨床試驗(yàn)中，活動(dòng)性乙型肝炎患者已除外。本品對(duì)于乙型肝炎病毒再激活的影響尚不清楚。應(yīng)在使用本品前明確乙型肝炎病毒狀態(tài)。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建議在開始本品治療前咨詢肝炎專科醫(yī)師，并依據(jù)當(dāng)?shù)卦\療常規(guī)監(jiān)測(cè)管理，以防止乙型肝炎復(fù)發(fā)。在臨床試驗(yàn)中乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性患者須接受預(yù)防性抗乙型肝炎病毒治療。 第二原發(fā)惡性腫瘤 同類產(chǎn)品有發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的報(bào)道。有7.9％接受本品單藥治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生了第二原發(fā)惡性腫瘤，其中常見的是皮膚癌（基底細(xì)胞癌[3.6％]和皮膚鱗狀細(xì)胞癌[1.9％]）。建議患者做好防曬措施。 心律失常 同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和上市后觀察中均報(bào)道過房顫、房撲及室性心動(dòng)過速。在接受本品治療的患者中，有1.8％的患者發(fā)生房顫或房撲事件，0.4％的患者發(fā)生室性期前收縮和室性心律失常。0.6％的患者發(fā)生了3級(jí)或以上級(jí)別心律失常事件。存在心臟風(fēng)險(xiǎn)因素、患有高血壓和急性感染的患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。 在接受本品治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生心律失常，出現(xiàn)心律不齊癥狀（如心悸、頭暈、昏厥、胸部不適或新發(fā)呼吸困難）的患者應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，根據(jù)指征接受心電圖（ECG）檢查。出現(xiàn)房顫時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療（見[用法用量]），對(duì)于出現(xiàn)有癥狀和/或不能完全控制的心房顫動(dòng)患者，在心房顫動(dòng)得到充分控制后，根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估，本品可按起始劑量或減半劑量（如以每次160mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日兩次；如以每次80mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日一次）重新開始給藥。 腫瘤溶解綜合征 使用本品治療時(shí)，尤其是在接受治療的CLL患者中，已有腫瘤溶解綜合征個(gè)案報(bào)告。應(yīng)評(píng)估基線風(fēng)險(xiǎn)（如高腫瘤負(fù)荷）并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。密切監(jiān)測(cè)患者并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?特殊人群 肝功能損傷 本品在重度肝損傷患者中的安全性尚未建立。重度肝損傷患者建議調(diào)整本品劑量（見[用法用量]）。輕度至中度肝損傷患者不建議改變劑量。肝損傷患者接受本品治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能損傷 本品經(jīng)腎消除量極少。臨床試驗(yàn)中入組了輕度和中度腎損傷患者，尚未在嚴(yán)重腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評(píng)估本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 對(duì)于伴輕至中度腎功能損傷（肌酐清除率≥30mL/min，根據(jù)Cockcroft-Gault公式進(jìn)行估算）的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30mL/min）或透析患者使用本品需監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。 育齡女性和男性 妊娠檢測(cè) 在本品治療開始前，需對(duì)有生育能力的女性進(jìn)行妊娠狀態(tài)檢查。 避孕 本品可能產(chǎn)生胚胎-胎兒毒性（見[藥理毒理]）。建議有生育能力的女性在本品治療期間及治療結(jié)束后1周內(nèi)采取高效避孕措施。如果在懷孕期間服用本品或服用本品期間懷孕，應(yīng)明確告知患者本品可能對(duì)胎兒造成危害。 建議男性在本品治療期間以及治療結(jié)束后1周內(nèi)采取高效避孕措施。 對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響 尚未進(jìn)行研究來評(píng)價(jià)本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。 其他 遠(yuǎn)離兒童放置。

孕婦及哺乳期婦女用藥

建議女性在服用本品期間應(yīng)避免懷孕及母乳喂養(yǎng)。如果在妊娠期間使用本品或者患者服用本品時(shí)妊娠，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危害（見[注意事項(xiàng)]）。 目前尚無(wú)關(guān)于本品及其代謝物是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，是否會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成造成影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒因本品產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此建議哺乳期女性在接受本品治療期間以及末次給藥后至少兩周內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

本品MCL（BGB-3111-206）和CLL/SLL（BGB-3111-205）關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，≥65歲的患者分別占25.6％和34.1％。對(duì)老年患者無(wú)需因?yàn)槟挲g因素進(jìn)行劑量調(diào)整。在年輕患者和老年患者之間，未觀察到安全性或有效性的總體差異。

藥物相互作用

CYP3A抑制劑對(duì)澤布替尼的作用 中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑 臨床影響 澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥會(huì)增加澤布替尼的暴露量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 澤布替尼暴露量增加可能導(dǎo)致藥物相關(guān)毒性增加。 預(yù)防或管理 當(dāng)澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)降低澤布替尼的劑量（參見[用法用量]）。 CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)澤布替尼的作用 中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑 臨床影響 澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥會(huì)降低澤布替尼的暴露量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 暴露量降低可能會(huì)降低澤布替尼的療效。 預(yù)防或管理 澤布替尼應(yīng)避免與中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥?？紤]給予CYP3A誘導(dǎo)作用較弱的替代藥物（參見[用法用量]）。

藥物過量

在澤布替尼用藥過量的處理方面尚無(wú)具體經(jīng)驗(yàn)。本品無(wú)特定解毒劑。對(duì)于服用過量的患者，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并提供適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?

臨床試驗(yàn)

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） BGB-3111-206 一項(xiàng)在中國(guó)開展的開放、多中心、單臂、2期臨床試驗(yàn)（BGB-3111-206）中，對(duì)澤布替尼治療既往至少接受過一種治療的MCL患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共納入86例復(fù)發(fā)/難治性MCL中國(guó)患者，中位年齡為61歲（范圍：34-75歲），77.9％為男性。自確定診斷后的平均時(shí)間為36月，接受既往治療的中位線數(shù)為2線（范圍：1-4線）。大多數(shù)患者疾病分期為III/IV期（16.3％為III期，74.4％為IV期）；83.7％的患者具有中/高風(fēng)險(xiǎn)MIPI-b評(píng)分，52.3％的患者為難治性疾病，45.3％的患者伴有骨髓受累，70.9％的患者有結(jié)外病灶。 入組患者接受本品每次160mg，每日兩次口服。中位隨訪時(shí)間為18.4月（范圍：0.3-23.5月）。由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）基于PET-CT根據(jù)修訂的惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的療效結(jié)果參見 一項(xiàng)在中國(guó)開展的開放、多中心、單臂、2期臨床試驗(yàn)（BGB-3111-205）中，對(duì)澤布替尼治療既往至少接受過一種治療的CLL/SLL患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共納入91例確診為復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL中國(guó)患者，90.1％為CLL患者，9.9％為SLL患者；中位年齡為61歲（范圍：35-87歲），57.1％為男性；44.0％患者存在至少1個(gè)最長(zhǎng)徑≥5cm的病灶，9.9％患者存在長(zhǎng)徑≥10cm的病灶。22.0％的患者存在11q缺失，24.2％存在17p缺失或TP53突變，56.0％伴有未突變的IGHV。接受既往治療的中位線數(shù)為1線（范圍：1-9線），79.1％的患者末次治療評(píng)估為難治。 入組患者接受本品每次160mg，每日兩次口服；中位隨訪時(shí)間15.1月（范圍：0.8-21.2月）；由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)修訂的IWCLL指導(dǎo)原則（2008）和惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)修訂版對(duì)CLL患者和SLL患者進(jìn)行腫瘤緩解評(píng)估的療效結(jié)果見表5。

藥理毒理

藥理作用 澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，通過共價(jià)結(jié)合BTK蛋白481位點(diǎn)半胱氨酸從而抑制其223位點(diǎn)酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制BTK活性。BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在B細(xì)胞增殖、凋亡、分化和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，澤布替尼呈劑量依賴性地抑制Rec-1套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞、TMD-8彌漫大B淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 毒理研究 一般毒性：大鼠1個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、皮膚、脾臟、前列腺、子宮和大腸，最大耐受劑量（MTD）為500mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的46.4倍[雌]和25.8倍[雄]）；大鼠13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟，MTD為300mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的35.3倍[雌]和12.5倍[雄]）；大鼠26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟、骨骼肌，MTD為300mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的31.9倍[雌]和19倍[雄]）。犬1個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見脾臟淋巴細(xì)胞減少，MTD為100mg/kg（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的13.7倍）；犬13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見脾臟、腸系膜淋巴結(jié)、下頜淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞減少，MTD為100mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的12倍）；犬39周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見糞便異常、眼結(jié)膜充血、胃腸道相關(guān)淋巴組織的淋巴細(xì)胞減少或噬紅細(xì)胞增多，MTD為100mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的14.3倍）。 遺傳毒性:澤布替尼Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:SD大鼠經(jīng)口給予澤布替尼30、100、300mg/kg/d，對(duì)大鼠的生育力與早期胚胎發(fā)育未見明顯影響，未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為300mg/kg/d（以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的9倍）。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予澤布替尼30、75、150mg/kg/d（以AUC計(jì)，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的4、12.6、16.4倍），分別出現(xiàn)1例三腔心臟（0.3％）、1例兩腔心臟（0.3％）和5例三腔心臟（1.5％）；妊娠兔于器官形成期經(jīng)口給予澤布替尼30、75、150mg/kg/d，未見致畸作用，對(duì)母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為150mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的25.3倍）。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予澤布替尼30、75、150mg/kg/d（以體表面積計(jì)，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的0.9、2.4、4.8倍），F(xiàn)1代出現(xiàn)與藥物相關(guān)的眼異常改變：散瞳后瞳孔未完全散開，多伴有中等大及以上核性白內(nèi)障、眼內(nèi)結(jié)構(gòu)無(wú)法檢查或眼底不清楚、小的多點(diǎn)狀角膜渾濁，提示眼內(nèi)有炎癥反應(yīng)，并影響眼內(nèi)多個(gè)組織；F1代少數(shù)動(dòng)物可見發(fā)生率較低（單眼發(fā)病）的虹膜粘連、瞳孔殘膜、前房積血、角膜新生血管、眼睛變大或變小、晶體脫位、視網(wǎng)膜出血、虹膜充血、角膜色素沉積，不能排除與藥物不相關(guān)；≥75mg/kg/d組的F0代出現(xiàn)與藥物相關(guān)的短暫的、輕度的流涎、嘴唇腫脹及紅/棕色鼻周圍異物。 致癌性:尚未開展?jié)刹继婺嶂掳┬匝芯俊?

藥代動(dòng)力學(xué)

本品在40至320mg的劑量范圍內(nèi)血漿暴露量（Cmax和AUC）與劑量基本成比例。B細(xì)胞惡性腫瘤患者單次給藥160mg后，Cmax和AUC0?∞的平均值±SD分別為346±176ng/mL和1405±657.5ng?h/mL。重復(fù)給藥后全身蓄積有限。 吸收 澤布替尼口服吸收的中位Tmax為2小時(shí)。健康人服用高脂餐（約1000卡路里，其中50％來源于脂肪）對(duì)澤布替尼的AUC或Cmax沒有顯著臨床影響。 分布 澤布替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率約為94％，全血-血漿濃度比為0.7-0.8。平均表觀分布容積為761L。 代謝 代謝是澤布替尼的主要消除途徑。它主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）3A被代謝為幾種代謝物。體循環(huán)中沒有主要活性代謝物。 消除 單次口服160mg澤布替尼后，澤布替尼的平均終末消除半衰期（t1/2）約為2至4小時(shí)。澤布替尼的平均表觀口服清除率（CL/F）為158L/h。 澤布替尼主要通過糞便排泄。健康人單次口服放射性標(biāo)記的澤布替尼后，95％的放射活性在264小時(shí)內(nèi)排泄，其中有大約87％通過糞便排泄，8％通過尿液排泄。在尿液中澤布替尼原型藥占總劑量的1％以下，其余的排泄形式為代謝物。在糞便中澤布替尼原型藥為主要藥物相關(guān)成份，約占總劑量的38％。 特殊人群 年齡、性別和種族因素 年齡、性別和種族因素對(duì)澤布替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響不具有臨床意義。在中國(guó)受試者中澤布替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征與非中國(guó)受試者沒有顯著臨床差異。 腎損傷患者 澤布替尼的經(jīng)腎消除量較少（約8％經(jīng)尿液排泄）?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，澤布替尼在輕度和中度腎損傷患者（肌酐清除率≥30mL/min）的藥代動(dòng)力學(xué)特征與腎功能正?；颊邲]有顯著臨床差異。未在重度腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評(píng)估澤布替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 肝損傷患者 澤布替尼在肝臟中代謝。與肝功能正常的受試者相比，輕度（Child-PughA級(jí)）、中度（Child-PughB級(jí)）和重度（Child-PughC級(jí)）肝損傷患者中血漿總澤布替尼暴露量（AUC）分別升高11％、21％和60％，游離澤布替尼暴露量分別升高23％、43％和194％。肝損傷患者用藥劑量調(diào)整參見[用法用量]。 藥物相互作用 CYP3A抑制劑對(duì)澤布替尼的影響 當(dāng)澤布替尼與多次給藥的強(qiáng)效CYP3A抑制劑伊曲康唑（200mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax升高2.6倍，AUC0-∞升高3.8倍。基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型（PBPK）模擬結(jié)果，當(dāng)澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A抑制劑氟康唑（200mg）、硫氮卓酮（60mg）、紅霉素（500mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax分別升高2倍、1.3倍、2.3倍，AUC分別升高2.5倍、1.4倍、3.2倍。 CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)澤布替尼的影響 當(dāng)澤布替尼與多次給藥的強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平（600mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax降低約92％，AUC降低約93％。PBPK模擬結(jié)果表明當(dāng)澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A誘導(dǎo)劑依非韋倫（600mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax降低約57％，AUC降低約65％。 澤布替尼對(duì)CYP底物的影響 體外研究表明澤布替尼是CYP2C8和腸道（非肝臟）CYP3A4的弱效可逆性抑制劑，對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A未表現(xiàn)出臨床相關(guān)的時(shí)間依賴性抑制作用。澤布替尼是CYP2B6和CYP3A4的弱效誘導(dǎo)劑，但對(duì)CYP1A2無(wú)誘導(dǎo)作用。雖然澤布替尼是一種CYP3A4敏感底物，但對(duì)自身暴露量沒有臨床相關(guān)影響。 澤布替尼對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的影響 體外研究表明，澤布替尼不是BCRP底物，是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物。但澤布替尼在臨床劑量下可能抑制BCRP和P-gp。當(dāng)澤布替尼與治療指數(shù)狹窄的口服P-gp或BCRP底物（如地高辛、甲氨蝶呤）聯(lián)合給藥時(shí)，可能會(huì)升高它們的濃度。澤布替尼不抑制肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP1B1和OATP1B3），或腎攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT1、OAT2和OCT2）。

貯藏

密封，30℃以下保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)。 60粒/瓶/盒；64粒/瓶/盒；120粒/瓶/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH01572020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20200005

藥品上市許可持有人

名稱：百濟(jì)神州（蘇州）生物科技有限公司 注冊(cè)地址：蘇州工業(yè)園區(qū)桑田街218號(hào)生物產(chǎn)業(yè)園9棟

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：百濟(jì)神州（蘇州）生物科技有限公司 生產(chǎn)地址：蘇州工業(yè)園區(qū)桑田街218號(hào)生物產(chǎn)業(yè)園9棟