舒利迭50μg/100μg*60泡

藥品名稱

通用名稱：沙美特羅替卡松吸入粉霧劑 商品名稱：舒利迭 英文名：Salmeterol　Xinafoate　and　Fluticasone　Propionate　Powder　for　Inhalation
漢語拼音：Shameiteluotikasongfenxirufenwuji

成份

本品為復方制劑，其組分為：沙美特羅（以昔萘酸鹽形式）和丙酸氟替卡松 每泡含沙美特羅50微克和丙酸氟替卡松100微克 每泡含沙美特羅50微克和丙酸氟替卡松250微克

性狀

本品為白色或類白色的微粉，密封在鋁箔條內。該鋁箔條纏繞在一模制的塑料裝置中，這種給藥裝置成為準納器?；颊咄ㄟ^準納器吸嘴吸入藥物。

適應癥

本品以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質激素），用于可逆性氣道阻塞性氣道疾病的規(guī)律治療，包括成人和兒童哮喘。 這可包括： 接受有效維持劑量的長效β-激動劑和吸入型皮質激素治療的患者。 目前使用吸入型皮質激素治療但仍有癥狀的患者。 接受支氣管擴張劑規(guī)律治療但仍然需要吸入型皮質激素的患者。 注：本品50μg/100μg規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

規(guī)格

（1）50ug/100ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松） （2）50ug/250ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松）

用法用量

本品只供經(jīng)口吸入使用。 應該讓患者認識到此藥物必須每天使用才能獲得理想受益，即使無癥狀時也應如此。 醫(yī)生應該定期對患者進行再次評估，以使患者接受的藥物劑量維持在最佳劑量，并且只有在醫(yī)生的建議下才能改變。應將藥物劑量逐漸調整至能有效控制癥狀的最小維持劑量。 當復合制劑的最低劑量已能維持癥狀控制時，下一步治療可以考慮單獨使用吸入糖皮質激素。作為一種選擇，對于需要長效β受體激動劑的患者，如果醫(yī)生認為可以控制病情，本品可逐漸減量至每日使用1次。在每日1次用藥情況下，對于經(jīng)常在夜間出現(xiàn)癥狀的患者，應在晚上吸入本品；對于經(jīng)常在日間出現(xiàn)癥狀的患者，應在早晨吸入本品。 如果患者單獨吸入糖皮質激素患者不足以控制哮喘，用沙美特羅-氟替卡松替代時用治療學等效劑量的糖皮質激素，可以改善哮喘的控制。如果患者單獨吸入糖皮質激素能夠控制哮喘癥狀，用沙美特羅-氟替卡松維持哮喘控制時，應降低糖皮質激素。 應該根據(jù)患者病情的嚴重程度處方含有合適劑量丙酸氟替卡松的本品。如果個別患者的用藥劑量需求不在本品的推薦給藥劑量之內，應為其處方合適劑量的?受體激動劑和/或糖皮質激素。 推薦劑量: 成人和12歲及12歲以上的青少年: 每次1吸（50μg沙美特羅和100μg丙酸氟替卡松），每日2次，或 每次1吸（50μg沙美特羅和250μg丙酸氟替卡松），每日2次， 4歲及4歲以上兒童: 每次1吸（50μg沙美特羅和100μg丙酸氟替卡松），每日2次。 尚無4歲以下兒童使用本品的資料。 特殊患者群體： 老年人或腎功能受損的患者無需調整劑量。尚無肝臟損害患者使用舒利迭的資料。 注：本品50μg/100μg規(guī)格不適用于患有嚴重哮喘的成人或兒童。

不良反應

1、所有與單成分（昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松）有關的不良反應列表如下。與單成分不良反應的特征相比，未發(fā)現(xiàn)與復方制劑有關的其他不良反應。 2、按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結的不良事件列表如下，頻率分為：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100-<1/10）、偶見（≥1/1000-<1/100）、罕見（≥1/10,000-<1/1000）和十分罕見（<1/10,000）。大部分事件發(fā)生頻率數(shù)據(jù)來源于23項哮喘和7項COPD研究的臨床試驗匯總數(shù)據(jù)。并不是所有事件均來自于臨床試驗，部分事件發(fā)生頻率計算是基于自發(fā)報告的數(shù)據(jù)。

禁忌

對本品中任何活性成分或賦形劑有過敏史者禁用。 本品中含乳糖，對乳糖及牛奶過敏的患者禁用本品。

注意事項

疾病惡化和急性發(fā)作 本品不適用于緩解哮喘急性發(fā)作,緩解哮喘急性發(fā)作需要使用快速短效的支氣管擴張劑(如沙丁胺醇)。應建議患者隨時攜帶能夠快速緩解哮喘急性發(fā)作的藥物。 如患者需增加使用短效支氣管擴張劑的次數(shù)來緩解哮喘癥狀,提示患者哮喘控制尚不滿意。醫(yī)生應對患者進行再評估。 哮喘控制過程中,如突然發(fā)生病情惡化或進行性的病情惡化有可能危及生命，應請醫(yī)生對患者進行緊急再評估，并應考慮增加糖皮質激素進行治療。同樣，當患者使用本品當前的劑量不能充分控制哮喘時，也應找醫(yī)生進行再評估。為避免哮喘急性發(fā)作的風險，不可突然中斷本品的治療。應在醫(yī)生監(jiān)測下進行減量治療。 免疫抑制 與所有吸入性皮質類固醇類藥物一樣，活動性和非活動性肺結核及呼吸道真菌、病毒及其他感染患者慎用舒利迭。若有臨床指征，則應及時予以適當?shù)闹委煛?如明確有以下疾病，應謹慎使用吸入性糖皮質激素：未治療的全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染及眼部單純皰疹。 對心血管的影響 對擬交感胺類有異常反應的患者慎用。 所有擬交感神經(jīng)興奮性藥物，特別是服用劑量較高時，均可能導致心血管系統(tǒng)反應，如收縮壓升高和心率加快。所以已患有心血管疾病的患者應謹慎使用本品。 曾有震顫，主觀的心悸及頭痛等β2受體激動劑的藥理學副作用的報道，但均為暫時性，并隨規(guī)律治療而減輕（參見[不良反應]）。 低血鉀和高血糖 對擬交感胺類有異常反應的患者慎用。所有擬交感神經(jīng)興奮性藥物，特別是服用劑量較高時，均可能出現(xiàn)一過性血鉀水平降低。 因此有低血鉀傾向的患者應謹慎使用本品。因有非常罕見血糖水平增高（參見[不良反應]）的報道。有糖尿病史的患者應慎用。矛盾性支氣管痙攣與其他吸入治療一樣，用藥后可能出現(xiàn)支氣管異常痙攣并馬上出現(xiàn)喘鳴加重。應立即用快速短效的吸入性支氣管擴張劑進行治療，同時應立即停用沙美特羅/丙酸氟替卡松準納器，并對患者進行評估，如果必要，選擇其它治療。 嗜酸性粒細胞增多癥 有患者在使用丙酸氟替卡松吸入劑（本品中的一種成分）時出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細胞增多癥。部分患者出現(xiàn)血管炎的臨床特征，符合通常需用全身性糖皮質激素治療而出現(xiàn)的ChurgStrauss綜合癥的表現(xiàn)。這些病例經(jīng)常但不總是與丙酸氟替卡松治療開始后口服糖皮質激素的減量和（或）停藥有關。在其他吸入性糖皮質激素的臨床應用中，也有嚴重嗜酸性粒細胞增多癥的報告。醫(yī)生需要警惕患者中出現(xiàn)的嗜酸性細胞增多癥，血管炎，肺部癥狀惡化，心臟并發(fā)癥和（或）神經(jīng)病變。丙酸氟替卡松與這些病癥的因果關系尚未確立。 全身反應 任何吸入性糖皮質激素都有可能引起全身反應，特別是長期大劑量使用，但其出現(xiàn)全身反應的可能性與口服糖皮質激素相比要少得多(參見[藥物過量])。可能出現(xiàn)的全身作用包括庫欣氏綜合征（Cushing’sSyndrome），庫欣樣特征（Cushingoidfeatures）、腎上腺抑制、兒童和青少年生長發(fā)育遲緩、骨礦物密度降低、白內障和青光眼。因此將吸入性糖皮質激素的劑量逐漸調整至可維持哮喘有效控制的最低維持劑量是很重要的。（參見[不良反應]) 骨密度降低 某些患者存在骨礦物質含量降低的主要風險因素，如吸煙、老齡、久坐、營養(yǎng)不良、有骨質疏松癥家族史或長期服用可能降低骨量的藥物(例如，抗痙攣劑和糖皮質激素)，本品可能對其造成額外的風險。因為慢性阻塞性肺疾病患者經(jīng)常存在多種降低骨密度的風險因素,因此建議測量骨密度,包括本品使用前及使用后的定期骨密度測量。如發(fā)現(xiàn)患者骨密度明顯降低，而本品對慢性阻塞性肺疾病的治療仍然非常重要，則強烈推薦使用藥物治療或預防骨質疏松癥。 對生長的影響 當兒童患者應用吸入性糖皮質激素時可能導致生長速度減慢。建議長期接受吸入性糖皮質激素治療的兒童定期檢查身高。 青光眼和白內障 已有報道顯示長期使用吸入性糖皮質激素，包括丙酸氟替卡松（本品中的一種成分）治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病后出現(xiàn)青光眼、眼內壓增加和白內障；因此應考慮定期進行眼科檢查。 對腎上腺功能的影響 吸入性丙酸氟替卡松的益處為可將對口服糖皮質激素的需求量減小到最低。然而，患者由口服糖皮質激素治療改為吸入性糖皮質激素治療時，在一段時間內會存在腎上腺儲備損害的危險。曾經(jīng)需要大劑量糖皮質激素緊急治療的患者也可能發(fā)生這種危險。 這類患者在選擇方案前應接受特別的檢查以確認腎上腺功能損害的程度。在緊急情況或可能引起應激的情況下，應考慮遺留下來的腎上腺功能損害可能性，并選擇適宜的糖皮質激素治療。在選擇方案時，需臨床專家對腎上腺功能的損害程度進行評估。 由于存在腎上腺反應不足的可能，患者在由口服糖皮質激素轉為吸入糖皮質激素治療時，應特別謹慎，并定期監(jiān)測腎上腺皮質功能。 在應激狀態(tài)和擇期手術期間，應考慮添加系統(tǒng)性糖皮質激素治療。 患者從全身性皮質類固醇治療轉為本品治療 全身性糖皮質激素治療應在開始使用吸入糖皮質激素的同時，逐步撤銷。并鼓勵患者攜帶一張?zhí)瞧べ|激素警告卡，指明在緊急時候可能需要的添加治療。 在停用口服糖皮質激素的階段，一些患者可能發(fā)生停用全身性糖皮質激素的癥狀，例如，關節(jié)和（或）肌肉痛、疲乏和抑郁，盡管呼吸功能仍可維持甚至有所改善。 與強效CYP3A4(P4503A4)抑制劑的藥物相互作用 一項對健康志愿者進行的藥物相互作用的臨床試驗顯示，利托那韋（ritonavir，一種高效細胞色素酶P4503A4抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增加，導致血清皮質醇濃度的明顯降低。上市后的臨床數(shù)據(jù)顯示，曾有同時接受丙酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，導致系統(tǒng)糖皮質激素效應，包括庫欣氏綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應避免將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。只有當藥物對患者的預期收益超過系統(tǒng)糖皮質激素的副反應時，才能考慮同時給予丙酸氟替卡松和利托那韋。 在一項藥物相互作用的研究中觀察到，合并使用全身給藥的酮康唑會增加SEREVENT（有效成分為沙美特羅）的暴露量。這可能導致心電圖QTc間期延長。當強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑）與SEREVENT聯(lián)合治療時，應謹慎用藥。(參見[藥物相互作用]及[藥代動力學]) 吸入性皮質類固醇的局部作用 在本品的臨床研究中，出現(xiàn)了咽部念珠菌感染。一旦發(fā)生需要在繼續(xù)使用本品的同時進行適當?shù)木植考叭碇委煟ㄈ缈诜拐婢帲?，但有時需停用本品。 肺炎 已有報道顯示接受吸入性糖皮質激素（包括丙酸氟替卡松和本品）后出現(xiàn)下呼吸道感染，包括肺炎。 在接受舒利迭治療COPD患者的研究中，肺炎的報告增多。由于肺炎和COPD急性加重的臨床表現(xiàn)經(jīng)常會重疊在一起，醫(yī)生應對COPD患者可能發(fā)生肺炎的情況保持警惕。其他甲狀腺機能亢進的患者慎用本品。 運動員慎用。 本品含有12.5mg/劑的乳糖，這一數(shù)值通常對乳糖不耐受的人群來說沒有問題。 尚無關于本品對駕車和操作機器影響的專門研究，但這兩種藥的藥理學均未提示會有任何影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力： 無人類生育力方面的研究數(shù)據(jù)。動物研究表明，丙酸氟替卡松或沙美特羅不會對男性或女性生育力產(chǎn)生影響。 孕婦： 在妊娠女性中的研究數(shù)據(jù)有限。應僅在對母親的預期獲益大于對胎兒的可能風險情況下，才能在妊娠期使用本品。 對動物的生殖毒性研究中，無論單獨用藥或聯(lián)合用藥，全身性暴露于過量的強效β2腎上腺素受體激動劑和糖皮質激素時，均發(fā)現(xiàn)對胎兒的預期影響。（參見[藥理毒理]）。 在使用這兩類藥物的廣泛臨床經(jīng)驗中，均未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象與治療劑量有相關性的證據(jù)。 哺乳期婦女： 尚無有關人類哺乳期用藥的資料。在吸入治療劑量后，沙美特羅與丙酸氟替卡松的血漿濃度都很低，因此在人乳中的濃度很可能相應也很低，這在對哺乳期動物的研究中得到了證實。沙美特羅和丙酸氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中，乳汁中檢測到的藥物濃度很低。 妊娠和哺乳期間，應僅在對母親的預期獲益大于對嬰兒的可能風險情況下，才能在哺乳期使用本品妊娠婦女用藥，應將丙酸氟替卡松的劑量調整至可充分控制哮喘癥狀的最低有效劑量。

兒童用藥

參見[用法用量]和[注意事項]。

老年用藥

參見[用法用量]和[注意事項]。

臨床試驗

舒利迭臨床試驗 哮喘 12個月研究在為期12個月，入組3416名哮喘患者的GOAL（獲得最佳的哮喘控制GainingOptimalAsthmaControl）大型臨床研究中，對分別吸入舒利迭和單用吸入糖皮質激素的患者，在達到預先定義哮喘控制水平時的有效性和安全性進行了比較。研究采用階梯式治療方案，用藥劑量每12周增加一次，至達到哮喘“完全控制”**或研究藥物中的最高劑量。要求患者在治療連續(xù)8周中至少7周達到哮喘“完全控制”。 研究表明： 使用舒利迭治療的患者中71％達到哮喘“良好控制”*；單用吸入糖皮質激素的患者中僅59％達到哮喘“良好控制”； 使用舒利迭治療的患者中41％達到哮喘“完全控制”；單用吸入糖皮質激素的患者中僅28％達到哮喘“完全控制”； 使用舒利迭與吸入單用糖皮質激素相比，舒利迭組患者可更快達到上述目標，且吸入的糖皮質激素量低于單用吸入糖皮質激素的患者。 GOAL臨床研究還表明： 使用舒利迭治療的患者哮喘急性發(fā)作率比單用吸入糖皮質激素治療的患者低29％； 在哮喘達到“良好控制”和“完全控制”能改善QoL（生活質量，QualityofLife）方面，經(jīng)關于哮喘相關的生活質量調查問卷評估，用舒利迭治療后61％的患者認為哮喘對生活質量的影響很小或無損害，而基線時只有8％的患者認為哮喘對生活質量影響很小或無損害。 哮喘的良好控制：小于等于2天癥狀評分>1（癥狀評分1表示“一天中短期癥狀”），使用短效?受體激動劑小于等于2天且少于等于每周4次，每天晨間呼氣峰流速大于等于預計值的80％，無夜間憋醒，無急性發(fā)作無因不良事件而改變哮喘用藥。 **哮喘的完全控制：無癥狀，無短效β受體受體激動劑使用，每天晨間呼氣峰流速大于等于預計值的80％，無夜間憋醒，無急性發(fā)作，無因不良事件而改變哮喘用藥。 此外，兩項進一步的臨床研究表明：在舒利迭組吸入糖皮質激素量低于單用吸入糖皮質激素組的60％，患者仍可改善肺功能、提高無哮喘癥狀的天數(shù)比例和減少急救藥物使用；同時，用支氣管活檢和支氣管肺泡灌洗評估，可控制潛在氣道炎癥。 其他臨床研究顯示：使用舒利迭治療與單用其中一種活性成分和安慰劑治療相比，舒利迭治療可明顯改善患者的哮喘癥狀和肺功能，減少急救藥物的用量。GOAL臨床研究表明，在治療終點時舒利迭組的各項改善可持續(xù)至少12個月。 沙美特羅治療哮喘的多中心研究性試驗（SMART） 沙美特羅治療哮喘的多中心研究性試驗（SMART）是一項為期28周的美國研究，評價沙美特羅與安慰劑相比添加至成人和青少年受試者的常規(guī)治療中的安全性。雖然在主要終點呼吸相關死亡及呼吸相關危及生命事件的總數(shù)方面無顯著差異，此研究顯示，沙美特羅治療患者的哮喘相關死亡顯著增加（13,176例患者接受沙美特羅治療，13例患者死亡；13,179例患者接受安慰劑，3例患者死亡）。研究未設計用于評估合并使用吸入型糖皮質激素的影響。 沙美特羅-FP與FP單藥相比治療哮喘的安全性和有效性 開展了兩項為期26周的多中心研究，以比較沙美特羅-FP與FP單藥的安全性和有效性，一項在成人和青少年受試者中開展（AUSTRI試驗），另一項在4-11歲兒童受試者中開展（VESTRI試驗）。兩項研究中，入選的受試者均患有中至重度持續(xù)性哮喘，過去一年有哮喘相關住院或哮喘加重史。 每項研究的主要目的為，確定LABA添加至ICS治療（沙美特羅-FP）在嚴重哮喘相關事件風險（哮喘相關住院、氣管插管和死亡）方面，是否不劣于ICS（FP）單藥。這些研究的次要有效性目的為，評價ICS/LABA（沙美特羅-FP）在重度哮喘加重（即需要使用全身性糖皮質激素≥3天的哮喘惡化或由于需要使用全身性糖皮質激素的哮喘住院或急診）方面，是否優(yōu)于ICS治療。 分別共有11,679和6,208例受試者在AUSTRI和VESTRI試驗中經(jīng)隨機分配，接受治療。兩項試驗均達到了主要安全性終點方面的非劣效性（見下表）。 圖片描述 在次要有效性終點方面，兩項研究中均觀察到沙美特羅-FP的至第一次哮喘加重時間相對于FP下降，但僅AUSTRI中達到統(tǒng)計學意義： 圖片描述 含丙酸氟替卡松的藥物用于妊娠期哮喘患者 采用英國電子健康記錄進行了一項觀察性、回顧性流行病學隊列研究，研究旨在評價相對于不含丙酸氟替卡松的ICS，孕早期暴露于吸入型丙酸氟替卡松單藥以及沙美特羅-丙酸氟替卡松后的MCM風險。本研究未納入安慰劑對照。 在哮喘隊列5362例孕早期ICS暴露的妊娠病例中，發(fā)現(xiàn)131個病例診斷為MCM；1612（30％）例暴露于丙酸氟替卡松或沙美特羅-丙酸氟替卡松的受試者中，發(fā)現(xiàn)42例診斷為MCM。對于中度哮喘女性患者，丙酸氟替卡松暴露相對非丙酸氟替卡松ICS暴露，1年內診斷為MCM的調整比值比為1.1（95％CI：0.5~2.3），對于重度哮喘女性患者，相應調整比值比為1.2（95％CI：0.7~2.0）。 在孕早期暴露于丙酸氟替卡松單藥和沙美特羅-丙酸氟替卡松，未見兩組間MCM風險存在差異。不同哮喘嚴重程度分層的MCM絕對風險范圍為2.0~2.9/100例丙酸氟替卡松暴露妊娠病例，這與綜合醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫中未暴露于哮喘治療的15,840例妊娠患者的研究結果具有可比性（2.8起MCM事件/100例妊娠患者）。

藥理毒理

藥理作用 本/品為昔萘酸沙美特羅與丙酸氟替卡松組成的復方制劑。 沙美特羅是選擇性長效?2-腎上腺素受體激動劑（LABA），可抑制人肺部肥大細胞炎性介-質（如組胺、白三烯和前列腺素D2）的釋放，可持久擴張支氣管。沙美特羅還具有非支氣管擴張劑的藥理活性，單劑吸入后能長效抑制人體吸入過敏原后的速發(fā)與遲發(fā)過敏反應，降低氣道的高反應性。 丙酸氟替卡松是合成的甾體類皮質類固醇激素，吸入給藥后可作用于多種炎性細胞和炎性介質，具有肺部抗炎作用，能改善哮喘癥狀和控制癥狀惡化。 毒理研究 沙/美特羅 遺傳毒性： Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞/HGPRT細胞試驗、體內小鼠微核試驗結果為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予沙美特羅2mg/kg（按體表面積-計算，相當于成年人臨床最大日推薦吸入劑量的約160倍）未見對生育力的不良影響。 妊娠大鼠經(jīng)口給予沙美特羅2mg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦吸入劑量的160倍）未見致畸性。妊娠兔經(jīng)口給予沙美特羅1mg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床最大日推薦吸入劑量下AUC的50倍）或更高劑量可見?-腎上腺素受體激動劑引起典型胚胎毒性，包括眼瞼裂、腭裂、胸骨柄融合、肢體和爪屈曲、頭骨骨化延遲，兔經(jīng)口給藥0.6mg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床最大日推薦吸入劑量下AUC的20倍）未見上述毒性反應。新西蘭兔經(jīng)口給予沙美特羅10mg/kg/d（體表面積計算約為臨床最大日推薦吸入劑量的1600倍）僅可見頭骨骨化延遲，耐受性較好。 昔萘酸沙美特羅可泌入大鼠乳汁。小鼠和大鼠經(jīng)口給予昔萘酸沙美特羅可通過胎盤屏障。 致癌性 小鼠18個月致癌性試驗：沙美特羅經(jīng)口給藥，在≥1.4mg/kg劑量下（按暴露量計算，約為成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量下AUC的20倍），可見劑量依賴性的子宮平滑肌增生、腺囊性增生、平滑肌瘤和卵巢囊腫的發(fā)生率增加；在0.2mg/kg劑量下（按暴露量計算，約為成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量下AUC的3倍）未見腫瘤發(fā)生。 大鼠2年經(jīng)口和吸入給藥致癌性試驗：沙美特羅在≥0.68mg/kg的劑量下（按體表面積計算，分別相當于成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量的約55倍和25倍）可劑量依賴的增加卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊腫的發(fā)生率；在0.21mg/kg劑量下（按體表面積計算，分別相當于成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量的約15倍和8倍）未見腫瘤發(fā)生。沙美特羅對嚙齒類動物的致瘤性與其他?-腎上腺素受體激動劑相似，尚不明確與人類的相關性。 丙酸氟替卡松 遺傳毒性： Ames試驗、體外中國倉鼠肺成纖維細胞/HGPRT細胞試驗和人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、體內小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠皮下注射給予丙酸氟替卡松50μg/kg（按體表面積計算，小于臨床最大日推薦吸入劑量）未見對生育力的不良影響，可見雄性前列腺重量顯著降低。妊娠小鼠和大鼠皮下注射分別給予丙酸氟替卡松45和100μg/kg/d（按體表面積計算，小于或相當于臨床最大日推薦吸入劑量）可見胚胎發(fā)育遲滯、臍疝、腭裂、頭骨骨化延遲，上述胚胎毒性是強效皮質醇激素類化合物的特征毒性反應。大鼠吸入給藥，在68.7μg/kg/d（按體表面積計算，約相當于臨床最大日推薦吸入劑量）劑量下未見致畸性。 妊娠兔皮下注射給予丙酸氟替卡松4μg/kg/d（按體表面積計算，小于臨床最大日推薦吸入劑量）可見胚胎重量減輕和腭裂。兔經(jīng)口給藥在300μg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦吸入劑量的5倍）劑量下未見致畸性。丙酸氟替卡松口服給藥后生物利用度低，兔經(jīng)口給藥后血漿中未檢測到丙酸氟替卡松。嚙齒類動物對口服皮質醇激素的致畸性較人類敏感。 小鼠和大鼠皮下注射或兔經(jīng)口給予丙酸氟替卡松可通過胎盤屏障。丙酸氟替卡松可泌入大鼠乳汁。 致癌性：小鼠連續(xù)78周經(jīng)口給藥，在1000μg/kg（按體表面積計算，分別相當于成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量的約4倍和10倍）劑量下未見致癌性。大鼠連續(xù)104周吸入給藥，在57μg/kg（按體表面積計算，≤成年人和兒童臨床最大日推薦吸入劑量）劑量下未見致癌性。 復方研究 復方生殖毒性 小鼠聯(lián)合用藥生殖毒性試驗中，母鼠皮下注射給予丙酸氟替卡松150μg/kg/d（按體表面積計算約為臨床最大日推薦吸入劑量的3/5），同時經(jīng)口給予沙美特羅10μg/kg/d（按體表面積計算約為臨床最大日推薦吸入劑量的410倍）可見腭裂、死胎、著床丟失增加以及骨化延遲，上述生殖毒性是糖皮質醇激素的常見不良反應。 小鼠聯(lián)合給予丙酸氟替卡松和沙美特羅，在40μg/kg/d和1.4μg/kg/d（按體表面積計算相當于為臨床最大日推薦吸入劑量的1/6和55倍）劑量下，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響。 大鼠聯(lián)合用藥生殖毒性試驗中，母鼠皮下注射給予丙酸氟替卡松100μg/kg/d（按體表面積計算相當于臨床最大日推薦吸入劑量），同時經(jīng)口給予沙美特羅10μg/kg/d（按體表面積計算約為臨床最大日推薦吸入劑量的810倍）可見胚胎體重減輕、臍疝、骨化延遲和枕骨異常。聯(lián)合給藥在30μg/kg/d和1mg/kg/d劑量下（按體表面積計算，分別小于臨床最大日推薦吸入劑量和相當于臨床最大日推薦吸入劑量的88倍）未見上述毒性反應。 其他毒性 沙美特羅與丙酸氟替卡松大劑量聯(lián)合用藥時對心血管系統(tǒng)有一定的相互作用，可引起大鼠暫時性的輕度心房心肌炎和局灶性冠狀動脈炎，常規(guī)劑量給藥后可緩解。聯(lián)合用藥時可見犬心率增加量超過沙美特羅單藥用藥。臨床研究中未見人體出現(xiàn)相應的心血管系統(tǒng)嚴重不良反應。 未觀察到聯(lián)合用藥對單藥其他毒性的增加效應。

藥物相互作用

除非迫不得已，哮喘患者應避免使用選擇性及非選擇性β受體阻滯劑。與其它含β腎上腺素藥物合用會產(chǎn)生潛在的累積作用。 酮康唑和SEREVENT?（有效成分為沙美特羅）合用時，將會導致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增加（Cmax的1.4倍，AUC的15倍），這可能引起心電圖QTc間期延長（參見[注意事項]及[藥代動力學]）。 由于廣泛的首過代謝作用和腸及肝中細胞色素酶P4503A4的高系統(tǒng)清除作用，通常，吸入后丙酸氟替卡松的血藥濃度很低。因此，不太可能出現(xiàn)具有臨床意義的由丙酸氟替卡松引起的藥物相互作用。 一項對健康志愿者進行的藥物相互作用的臨床試驗顯示，利托那韋（ritonavir，一種高效細胞色素酶P4503A4抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增加，導致血清皮質醇濃度的明顯降低。上市后的臨床使用顯示，曾有同時接受丙酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，導致系統(tǒng)糖皮質激素效應，包括Cushing’s綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應避免將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。只有當藥物對患者的預期收益超過系統(tǒng)糖皮質激素副反應時，才能考慮同時給予丙酸氟替卡松和利托那韋。 研究表明，其它細胞色素酶P4503A4的抑制劑對丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露量增加幾乎無影響（紅霉素）和輕微影響（酮康唑），血清皮質醇濃度無明顯降低。然而，同時服用P4503A4肝酶強抑制劑（如，酮康唑）時，應注意有可能造成丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露的增加。

藥代動力學

在/動物及人體內均無證據(jù)表明經(jīng)吸入途徑同時使用沙美特羅與丙酸氟替卡松會影響兩成分各自的藥代動力學。因此從藥代動力學的-角度來說兩種成分可以分開考慮。 由15個健康受試者參加的一項安慰劑對照，交叉藥物相互作用研究中，同時使用SEREVENT(50μg，一天兩次吸入)及CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg，一天一次口服)治療7天，導致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增加(Cmax的1.4倍，AUC的15倍)。重復給藥后，不增加沙美特羅蓄積量。 3名受試者因出現(xiàn)心電圖QTc間期延長或伴有竇性心動過速的心悸而退出SEREVENT和酮康唑聯(lián)合使用。其余12名受試者同時使用SEREVENT和酮康唑，沒有對心率、血鉀或QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的影響(參見[注意事項]及[藥物相互作用])。 沙美特羅： 沙美特羅在肺局部起作用，因此血漿水平并不作為治療指標。另外，關于沙美特羅的藥代動力學的資料是有限的，因為吸入治療劑量后的藥物血漿濃度很低（約200pg/ml或更低），檢測血漿中的藥物有技術上的困難。 常規(guī)使用沙美特羅后，可在體循環(huán)中監(jiān)測到羥萘甲酸，其穩(wěn)態(tài)濃度達到約100ng/ml。 這樣的濃度比毒性研究時觀察到的穩(wěn)態(tài)水平要低1000倍以上。在長期（12個月以上）常規(guī)用藥的氣道阻塞的患者中，未見到有害作用。 丙酸氟替卡松： 分別從含有吸入給藥后的藥代動力學數(shù)據(jù)的研究中，或含有靜脈給藥后的藥代動力學數(shù)據(jù)的研究中，或者通過比較這種研究中的藥代動力學數(shù)據(jù)，對現(xiàn)有的每一種吸入裝量的丙酸氟替卡松的絕對生物利用度進行了評價。 在健康成人受試者中，評價了不同吸入裝置的丙酸氟替卡松的絕對生物利用度，分別為：丙酸氟替卡松準納器(Accuhaler/Diskus)為7.8％，丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)為9.0％，丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為10.9％，沙美特羅丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為5.3％，沙美特羅丙酸氟替卡松準納器(Accuhaler/Diskus)為5.5％。曾觀察到哮喘患者吸入丙酸氟替卡松后系統(tǒng)暴露降低。系統(tǒng)吸收主要通過肺部，起始時迅速，而后緩慢。 剩余的吸入劑量將被吞咽，但由于藥物的低水溶性和系統(tǒng)前代謝作用，此方式對系統(tǒng)吸收的貢獻極小，最終口服生物利用度低于1％。系統(tǒng)吸收隨吸入劑量的增加呈線性增高。丙酸氟替卡松的分布具有血漿清除率高（1150mL/min），穩(wěn)態(tài)分布容積大（約300L）和終末半衰期約為8小時的特點。其血漿蛋白結合率較高（91％）。 丙酸氟替卡松從體循環(huán)中被迅速消除，主要被細胞色素P450酶CYP3A4代謝為一種無活性的羧酸代謝物。丙酸氟替卡松的腎消除可忽略不計（<0.2％），并且其代謝物的腎消除低于5％。應謹慎合用CYP3A4抑制劑，因為這些制劑有可能提高丙酸氟替卡松的系統(tǒng)暴露。

藥物過量

臨床資料中無有關本品使用過量的資料，但兩種藥物成分分別使用過量的資料如下： 沙美特羅過量可能出現(xiàn)β2腎上腺素能過度刺激的癥狀與體征包括震顫、頭痛、心動過速、收縮壓升高和低血鉀癥。首選的解毒藥為心臟選擇性的β受體阻滯劑，此藥對于有支氣管痙攣史的患者應慎用。如因β受體激動劑成分使用過量而必須停止本品治療，則應考慮提供適宜的糖皮質激素替代治療。另外，應考慮補鉀治療以防低血鉀癥發(fā)生。 短時間內吸入丙酸氟替卡松超過推薦劑量時會導致暫時性下垂腦－垂體腎上腺功能抑制。由于腎上腺功能通常于數(shù)日內恢復，無需緊急處理。 然而如果長期持續(xù)用量超過推薦劑量，則會導致一定程度的明顯的腎上腺軸抑制?？赡苄枰O(jiān)測腎上腺儲備。丙酸氟替卡松過量時，仍可繼續(xù)用適量本品進行治療來控制癥狀。

使用指導

關閉：當從藥盒中取出準納器時，準納器應處于關閉位置。 打開：一個新的準納器應含28個或60個劑量的藥物。劑量指示器顯示剩余藥量。 該準納器為一模制塑料裝置，內纏繞一鋁箔條，上面整齊排列著28或60個裝有藥物的泡眼。 每個劑量的藥物計量準確并保持清潔。無需養(yǎng)護，也無需重新填充。 準納器上部的劑量指示窗口顯示剩余藥量。數(shù)目5－0將顯示為紅色，警告剩余劑量已不多。準納器使用方便。當使用一個劑量藥物，只需按下述四個簡單的步驟進行： 1打開 2推開 3吸入 4關閉 準納器如何工作： 滑動準納器滑動桿，在吸嘴處打開一個小孔，打開一個劑量的藥物，以備吸入。關上準納器后，滑動桿自動返回原位，為下一吸的使用做好準備。當不用時，外殼可起到保護準納器的作用。 第一步－打開－如何使用準納器 欲打開準納器用一手握住外殼，另一手的大拇指放在拇指柄上。向外推動拇指直至完全打開。 第二步－推開 握住準納器使得吸嘴對著自己。向外推滑動桿－直至發(fā)出咔噠聲。表明準納器已做好吸藥的準備。每次當滑動桿向后滑動時，使一個劑量藥物備好以供吸入。在劑量指示窗口有相應顯示。不要隨意撥動滑動桿以免造成藥物的浪費。 第三步－吸入 ?在準備吸入藥物前，仔細閱讀使用指南。 ?握住準納器并使之遠離嘴。在保證平穩(wěn)呼吸的前提下，盡量呼氣。切記－不要將氣呼入準納器中。 ?將吸嘴放入口中。由準納器，深深地平穩(wěn)地吸入藥物。切勿從鼻吸入。 ?將準納器從口中拿出。 ?繼續(xù)屏氣約10秒鐘，在沒有不適的情況下盡量屏住呼吸。 ?緩慢恢復呼氣。 *第四步－關閉* 關閉準納器，將拇指放在拇指柄上，盡量快地向后拉。當關上準納器時，發(fā)出咔噠聲表明關閉?；瑒訔U自動返回原有位置，并復位。準納器又可用于下一吸藥物的使用。用完后，用水漱口并吐出。 如果需要吸入兩吸藥物，必須關上準納器后，重復步驟1－4。 切記： ?保持準納器干燥。 ?不用的時候，保持關閉狀態(tài)。 ?不要對著準納器呼氣。 ?只有在準備吸入藥物時才可推動滑動桿。 ?不要超過推薦劑量。遠離兒童。

貯藏

于30℃以下。

包裝

28泡，60泡/盒。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

（1）50ug/100ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松）進口藥品注冊標準JX20150018 （2）50ug/250ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松）進口藥品注冊標準JX20150018

批準文號

（1）50ug/100ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松）進口藥品注冊證號：H20150323 （2）50ug/250ug（沙美特羅/丙酸氟替卡松）進口藥品注冊證號：H20150324

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：GlaxoWellcomeProduction 地址：ZoneIndustriellen°2,23rueLavoisier,27000Evreux,France（法國）