派立噻50mg/25mg*5mL

藥品名稱

通用名稱：布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液
英文名稱：BrinzolamideandTimololMaleateEyeDrops
漢語(yǔ)拼音：Bulinzuo‘a(chǎn)nSaimaluo’erDiyanye

成份

本品為復(fù)方制劑，每1mL含布林佐胺10mg和馬來(lái)酸噻嗎洛爾5mg（以噻嗎洛爾計(jì)）。 防腐劑：每1ml含苯扎氯銨0.1mg

性狀

本品為白色至類白色的均一混懸液。

適應(yīng)癥

降低成人開角型青光眼或高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓（IOP），用于對(duì)單一藥物療效不佳的患者。

規(guī)格

5ml:布林佐胺50mg和馬來(lái)酸噻嗎洛爾25mg(以噻嗎洛爾計(jì))

用法用量

用量 成年人（包括老年人）用藥 每日2次，每次1滴，將本品滴入患眼結(jié)膜囊內(nèi)。 當(dāng)遺漏一次點(diǎn)藥時(shí)，應(yīng)按計(jì)劃好的下次用藥時(shí)間繼續(xù)點(diǎn)藥。劑量不應(yīng)超過每日兩次，每次一滴。 當(dāng)使用本品替代另外一種抗青光眼藥物時(shí)，本品應(yīng)在被替代藥物停用后的次日使用。 肝損害或腎損害患者用藥 未在肝損害或腎損害患者中進(jìn)行應(yīng)用本品或應(yīng)用噻嗎洛爾5mg/ml滴眼液的臨床研究。肝損害或輕中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。 未在重度腎損害患者（肌酐清除率<30ml/min）或高氯性酸中毒患者中進(jìn)行應(yīng)用本品的研究。由于布林佐胺及其主要代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，因此本品禁用于重度腎損害患者（參見[禁忌]）。 用法 供眼部用藥。 要求患者在使用前搖勻。 壓迫鼻淚道或閉合眼瞼2分鐘可使藥物的全身吸收減少。這樣可以減少全身副作用，增強(qiáng)局部作用。如果正在同時(shí)使用多種局部眼科藥品，每種藥物的給藥時(shí)間間隔至少5分鐘。眼膏應(yīng)最后給藥。 為避免污染藥瓶口和混懸液，使用時(shí)注意不要使瓶口接觸眼瞼、周圍區(qū)域或其他表面。要求患者在不使用時(shí)蓋緊藥瓶。取下瓶蓋后，如果防拆封扣環(huán)松動(dòng)，在使用本產(chǎn)品之前應(yīng)將其取下。

不良反應(yīng)

在為期6個(gè)月和12個(gè)月的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，394例患者接受本品治療，最常報(bào)告的不良反應(yīng)是滴藥時(shí)出現(xiàn)一過性的視力模糊（3.6％），持續(xù)時(shí)間為幾秒到幾分鐘。 不良反應(yīng)總結(jié)列表 以下不良反應(yīng)根據(jù)下列定義分類：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、不常見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）或未知（無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。在每個(gè)頻率分組中的不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度降序列出。這些不良反應(yīng)來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)。 系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng) 免疫系統(tǒng)疾病未知：超敏反應(yīng)。 精神障礙不常見：失眠；未知：抑郁。 神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見：味覺障礙；未知：頭暈、頭痛。 眼器官疾病常見：視力模糊、眼痛、眼刺激；不常見：角膜糜爛、點(diǎn)狀角膜炎、眼前房閃輝、畏光、干眼、眼睛瘙癢、眼睛有異物感、流淚增加、眼睛有分泌物、眼充血、眼瞼炎、過敏性結(jié)膜炎、角膜疾病、鞏膜充血、結(jié)膜充血、眼瞼緣結(jié)痂、視疲勞、眼部感覺異常、眼瞼瘙癢、過敏性瞼緣炎、眼瞼紅斑；未知：眼瞼水腫、視覺損害。 血管疾病不常見：血壓降低；未知：血壓升高。 呼吸、胸和縱隔疾病不常見：慢性阻塞性肺疾病、咽喉疼痛、鼻溢、咳嗽；未知：呼吸困難、鼻出血。 胃腸道未知：上腹部疼痛、腹瀉、口干、惡心。 皮膚和皮下組織疾病不常見：毛發(fā)病癥、扁平苔癬；未知：脫發(fā)、紅斑、皮疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病未知：肌痛。 全身性疾病和給藥部位反應(yīng)未知：胸痛、疲勞。 特定不良反應(yīng)描述 在臨床試驗(yàn)中與使用本品相關(guān)的系統(tǒng)性不良事件常見的報(bào)告為味覺障礙（滴藥后口腔有苦味或異味）。這可能和布林佐胺通過鼻淚管到達(dá)鼻咽部有關(guān)。滴藥后壓迫鼻淚道或輕輕閉上眼瞼有助于減少這種反應(yīng)的發(fā)生（參見[用法用量]）。 本品包含布林佐胺，是一種可被全身吸收的磺胺類碳酸酐酶抑制劑。胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟和代謝的影響一般與全身性碳酸酐酶抑制劑有關(guān)，但眼部滴用時(shí)可能發(fā)生與口服碳酸酐酶抑制劑有關(guān)的相同類型不良反應(yīng)。 本品含布林佐胺和噻嗎洛爾（以馬來(lái)酸噻嗎洛爾形式存在）。在使用本品時(shí)，可能發(fā)生與使用單個(gè)成份相關(guān)的其他不良反應(yīng)，包括下文詳細(xì)列出的不良反應(yīng)。與其他局部應(yīng)用的眼科藥物一樣，噻嗎洛爾可被吸收進(jìn)入體循環(huán)。這可能會(huì)引起與全身β-受體阻滯劑類似的不良反應(yīng)。已收載的不良反應(yīng)包括眼科β-受體阻滯劑類別中觀察到的反應(yīng)。眼部給藥后，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低于全身給藥。 布林佐胺10mg/mL 感染和侵染：鼻咽炎、咽炎、鼻竇炎、鼻炎。 血液和淋巴系統(tǒng)疾?。杭t細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血氯增加。 精神障礙：情感淡漠、抑郁、情緒沮喪、性欲減退、噩夢(mèng)、神經(jīng)質(zhì)。 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。菏人⑦\(yùn)動(dòng)功能障礙、健忘、記憶力損害、感覺異常、震顫、感覺減退、味覺喪失。 眼器官疾?。航悄ぱ?、角膜病變、視神經(jīng)杯/盤比值增加、角膜上皮缺損、角膜上皮異常、眼內(nèi)壓升高、眼部沉積物、角膜染色、角膜水腫、結(jié)膜炎、瞼板腺炎、復(fù)視、眩光、畏光、閃光感、視敏度降低、翼狀胬肉、眼部不適、干燥性角結(jié)膜炎、眼部感覺遲鈍、鞏膜色素沉著、結(jié)膜下囊腫、流淚增加、視覺紊亂、眼部腫脹、眼部過敏、睫毛脫落、眼瞼不適、眼瞼水腫。 耳和迷路疾?。憾Q、眩暈。 心臟疾?。盒呐K呼吸窘迫、心絞痛、心動(dòng)過緩、心率不規(guī)則、心律不齊、心悸、心動(dòng)過速、心率增加。 血管疾?。焊哐獕?。 呼吸、胸和縱隔疾?。汉粑щy、哮喘、支氣管功能亢進(jìn)、鼻出血、喉嚨刺激、鼻塞、上呼吸道阻塞、后鼻滴涕、打噴嚏、鼻腔干燥。 胃腸道疾?。嚎诟?、食管炎、嘔吐、消化不良、腹部不適、胃部不適、排便次數(shù)增多、胃腸道病癥、口腔感覺減退、口腔感覺異常、胃腸脹氣。 肝膽疾?。焊喂δ軝z驗(yàn)異常。 皮膚和皮下組織疾?。菏n麻疹、斑丘疹、全身瘙癢、脫發(fā)、皮膚發(fā)緊、皮炎、紅斑。 骨骼肌和結(jié)締組織疾?。罕惩?、肌肉痙攣、肌痛、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛。 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。耗I痛、尿頻。 生殖系統(tǒng)和乳腺：勃起功能障礙。 全身性疾病和給藥部位反應(yīng)：疼痛、虛弱、胸部不適、疲勞、感覺異常、緊張不安、易怒、胸部疼痛、外周性水腫、身體不適、藥物殘留。 外傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥：眼內(nèi)異物。 噻嗎洛爾5mg/mL 免疫系統(tǒng)疾?。喝硇赃^敏反應(yīng)，包括血管性水腫、蕁麻疹、局部和全身性皮疹、瘙癢、過敏反應(yīng)。 代謝和營(yíng)養(yǎng)疾?。旱脱?。 精神障礙：惡夢(mèng)、記憶力減退。 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X缺血、腦血管意外、暈厥、重癥肌無(wú)力的癥狀和體征增加、感覺異常、頭痛、頭暈。 眼器官疾病：眼部刺激的癥狀和體征（如燒灼感、刺痛、瘙癢、撕裂、發(fā)紅）、角膜炎、濾過手術(shù)后脈絡(luò)膜脫離、角膜敏感性下降、上瞼下垂、復(fù)視。 心臟疾?。盒膭?dòng)過緩、胸痛、心悸、水腫、心律不齊、充血性心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯、心臟停搏、心力衰竭。 血管疾病：低血壓、雷諾現(xiàn)象、手腳冰涼。 呼吸、胸和縱隔疾?。褐夤墀d攣（主要是發(fā)生在原先存在支氣管痙攣性疾病的患者中）、呼吸困難。 胃腸道疾?。簮盒摹⑾涣?、腹瀉、口干、腹痛、嘔吐。 皮膚和皮下組織疾?。好摪l(fā)、銀屑病樣皮疹或銀屑病加重、皮疹。 骨骼肌和結(jié)締組織疾?。杭⊥?。 生殖系統(tǒng)和乳腺：性功能減退、性欲下降。 全身性疾病和給藥部位反應(yīng)：虛弱/疲勞。 兒童人群：尚缺乏本品應(yīng)用于18歲以下兒童的安全性和有效性數(shù)據(jù)，不推薦這些患者使用本品。

禁忌

對(duì)藥品活性成份或輔料過敏。 對(duì)其他β-受體阻滯劑過敏。 對(duì)磺胺類藥物過敏（參見[注意事項(xiàng)]）。 反應(yīng)性氣管疾病，包括支氣管哮喘或有支氣管哮喘史，或重度慢性阻塞性肺部疾病。 竇性心動(dòng)過緩、II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、明顯心衰或心源性休克。 嚴(yán)重過敏性鼻炎。 嚴(yán)重腎損害（參見[用法用量]）。 高氯性酸中毒（參見[用法用量]）。

注意事項(xiàng)

特殊警告和使用注意事項(xiàng)全身效應(yīng) 與其他局部眼用制劑相似，布林佐胺和噻嗎洛爾可被全身吸收。由于含有β-受體阻滯劑成份噻嗎洛爾，可能發(fā)生與全身性β-受體阻滯劑相同的不良反應(yīng)，例如心血管和肺部不良反應(yīng)。由于磺胺成份布林佐胺，局部給藥時(shí)，也可能發(fā)生磺胺藥引起的相同類型不良反應(yīng)。 在接受本品治療的患者中，由于全身吸收，可能發(fā)生所有磺胺類衍生物常見的過敏反應(yīng)。如果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)的跡象，應(yīng)停止使用本品。 已有報(bào)道，口服碳酸酐酶抑制劑可引起酸堿平衡紊亂。因?yàn)榭赡苡写x性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，有腎損害風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。 心臟疾病 患有心血管疾?。ㄈ绻谛牟?，變異型心絞痛和心力衰竭）和低血壓的患者，使用β-受體阻滯劑治療時(shí)應(yīng)審慎評(píng)估，并應(yīng)考慮使用其他活性成份治療。對(duì)患有心血管疾病的患者，應(yīng)觀察這些疾病惡化跡象和不良反應(yīng)。 血管疾病 重度末梢循環(huán)紊亂/病癥（例如重型雷諾病或雷諾綜合征）患者慎用。 呼吸系統(tǒng)疾病 在哮喘患者中，使用某些眼科β-受體阻滯劑后，報(bào)告過呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，包括支氣管痙攣引起的死亡。 低血糖/糖尿病 容易發(fā)生自發(fā)性低血糖的患者或不穩(wěn)定的糖尿病患者應(yīng)慎用β-受體阻滯劑，因β-受體阻滯劑可能會(huì)掩蓋急性低血糖的癥狀和體征。 甲狀腺功能亢進(jìn) β-受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺功能亢進(jìn)癥的體征。 肌無(wú)力 曾報(bào)告過β-受體阻滯劑促發(fā)肌肉無(wú)力，與某些肌無(wú)力癥狀（如復(fù)視、上瞼下垂和全身性無(wú)力）相一致。 精神警覺性 口服碳酸酐酶抑制劑，可導(dǎo)致患者不能完成需要頭腦警覺和/或身體協(xié)調(diào)的工作。本品可被全身吸收，因此，局部給藥時(shí)可能發(fā)生上述情況。 過敏反應(yīng) 服用β-受體阻滯劑時(shí)，有遺傳性過敏史或?qū)Χ喾N過敏原存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者可能對(duì)反復(fù)接觸相同過敏原的反應(yīng)更加明顯，并且常規(guī)劑量腎上腺素治療過敏反應(yīng)時(shí)無(wú)效。 眼部作用 本品用于治療假性剝脫性青光眼或色素性青光眼的經(jīng)驗(yàn)有限。治療這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，建議密切監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓。 未進(jìn)行本品用于閉角型青光眼患者的研究，不推薦本品用于這些患者。 還沒有在角膜受損患者（尤其是內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者）中研究布林佐胺對(duì)角膜內(nèi)皮功能可能的作用。建議密切監(jiān)測(cè)角膜受損患者，如糖尿病患者或角膜營(yíng)養(yǎng)不良患者。尤其是，未進(jìn)行配戴角膜接觸鏡的患者的研究，建議在這些患者使用布林佐胺時(shí)對(duì)其密切觀察，因?yàn)樘妓狒敢种苿┛赡軙?huì)影響角膜的水化，并且配戴角膜接觸鏡會(huì)增加角膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。 苯扎氯銨是一種常用的眼科產(chǎn)品防腐劑，有文獻(xiàn)報(bào)道可導(dǎo)致點(diǎn)狀角膜病變和/或毒性潰瘍性角膜病變。由于本品含有苯扎氯銨，因此在頻繁使用或長(zhǎng)期使用時(shí)，需要密切觀察。 角膜接觸鏡 本品所含的苯扎氯銨可導(dǎo)致眼部刺激，并使軟性角膜接觸鏡褪色。應(yīng)避免與軟性角膜接觸鏡接觸。因此在使用本品前應(yīng)將角膜接觸鏡片摘除。在滴入本品15分鐘后再重新配戴鏡片。 運(yùn)動(dòng)員慎用 本品含馬來(lái)酸噻嗎洛爾，請(qǐng)運(yùn)動(dòng)員慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 沒有關(guān)于眼用布林佐胺或噻嗎洛爾用于孕婦的充足數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究證明，布林佐胺全身給藥后存在生殖毒性。當(dāng)β-受體阻滯劑口服給藥時(shí)，流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但顯示有子宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。 另外，當(dāng)分娩前一直服用β-受體阻滯劑時(shí)，觀察到新生兒出現(xiàn)β-受體阻滯作用的癥狀和體征（如心動(dòng)過緩、低血壓、呼吸窘迫和低血糖）。 除非明確需要，妊娠期間不應(yīng)使用本品。 然而，如果分娩前一直使用本品，在出生后的前幾天應(yīng)密切監(jiān)測(cè)新生兒。 哺乳期婦女 尚不清楚布林佐胺是否可以通過人類的乳汁分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示布林佐胺可通過乳汁分泌。 β-受體阻滯劑可分泌到乳汁中。然而，使用本品中噻嗎洛爾的治療劑量，乳汁中不太可能存在足夠藥量，使嬰幼兒出現(xiàn)β-受體阻滯作用的臨床癥狀。 噻嗎洛爾可分泌到乳汁中，哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品。 生育力 非臨床數(shù)據(jù)沒有顯示布林佐胺或噻嗎洛爾對(duì)雄性或雌性生育力有影響。預(yù)計(jì)使用本品對(duì)男性或女性生育力沒有影響。

兒童用藥

尚缺乏本品在18歲以下兒童中使用的有效性和安全性數(shù)據(jù)，不推薦這些患者使用本品。

老年用藥

在老年和其他成年人群之間沒有觀察到安全性和療效的總體差異。

藥物相互作用

未對(duì)本品進(jìn)行專門的藥物相互作用研究。 本品含布林佐胺，是一種碳酸酐酶抑制劑，雖然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有報(bào)道口服碳酸酐酶抑制劑可以導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，因此在接受本品治療的患者中應(yīng)該注意這種潛在的危險(xiǎn)。 與布林佐胺代謝相關(guān)的細(xì)胞色素P450同工酶包括：CYP3A4（主要的）、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制劑，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韋和醋竹桃霉素，通過CYP3A4來(lái)抑制布林佐胺的代謝。因此如果同時(shí)使用了CYP3A4抑制劑應(yīng)該謹(jǐn)慎。然而因?yàn)椴剂肿舭分饕ㄟ^腎臟排出體外，因此不容易造成藥物在體內(nèi)的積聚。布林佐胺本身不是細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑。 當(dāng)眼局部β-受體阻滯劑與口服鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥物（包括胺碘酮）、洋地黃糖苷、擬副交感神經(jīng)藥、胍乙啶等同時(shí)給藥時(shí)，有潛在的協(xié)同作用，可導(dǎo)致低血壓和/或顯著心動(dòng)過緩。 同時(shí)接受口服碳酸酐酶抑制劑和含布林佐胺滴眼液治療的患者中，可能會(huì)出現(xiàn)已知全身碳酸酐酶抑制效應(yīng)的協(xié)同效應(yīng)。未進(jìn)行本品和口服碳酸酐酶抑制劑合并用藥的研究，因而不推薦其合用。 正在接受全身β-受體阻滯劑治療的患者接受本品給藥時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)眼內(nèi)壓的作用或β-受體阻滯劑已知的全身作用。應(yīng)密切觀察這些患者的反應(yīng)。不建議使用2種局部β-受體阻滯劑或2種局部碳酸酐酶抑制劑。 使用β-受體阻滯劑會(huì)增加可樂定突然停藥后的血壓反彈。 已有報(bào)道噻嗎洛爾與CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）聯(lián)合治療時(shí)，有潛在的全身β-受體阻滯作用（如心率降低，抑郁）。 β-受體阻滯劑可能會(huì)增加抗糖尿病藥物的降血糖作用。β-受體阻滯劑能掩蓋低血糖的癥狀和體征（參見[注意事項(xiàng)]）。 β-受體阻滯劑可能降低腎上腺素對(duì)治療過敏反應(yīng)的作用。在有遺傳性過敏癥史或過敏反應(yīng)史的患者中，應(yīng)特別謹(jǐn)慎（參見[注意事項(xiàng)]）。

藥物過量

本品局部用藥過量，可以用溫水沖洗眼睛。 沒有用藥過量病例報(bào)告。 如果意外攝入，β-受體阻滯劑過量導(dǎo)致的癥狀可能包括心動(dòng)過緩、低血壓、心力衰竭、支氣管痙攣。由于布林佐胺，可能發(fā)生電解質(zhì)紊亂、出現(xiàn)酸中毒狀態(tài)及可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)。 如果發(fā)生意外攝入，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥和支持治療。應(yīng)監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平（特別是鉀）和血液pH值。有研究表明，噻嗎洛爾不容易被透析。

臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)為期12個(gè)月，在經(jīng)研究者判斷能夠從聯(lián)合治療中獲益的開角型青光眼和高眼壓癥患者中進(jìn)行的臨床對(duì)照研究顯示，每日應(yīng)用本品2次，觀察到基線眼壓（25-27mmHg）平均降低7-9mmHg。本品在與多佐胺20mg/mL+噻嗎洛爾5mg/mL復(fù)方制劑的非劣效對(duì)照研究中，任一時(shí)間點(diǎn)的眼壓平均降低幅度都與對(duì)照組相同。 一項(xiàng)為期6個(gè)月，針對(duì)開角型青光眼和高眼壓癥患者的臨床對(duì)照研究顯示，每日應(yīng)用本品2次，觀察到基線眼壓（25-27mmHg）平均降低7-9mmHg。比單獨(dú)用布林佐胺10mg/mL每日2次多降低3mmHg，比單獨(dú)用噻嗎洛爾5mg/mL每日2次多降低2mmHg。在整個(gè)試驗(yàn)的全部時(shí)間點(diǎn)上，本品的降眼壓作用均優(yōu)于布林佐胺和噻嗎洛爾單藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 一項(xiàng)為期8周，在中國(guó)開角型青光眼或高眼壓癥患者中進(jìn)行的臨床對(duì)照研究中顯示，每日應(yīng)用本品2次，觀察到基線眼壓（23-25mmHg）平均降低6-8mmHg。用藥后第8周，本品與派立明（1％布林佐胺）和噻嗎洛爾5mg/mL聯(lián)合用藥相比，日間平均眼壓降低幅度較大，顯示了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的等效性。任一時(shí)間點(diǎn)的眼壓平均降低幅度也顯示了與對(duì)照組等效的降眼壓效果。 在3個(gè)臨床對(duì)照研究中，與滴用本品相關(guān)的眼部不適明顯少于多佐胺20mg/mLXxX噻嗎洛爾5mg/mL的復(fù)方制劑。

藥理毒理

藥理作用 布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液為布林佐胺與馬來(lái)酸噻嗎洛爾組成的復(fù)方制劑。 布林佐胺通過抑制眼部睫狀突的碳酸酐酶可以減少房水的分泌，也可能是通過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終降低眼壓。 馬來(lái)酸噻嗎洛爾是一種非選擇性β-腎上腺能受體阻滯劑，對(duì)高眼壓患者和正常人均有降低眼內(nèi)壓作用。馬來(lái)酸噻嗎洛爾的降低眼內(nèi)壓確切機(jī)理尚不清楚，眼壓描記和房水熒光光度研究提示其降眼壓作用與減少房水生成有關(guān)。馬來(lái)酸噻嗎洛爾沒有明顯的內(nèi)源性擬交感活性和局麻作用，對(duì)心肌無(wú)直接抑制作用。 毒理研究 布林佐胺生殖毒性 兔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，布林佐胺口服劑量最高為6mg/kg/天（相當(dāng)于推薦的每日臨床劑量28μg/kg/天的214倍），布林佐胺對(duì)母體存在顯著毒性，但對(duì)胎兒發(fā)育未見明顯影響。大鼠給予布林佐胺18mg/kg/天（相當(dāng)于推薦的每日臨床劑量的 642倍），胎仔頭骨和胸骨骨化略有減少，6mg/kg/天未見上述改變。18mg/kg/天劑量下可見代謝性酸中毒、母鼠體重增加幅度降低和胎仔體重降低。母鼠經(jīng)口給予布林佐胺，可見幼仔體重劑量相關(guān)性下降，劑量為2與18mg/kg/天時(shí)體重分別降低約5％-6％和14％。哺乳期間，對(duì)子代的未見不良反應(yīng)劑量是5mg/kg/天。 雄、雌小鼠經(jīng)口給予馬來(lái)酸噻嗎洛爾，未見對(duì)生育力的影響。 致癌性 大鼠長(zhǎng)期經(jīng)口給予馬來(lái)酸噻嗎洛爾，雄性大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、雌性小鼠良性及惡性肺部腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發(fā)生率明顯增高。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：局部滴用后，布林佐胺和噻嗎洛爾被角膜吸收后進(jìn)入全身循環(huán)。在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，健康志愿者在滴用本品前，為縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，先口服布林佐胺每天2次，每次1mg，持續(xù)2周。接著每日滴用本品2次，共13周。在第4、10和15周，紅細(xì)胞中布林佐胺的濃度分別為18.8±3.29uM，18.1±2.68uM和18.4±3.01uM。這提示布林佐胺在紅細(xì)胞中的濃度可保持穩(wěn)態(tài)。 應(yīng)用本品達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，噻嗎洛爾的平均血Cmax和AUC0-12hr分別為0.824±0.453ng/mL和4.71±4.29ng·hr/mL，與單用5mg/mL噻嗎洛爾時(shí)的血Cmax=1.13±0.494ng/mL和AUC0-12hr=6.58±3.18ng·hr/mL相比，分別降低27％和28％。應(yīng)用本品后較低的噻嗎洛爾全身暴露無(wú)臨床相關(guān)性。應(yīng)用本品后，血中噻嗎洛爾的達(dá)峰時(shí)間為0.79±0.45小時(shí)。 分布：布林佐胺的血漿蛋白結(jié)合率不高，約60％。由于布林佐胺與碳酸酐酶II型同工酶的親和力高于與I型同工酶的結(jié)合力，因此廣泛分布于紅細(xì)胞中。其活性代謝產(chǎn)物N-去乙基-布林佐胺與碳酸酐酶I型同工酶結(jié)合并聚集在紅細(xì)胞中。由于布林佐胺及其代謝產(chǎn)物主要與紅細(xì)胞和組織中的碳酸酐酶結(jié)合，所以它們的血漿濃度低。 兔的眼組織分布數(shù)據(jù)顯示，滴用本品48小時(shí)后，房水中仍能測(cè)到噻嗎洛爾。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，滴用本品后至12小時(shí)仍可在人血漿中檢測(cè)到噻嗎洛爾。 代謝：布林佐胺的代謝途徑包括N-脫烷基化，O-脫烷基化和N-丙基側(cè)鏈的氧化。布林佐胺在人體代謝的主要產(chǎn)物是N-去乙基-布林佐胺。該代謝物在布林佐胺存在的情況下，也可與碳酸酐酶I型同工酶結(jié)合，并聚集在紅細(xì)胞中。體外研究顯示，布林佐胺的代謝主要與CYP3A4有關(guān)，同時(shí)還至少與CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8和CYP2C9四種同工酶有關(guān)。 人體通過2種方法代謝噻嗎洛爾。一個(gè)途經(jīng)在噻重氮環(huán)上產(chǎn)生氨基乙醇側(cè)鏈，另外一個(gè)途經(jīng)在嗎啉的氮原子產(chǎn)生一個(gè)乙醇基側(cè)鏈，同時(shí)在氮原子的鄰位產(chǎn)生第2個(gè)相似的含有羰基的側(cè)鏈。噻嗎洛爾的代謝主要通過CYP2D6。 排泄：布林佐胺主要通過腎臟排泄（約60％）。約20％的藥物成為尿液中的代謝產(chǎn)物。布林佐胺和N-去乙基-布林佐胺是尿液中的主要成份，同時(shí)還有微量（<1％）的N-脫甲氧丙基和O-脫甲基代謝產(chǎn)物。 噻嗎洛爾和它的代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。噻嗎洛爾用量的20％通過腎臟以原型的方式排出，其它以代謝物的形式從尿中排出。滴用本品后，血中噻嗎洛爾的半衰期為4.8小時(shí)。

貯藏

不超過30℃保存。 請(qǐng)置于兒童視線和觸及范圍之外。

包裝

5毫升不透明低密度聚乙烯瓶和旋轉(zhuǎn)式聚丙烯蓋（DROPTAINER?瓶）。 1支/盒。

有效期

24個(gè)月。 本品開封后可使用4周，開封4周后應(yīng)丟棄。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20090253

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20181122

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：AlconLaboratories(UK)Ltd. 生產(chǎn)廠商：SAAlcon-CouvreurNV 廠商地址：Rijksweg14，B-2870Puurs，比利時(shí)