思合華(2.5ug+2.5ug)*60撳

藥品名稱

通用名稱：噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑 商品名稱：思合華/Spiolto
英文名稱：TiotropiumBromideandOlodaterolHydrochlorideInhalationSpray
漢語拼音：SaituoxiuanAodateluoXiruPenwuji

成份

本品為復方制劑，活性成分為噻托溴銨和鹽酸奧達特羅。 噻托溴銨: (1α，2β，4β，5α，7β)3-惡-9-氮翁三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴化物，-水合物 分子式：C19H22NO4S2Br?H2O分子量：490.4 鹽酸奧達特羅： 化學名稱：2H-1,4-苯并惡嗪-3H(4H)-酮,6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[(2-(4-甲氧苯基）-1,1-二甲基乙基]乙基]-單鹽酸鹽 分子式：C21H26N2O5·HCl 分子量：422.91 輔料：苯扎氯銨、依地酸二鈉、1M鹽酸、注射用水。

性狀

本品為無色澄清液體，裝于鋁殼包覆的塑料藥瓶中，使用時插入吸入器中，撳壓吸入器，藥液呈霧狀噴出。

適應癥

本品適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD，簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）患者的長期維持治療，以緩解癥狀。

規(guī)格

每瓶60噴，每噴含噻托銨2.5μg（相當于噻托溴銨一水合物3.124μg）和奧達特羅2.5μg（相當于鹽酸奧達特羅2.736μg）。

用法用量

本品只能吸入使用。藥瓶只能插入吸入器中，并通過吸入器吸入使用。由吸入器噴出的2撳藥物為1個藥用劑量。 成人推薦劑量為噻托銨5μg和奧達特羅5μg，每日1次，每次吸入2撳，每日在相同的時間通過吸入器吸入。不得超過推薦劑量。 使用說明：開始使用本品前請仔細閱讀使用說明。每天僅需使用一次本品。每次使用時需要噴2撳。如果超過7天未使用該品，應先朝地面釋放1撳。如果超過21天未使用該品，應按照“初次使用前的準備”項下重復步驟4至6，直至見到水霧噴出。然后再重復步驟4至6三次。請勿觸碰透明底座內的針刺器。吸入器的保養(yǎng)：只能用濕布或濕紙巾清潔吸嘴，包括吸嘴內部的金屬部分，每周至少一次。吸嘴上如有輕微褪色不會影響本吸入器的性能。如有必要，使用濕布擦拭吸入器外表面。何時需要更換新的思合華(噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑)：本吸入噴霧劑中含60撳（30個藥用劑量），應按照指示方法使用（每日一次，每次2撳）。藥物劑量指示計可以顯示大致剩余藥量。當藥物劑量指示計指針進入刻度的紅色區(qū)域時，需要更換一個新的，此時大約還剩余7天的藥量（14撳）。一旦藥物劑量指示計指針到達紅色刻度末端，本品的吸入器會自動鎖住，這表明已經沒有更多的劑量可以釋放。此時，透明底座不能再旋動。自初次使用本品后三個月，即使藥物尚未用完也應當丟棄。

不良反應

a.安全性特征概述：所列出的不良反應大多可歸因于本復方制劑中成份噻托銨的抗膽堿能特性或奧達特羅的2-腎上腺素能特性。b.不良反應概述：以下列舉的不良反應發(fā)生率是基于在慢阻肺患者中開展的、持續(xù)4周至52周治療的8項平行分組、活性對照或安慰劑對照臨床試驗的匯總結果中噻托銨5μg/奧達特羅5μg劑量組（5646例患者）所觀察到的藥物不良反應（即與思合華(噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑)有關的事件）的大致發(fā)生率。以下按照系統(tǒng)器官分類方式顯示了在本復方制劑臨床試驗中報告的所有不良反應。這里還包括既往使用兩個單一成份時報告的所有不良反應。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1,000）；十分罕見（<1/10,000）；不明確（基于現(xiàn)有數(shù)據無法估計）。感染和傳染：不明確：鼻咽炎；代謝和營養(yǎng)異常：不明確：脫水；神經系統(tǒng)異常：偶見：頭暈、頭痛；罕見：失眠；眼部異常：罕見：視物模糊；不明確：青光眼、眼內壓升高；心臟異常：偶見：心動過速；罕見：房顫、室上性心動過速、心悸；血管異常：罕見：高血壓；呼吸、胸腔和縱隔異常：偶見：咳嗽、發(fā)聲困難；罕見：喉炎、咽炎、鼻衄、支氣管痙攣；不明確：鼻竇炎；胃腸道異常：偶見：口干；罕見：便秘、口咽念珠菌病、牙齦炎、口腔炎、惡心；不明確：腸梗阻（包括麻痹性腸梗阻）、吞咽困難、胃食管反流病、舌炎、齲齒；皮膚和皮下組織異常、免疫系統(tǒng)異常：罕見：超敏反應、血管神經性水腫、蕁麻疹、皮疹、瘙癢；不明確：速發(fā)型超敏反應、皮膚感染和皮膚潰瘍、皮膚干燥；肌肉骨骼和結締組織異常：罕見：關節(jié)痛、背痛1、關節(jié)腫脹；腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：罕見：尿潴留、尿路感染、排尿困難；b：本復方制劑已報告，而單一成份制劑未報告的不良反應。c.特定不良反應描述：由于噻托銨和奧達特羅成份的存在，本復方制劑兼有抗膽堿能特性和β2-腎上腺素能特性?？鼓憠A能不良反應特征：在使用本復方制劑治療、為期52周的長期臨床試驗中，常見的抗膽堿能不良反應為口干，復方治療組患者的發(fā)生率約為1.3％，噻托銨5μg組和奧達特羅5μg組患者的發(fā)生率分別為1.7％和1％。因口干導致了2/4968（0.04％）本復方制劑治療的患者停藥。與抗膽堿能特性相關的嚴重不良反應包括青光眼、便秘、腸梗阻（包括麻痹性腸梗阻）和尿潴留。β-腎上腺素能不良反應特征：作為本復方制劑成份之一的奧達特羅屬長效β2-腎上腺素能受體激動劑類藥物。因此，應考慮上述并未列出的與β-腎上腺素能受體激動劑類相關的其他不良反應，如心律失常、心肌缺血、心絞痛、低血壓、震顫、頭痛、精神緊張、惡心、肌肉痙攣、疲勞、不適、低鉀血癥、高血糖和代謝性酸中毒。3.其他特殊人群：抗膽堿能作用可能隨年齡增長而增強。

禁忌

禁用于對噻托銨（tiotropium）、奧達特羅、或本復方制劑中任何輔料過敏的患者。也禁用于對阿托品或其衍生物（如：異丙托銨或氧托銨）有過敏史的患者。所有長效β2-腎上腺素能受體激動劑（LABA）均禁用于未使用長期控制藥物的哮喘患者。思合華(噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑)不適用于治療哮喘。

注意事項

一般警告：本品每日使用次數(shù)不得多于一次。哮喘：本品不得用于治療哮喘。尚未對本品用于哮喘治療的有效性和安全性進行研究。哮喘相關死亡：一項在哮喘患者中開展的大型安慰劑對照研究數(shù)據顯示，長效β2-腎上腺素能受體激動劑（LABA），如奧達特羅（本復方制劑的活性成份之一），可能增加哮喘相關死亡的風險。目前尚無數(shù)據確定長效β2-腎上腺素能受體激動劑是否增加慢阻肺患者的死亡率。一項為期28周、安慰劑對照的美國研究比較了在哮喘常規(guī)治療的基礎上添加另一種長效β2-腎上腺素能受體激動劑（沙美特羅）或安慰劑的安全性，其數(shù)據顯示，接受沙美特羅治療的患者中哮喘相關死亡有所增加（接受沙美特羅治療的患者中為13/13，176，相比接受安慰劑治療的患者中為3/13，179；相對風險為4.37，95％CI為1.25，15.34）。哮喘相關死亡的風險增加被認為是長效β2-腎上腺素能受體激動劑（包括奧達特羅，本復方制劑的活性成份之一）的類效應。尚未進行足以確定接受本復方制劑治療的患者中哮喘相關死亡率是否升高的研究。尚未確定本復方制劑在哮喘患者中的安全性和有效性。本復方制劑不適用于治療哮喘。疾病惡化和急性發(fā)作：本復方制劑不得用于治療患者的慢阻肺急性惡化（可能危及生命）。尚未開展本復方制劑在慢阻肺急性惡化患者中的研究。在此種情況下，不適合使用本復方制劑。本復方制劑不得用于緩解急性癥狀，即不得用作支氣管痙攣急性發(fā)作的急救治療藥物。尚未開展本復方制劑用于急性癥狀緩解的研究，且不得使用額外的劑量以達到緩解急性癥狀的目的。應通過吸入短效β2-受體激動劑治療急性癥狀。當開始使用本復方制劑治療時，應指導已接受吸入性短效β2-受體激動劑規(guī)律治療（例如，每日4次）的患者停止這些藥物的規(guī)律使用，并將這些藥物僅用于急性呼吸道癥狀的對癥緩解治療。當開具本復方制劑時，醫(yī)療保健提供者也應該開具吸入性短效β2-受體激動劑，并指導患者如何使用。吸入性β2-受體激動劑的使用量增加是疾病惡化的信號，需盡快進行醫(yī)學觀察。慢阻肺可在數(shù)小時內迅速惡化，或經歷數(shù)天甚至更長時間而緩慢惡化。如果本復方制劑不能繼續(xù)控制支氣管收縮的相關癥狀，或患者的吸入性短效β2-受體激動劑的療效減弱，或患者需要吸入比平常更多的短效β2-受體激動劑，這些都可能是疾病惡化的標志。在這種情況下，應立即對患者和慢阻肺治療方案進行重新評估。這種情況下增加本復方制劑的每日使用劑量并超過推薦劑量是不合適的。過量使用本復方制劑以及與長效β2-受體激動劑聯(lián)合使用：與其他含β2-腎上腺素能藥物的吸入性藥物一樣，本復方制劑的使用不得超過推薦的每日用藥次數(shù)，使用劑量不得高于推薦劑量，也不得與其他含長效β2-受體激動劑的藥物聯(lián)合使用，因為這些做法可能會導致藥物過量。既往曾報告與過量使用吸入型擬交感神經藥物相關的具有臨床意義的心血管影響和死亡事件。急性支氣管痙攣：本復方制劑不適用于支氣管痙攣急性發(fā)作的治療，即不得用作急救治療藥物。超敏反應：本復方制劑給藥后可能發(fā)生速發(fā)型超敏反應，包括蕁麻疹、血管性水腫（包括唇、舌或喉嚨的腫脹）、皮疹、支氣管痙攣、嚴重速發(fā)型超敏反應或瘙癢。如果出現(xiàn)此類反應，應該立即停止本復方制劑的治療，并考慮其他治療。鑒于噻托銨與阿托品的結構式相似，對阿托品及其衍生物有超敏反應病史的患者使用本復方制劑時，應密切監(jiān)測其是否出現(xiàn)相似的超敏反應。矛盾性支氣管痙攣：與其他吸入藥物一樣，本復方制劑可能會導致可能危及生命的矛盾性支氣管痙攣。如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應立即停用本復方制劑，并改用其他替代治療。窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻：鑒于噻托銨（tiotropium）的抗膽堿能活性，本復方制劑應慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者（例如排尿困難、尿痛）。如果發(fā)生上述任何體征或癥狀，應立即就醫(yī)。肝損傷和腎損傷患者：本品中所含的噻托銨是一種主要經腎臟排泄的藥物，奧達特羅是一種主要經肝臟代謝的藥物。肝損傷患者：輕度和中度肝損傷的患者可以按照推薦劑量使用本品。目前尚無重度肝損傷患者使用奧達特羅的數(shù)據。腎損傷患者：腎損傷患者使用本品不必調整劑量。由于噻托銨主要是經腎臟排泄，中度到重度腎損傷患者（肌酐清除率<50mL/min）在應用本復方制劑時應給予密切監(jiān)測其是否出現(xiàn)抗膽堿能相關副作用。本品含有奧達特羅，重度腎損傷患者使用奧達特羅的經驗有限。眼部癥狀：患者必須接受正確使用本復方制劑的指導。必須小心，以免溶液或噴霧進入眼內。眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結膜充血所致的紅眼以及角膜水腫有關的視覺暈輪或彩色影像，這些表現(xiàn)可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出現(xiàn)任何上述癥狀，患者應立即停用本復方制劑并尋求醫(yī)師的建議。縮瞳滴眼劑不是有效處理。齲齒：在使用抗膽堿能藥物治療時觀察到口干，長期口干可能伴發(fā)齲齒。全身性作用：本復方制劑中含有長效β2-腎上腺素能受體激動劑。以下患者均應慎用β2-腎上腺素能受體激動劑：心血管疾病患者尤其是冠狀動脈供血不足、重度心功能失代償、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病、高血壓和動脈瘤患者；驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進患者，已知或懷疑QT間期延長的患者；以及對擬交感胺類藥物有異常反應的患者。心血管作用：在臨床試驗中排除了具有如下病史的患者：既往一年中發(fā)生心肌梗死、不穩(wěn)定性或危及生命的心律失常、既往一年中因心力衰竭而住院或被診斷患有陣發(fā)性心動過速（每分鐘心跳>100次），因此在具有這些病史的患者中使用本復方制劑的經驗有限。本復方制劑應慎用于這些患者。與其他β2-腎上腺素能受體激動劑一樣，奧達特羅可能會在某些患者中產生具有臨床意義的心血管作用的影響，表現(xiàn)為脈搏加快、血壓升高、和/或癥狀增加。一旦發(fā)生這些作用，可能需要停止治療。此外，據報道，β-腎上腺素能受體激動劑誘發(fā)心電圖（ECG）改變，例如T波低平、QTc間期延長和ST段壓低，但這些觀察結果的臨床意義尚不清楚。血管疾病患者應慎用長效β2-腎上腺素能受體激動劑，尤其是冠狀動脈供血不足、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病和高血壓患者。低鉀血癥：β2-腎上腺素能受體激動劑可能會使某些患者發(fā)生明顯的低鉀血癥，從而可能產生心血管副作用。血鉀的降低通常是一過性的，不需補鉀。對于重度慢阻肺患者來說，低鉀血癥可能會由于缺氧以及合并治療而加重，這可能會增加患者心律失常的易感性。高血糖：吸入高劑量的β2-腎上腺素能受體激動劑可能使血糖水平升高。合并疾病：與其他擬交感胺類藥物一樣，驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進、已知或懷疑QT間期延長的患者和對擬交感胺類應答異常的患者應慎用奧達特羅。據報告，相關β2-受體激動劑沙丁胺醇靜脈內給藥數(shù)次可加重已經存在的糖尿病和酮癥酸中毒。麻醉：由于和β-受體激動劑類支氣管舒張劑相關的心臟不良反應的易感性增加，在進行采用鹵化烴麻醉劑的擇期手術的情況下需謹慎。對駕駛和操縱機械能力的影響：目前尚未針對本復方制劑對駕駛和操縱機械能力的影響進行研究。然而，應告知患者已有報告在使用本復方制劑時出現(xiàn)頭暈或視物模糊。因此，在駕駛汽車或操縱機械時應慎用思合華(噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑)。如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應避免從事如駕駛或操縱機械等存在潛在風險的工作。

藥物相互作用

雖然尚未進行正式的藥物相互作用研究，思合華(噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑)在與其他常用的慢阻肺治療藥物（包括短效擬交感神經性支氣管舒張劑和吸入性類固醇激素）聯(lián)合使用時，未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用的臨床證據。 抗膽堿能藥物：未對噻托銨和其他抗膽堿能藥物長期聯(lián)合應用進行研究。聯(lián)合使用多種抗膽堿能藥物可能發(fā)生疊加性相互作用。因此，不建議本復方制劑與其他抗膽堿能藥物長期聯(lián)合使用。 腎上腺素能藥物 若通過任何給藥途徑給予額外的腎上腺素能藥物，則可能會增強奧達特羅的交感作用，故應慎用。 黃嘌呤衍生物、皮質類固醇激素或利尿劑 噻托銨已作為合并藥物與短效和長效支管舒張劑擬交感神經藥(β-受體激動劑)、甲基黃嘌呤和口服及吸入皮質類固醇激素一同給藥，未增加不良反應。聯(lián)合使用黃嘌呤銜生物，皮質類固醇激素或非保鉀利尿劑可能會增強腎上腺素能受體激動劑的降血鉀作用(參見[注意事項])。 非保鉀利尿劑 β受體激動劑可使非保鉀利尿劑(如袢利尿劑或噻嗪類利尿劑)導致的ECG變化和7或低鉀血癥急性加重，特別是超出β-受體激動劑的推薦劑量時。雖然尚不清楚這些效應的臨床意義，但本復方制劑與非保鉀利尿劑聯(lián)合給藥時建議謹慎使用。 β-受體阻滯劑 β-腎上腺素能受體拮抗劑(-受體阻滯劑)和奧達特羅(本復方制劑成份之一)聯(lián)用時，可能會干擾彼此的作用。β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中不僅阻礙β-受體激動劑的治療作用，也可導致重度支氣管痙攣。因此，慢阻肺患者通常不能接受β-受體阻滯劑治療。然而，在某些情況下，如作為慢阻肺患者心肌梗塞后的預防措施，可能尚無可接受的方法來代替β-受體阻滯劑。在此種情況下，可以考慮使用心臟選擇性β-受體阻滯劑，但仍應謹慎給藥。 單胺氧化酶抑制劑(MAO)、三環(huán)類抗抑郁藥物、延長QTc間期的藥物 單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥或其他已知可延長QTc間期的藥物，可能會增強本復方制劑對心血管系統(tǒng)的作用。已知延長QTc間期的藥物可能與室性心律不齊的風險增加相關。 藥物之間的藥代動力學相互作用 在與用作CYP2C9模型抑制劑的氟康唑聯(lián)合使用的藥物相互作用研究中未觀察到對奧達特羅全身暴露的相關影響。 與強效P-gp和CYP3A4抑制劑的酮康唑聯(lián)合使用時，可使奧達特羅全身暴露量大約增加了70％。無需對本復方制劑進行劑量調整。 體外研究顯示,在臨床實踐中所達到的血漿濃度下奧達特羅不會抑制CYP酶或藥物轉運蛋白。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期：作為一項預防措施，在妊娠期間最好避免使用本復方制劑。與其他β2-腎上腺素能受體激動劑相似，由于對子宮平滑肌的松弛效應，本復方制劑中成份奧達特羅可抑制分娩。噻托銨：妊娠期婦女使用噻托銨（tiotropium）的數(shù)據資料非常有限。動物研究表明，當給予臨床相關劑量時未發(fā)現(xiàn)直接或間接的有關生殖毒性的有害影響。奧達特羅：對于奧達特羅，無可用的妊娠暴露臨床數(shù)據。奧達特羅的臨床前數(shù)據表明，當給予高倍的治療劑量時可見β-腎上腺素能受體激動劑的典型效應。哺乳期：目前尚未獲得哺乳期婦女暴露于噻托銨和/或奧達特羅的臨床數(shù)據。在噻托銨和奧達特羅的動物研究中，已在哺乳期大鼠的乳汁中檢測到該藥物成份和/或其代謝產物，但噻托銨和/或奧達特羅是否會進入人乳汁尚不清楚。應在考慮到哺乳嬰兒的獲益和母親的治療獲益后，決定是否停止哺乳或放棄本復方制劑的治療。生育能力：目前尚未獲得噻托銨和奧達特羅或二者的復方組合對于生育能力產生影響的臨床數(shù)據。

兒童用藥

尚無兒科患者（年齡在18歲以下）應用本復方制劑的相關經驗，兒科患者應用本復方制劑的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥

老年患者可按照推薦劑量使用復方制劑。

藥理毒理

藥理作用：本品為噻托溴銨與奧達特羅組成的復方制劑。噻托溴銨是長效毒蕈堿受體拮抗劑（LAMA），對M1-M5型毒蕈堿受體具有相似的親和力，可通過競爭性抑制乙酰膽堿和呼吸道平滑肌上的M3-受體結合而擴張支氣管。噻托溴銨與M3-受體的解離速度慢，半衰期顯著長于異丙托溴銨。在非臨床體外和體內試驗中，噻托溴銨可劑量依賴性的預防乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮，且作用持續(xù)超過24h。噻托溴銨吸入后主要在呼吸道產生局部藥效而非全身作用。奧達特羅是長效β2-腎上腺素受體激動劑（LABA），對人β2-腎上腺素受體具有高親和力和高選擇性，局部吸入后可結合并活化<0}{0><}88{>氣道中β2-腎上腺素受體，激活細胞內腺苷酸環(huán)化酶，介導環(huán)-3‘,5‘磷酸腺苷（cAMP）水平升高，從而松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，作用可持續(xù)24h以上。β-腎上腺素受體分為3種亞型，β1-腎上腺素受體主要表達于心肌，β2-腎上腺素受體主要表達于呼吸道平滑肌，β3-腎上腺素受體主要表達于脂肪組織。盡管呼吸道平滑肌上的腎上腺素受體主要是β2型，但是由于心肌也表達β2-腎上腺素受體，奧達特羅有可能作用于心臟。毒理研究：1.噻托溴銨：遺傳毒性：噻托溴銨Ames試驗、V79中國倉鼠細胞致突變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、體外原代大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠吸入噻托溴銨≥78μg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日吸入劑量的35倍）可見黃體數(shù)和著床減少，在9μg/kg/d劑量未見上述不良影響，在高達1689μg/kg/d劑量未見對生育指數(shù)的顯著影響。妊娠大鼠和兔分別吸入噻托溴銨1471μg/kg/d和7μg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日吸入劑量的790倍和8倍），胚胎-胎仔未見畸形；大鼠在78μg/kg/d劑量下（按體表面積計算，約為臨床推薦日吸入劑量的40倍）可見吸收胎、窩仔數(shù)減少、出生活仔數(shù)減少、平均體重減輕以及性成熟延遲；兔在400μg/kg/d劑量下（按體表面積計算，約為臨床推薦日吸入劑量的430倍）可見著床后丟失增加；大鼠和兔分別吸入5倍和95倍臨床推薦日劑量（劑量分別為9μg/kg/d和88μg/kg/d）未見上述毒性反應。噻托溴銨可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明確。致癌性：大鼠連續(xù)104周吸入噻托溴銨59μg/kg/d，雌性小鼠連續(xù)83周吸入噻托溴銨145μg/kg/d，雄性小鼠連續(xù)101周吸入噻托溴銨2μg/kg/d（按體表面積計算，分別為臨床推薦日吸入劑量的30、40、0.5倍），未見明顯致癌性。2.奧達特羅：遺傳毒性：奧達特羅Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。大鼠靜脈注射奧達特羅后可見紅細胞微核發(fā)生率增加，可能與藥物促進紅細胞代償性增生有關，奧達特羅在臨床暴露量下誘導微核形成的可能性不大。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入奧達特羅3068μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的2322倍）未見對生育力的顯著影響。妊娠兔吸入奧達特羅1054μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的2731倍）未見致畸性。奧達特羅可通過大鼠胎盤屏障轉運。奧達特羅吸入給藥，在2489μg/kg/d劑量下（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的7130倍）對新西蘭兔有致畸作用，可見胎仔心房或心室異常增大或縮小、眼畸形、胸骨異常；在974μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的1353倍）劑量下未見明顯生殖毒性。奧達特羅和代謝產物可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明確。致癌性：在2年致癌性試驗中，雌性大鼠吸入奧達特羅25.8μg/kg/d和270μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的18倍和198倍）可見卵巢系膜平滑肌瘤；雄性大鼠在270μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的230倍）劑量下未見腫瘤發(fā)生。在小鼠2年致癌性試驗中，雌性小鼠吸入奧達特羅劑量≥76.9μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的106倍）可見子宮平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；雄性小鼠在255μg/kg/d（按暴露量計算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的455倍）劑量下未見腫瘤發(fā)生。其他β2-腎上腺素受體激動劑藥物同樣可誘導雌性嚙齒類動物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤發(fā)生率增加。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人的相關性。

藥物過量

有關本復方制劑藥物過量的資料有限。在慢阻肺患者中給予劑量高達5ug/10ug（噻托胺/奧達特羅)，在健康受試者中給予劑量高達10μg/40μg(噻托銨/奧達特羅）對本復方制草劑進行了藥物過量研究，未觀察到有臨床意義的影響。藥物過量可導致噻托銨的抗毒簞堿作用增強和/或奧達特羅的β2受體激動劑作用增強。 癥狀 抗膽堿能藥物噻托銨的過量 大劑量使用噻托銨可能會引起抗膽堿能作用相關體征與癥狀，如唾液流量減少、口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥。 β2受體激動劑奧達特羅的過量 奧達特羅過量可能導致增強的β2-腎上腺素能受體激動劑的特征性作用，即心肌缺血、高血壓或低血壓、心動過速，心律不齊、心悸、頭暈、精神緊張、失眠、焦慮、頭痛、震顫、口干、肌肉痙攣、惡心、疲勞、不適、低鉀血癥、高d糖和代謝性酸中毒。 藥物過量的處理 應停用本復方制劑的治療。并考慮進行支持治療和對癥治療。嚴重病例則應住院治療。可以考慮使用心臟選擇性β-受體阻滯劑，但必須非常謹慎地使用，因為使用β-腎上腺素能受體阻滯劑可能會引發(fā)支氣管痙攣。

臨床試驗

對心臟電生理的影響： 噻托銨(tiotropium)： 在53例健康志愿者中實施的一項QT專項研究中,在12天內給予噻托銨吸入粉劑18μg和54μg(即治療劑量的3倍)未顯著延長ECG的QT間期。 奧達特羅: 一項雙盲、隨機、安慰劑和活性藥物(莫西沙星)對照的研究評估了奧達特羅對ECGT/QTc間期的作用，該研究共納入24名健康男性和女性志愿者。與安慰劑相比，10、20、30和50μg單劑量的奧達特羅在給藥后20分鐘至2個小時之間，QT間期相對于基線期改變的均數(shù)呈劑量依賴性，增加值介于1.6ms(10μg奧達特羅)至6.5ms(50μg奧達特羅)之間，所有劑量水平的雙側90％置信區(qū)間的上限均小于10ms。 在為期48周的安慰劑對照III期臨床試驗的一個包括772名患者的子集中，采用24小時連續(xù)記錄心電圖(Holter監(jiān)測)評估5μg和10ug劑量的奧達特羅對心率和心律的影響。目前尚未觀察到心率或早搏變化幅度的均數(shù)存在劑量相關或時間相關的趨勢或模式。從基線期至治療結束的早搏數(shù)的改變未顯示奧達特羅5μg、10pg以及安慰劑之間存在有意義的差別。 噻托溴銨奧達特羅吸入噴霧劑： 兩項對本復方制劑進行的為期52周的隨機、雙盲試驗中,納入了5162例慢阻肺患者。匯總分析中，在第85、169和365天給藥后40分鐘，校正的QTcF間期(經Fridericia方法校正)較基線期的變化值大于30ms的受試者例數(shù)的范圍在復方制劑組分別為3.1％4.7％和3.6％。與之相對應，在奧達特羅5μg組的這類受試者例數(shù)的范圍分別為4.1％、4.4％和3.6％;在噻托銨5μg組的這類受試者例數(shù)的范圍分別為3.4％、2.3％和4.6％。 臨床有效性和安全性 本復方制劑的II期臨床開發(fā)項目包括三項隨機、雙育試驗: (i)兩項設計相同的、為期52周的平行分組試驗，比較了本復方制劑與噻托銨(tiotropium)5ug和奧達特羅5μg(1029名患者接受本復方制劑)(試驗1和2); (ii)一項為期6周的交叉試驗，比較了本復方制劑與噻托銨5ug和奧達特羅5μg以及一安慰劑(139名患者接受本復方制劑)(試驗3); 在這些試驗中，進行比較的產品噻托銨5ug、奧達特羅5μg和安慰劑，均通過吸入器給藥。 患者特征 為期52周的全球性臨床試驗(試驗1和2)共招募了5162名患者，主要為男性(73％)、白種人(71％>或亞洲人(25％)、平均年齡為64.0歲。使用支氣管舒張劑之后的平均FEV1為1.37L(GOLD2(50％),GOLD3(39％)和GOLD4(11％))。β2-受體激動劑反應的均數(shù)為基線值的16.6％(0.171L).允許同時應用的肺部治療用藥包括吸入型皮質類固醇激素(47％）和黃嘌呤類藥物(10％)。 為期6周的臨床試驗（試驗3）是在歐洲和北美洲進行。在所招募的219名患者中，大多數(shù)為男性(59％)和白種人(99％)、平均年齡為61.1歲。使用支氣管舒張劑后的平均FEV,值為155L(GOLD2(64％)，GOLD3(34％)，GOLD4(2％))。β2-受體激動劑反應的均數(shù)為基線值的15.9％(0.193L)。允許同時應用的肺部治療用藥包括吸入型皮質類固醇激素(41％)和黃嘌呤類藥物(4％)。 對肺功能的影響 在為期52周的臨床試驗中,，每日早晨給予一次本復方制劑，與噻托銨(tiotropium)5μg相比，在首次給藥后5分鐘內可顯著改善肺功能(本復方制劑的FEV1增加均數(shù)為0.137L，噻托銨5μg的增加均數(shù)為0.058L(p<0.0001),奧達特羅5μg的增加均數(shù)為0.125L(p=0.16)). 在這兩項研究中,均可觀察到24周后本復方制劑的FEV;AUC0-3h反應和FEV;谷值反應(肺功能主要終點)較噻托銨5μg和奧達特羅5μg顯著改善(表1)。 與噻托銨5μg和奧達特羅5μg相比,本復方制劑可使增強的支氣管舒張作用在整個52周的治療期間持續(xù)存在。根據患者每天的檢測記錄，與噻托銨5μg和奧達特羅5μg相比，本復方制劑還能改善晨間和夜間的呼氣峰值流速(PEFR)。 在為期6周的試驗中，在整個24小時給藥間期，與噻托銨5μg、奧達特羅5μg以及安慰劑相比，本復方制劑可顯著增加FEV1的反應(p<0.0001,表2)。 呼吸困難 24周后(試驗1和試驗2)，復方制劑組的TDI病灶評分均數(shù)為198個單位，與噻托銨5ug(差值均數(shù)為0.36,p=0.008>和奧達特羅5ug(差值均數(shù)為0.42,Pp=0.002相比顯著改善。與噻托銨5μg組(54.9％比50.6％,p=0.0546)和奧達特羅5μg組(54.9％比.48.2％,p=0.0026)相比，本復方制劑治療組中獲得具有臨床意義的TDI總評分改善(MCID值被定義為至少1個單位)的患者數(shù)更多。 急救藥物的應用 與接受噻托銨5μg和奧達特羅5μg治療的患者相比，接受本復方制劑治療的患者在日間和夜間使用急救藥物沙丁胺醇的次數(shù)更少(與噻托銨5ug組每天8間使用0.97次和奧達特羅5ug組每天日間使用0.87次相比，復方制劑組平均每天日間使用急救藥物0.76次，p<000;與噻托銨sug組每天夜間使用1.69次和奧達特羅Sug組每天夜間使用1.52次相比，復方制劑組平均每天夜間使用急救藥物1.24次，p<0.0001，試驗1和試驗2)。 患者整體評級 根據患者的整體評級(PGR)量表，與接受噻托銨5μg和奧達特羅5pg治療的患者相比，接受本復方制劑治療的患者自評的呼吸道狀況改善更大(試驗1和試驗2)。 急性加重 此前的研究已表明，與安慰劑相比，噻托銨5μg降低慢阻肺急性加重的風險具有統(tǒng)計學意義。在為期52周的關鍵性試驗(試驗1和2)中慢阻肺急性加重被作為一個附加研究終點。在匯總后的數(shù)據集中，本復方制劑治療組至少發(fā)生一次中度/重度慢阻肺急性加重的患者比例為27.7％，噻托銨5ug組的比例為28.8％(p=0.39)。這些研究并非專門設計用于評價治療對慢阻肺急性加重的影響。 通過一項為期1年、隨機、雙盲、活性對照平行分組臨床試驗(試驗9)，比較本復方制劑與噻托銨5ug組的慢阻肺急性加重情況。除抗膽堿能藥物、長效β-受體激動劑和這兩種藥物的復方制劑以外，所有呼吸系統(tǒng)藥物，例如快速起效的β-受體激動劑、吸入性皮質類固醇和黃嘌呤藥物，均允許作為合并治療,。研究的主要終點是中度至重度慢阻肺急性加重的年發(fā)生率(3939例患者接受本復方制劑治療，3941例患者接受噻托銨5μg治療)。 大部分患者是男性(約71.4％)和白種人(79.3％)。平均年齡為66.4歲，使用支氣管舒張劑后平均FEV;為1.187L(標準差為0.381)，29.4％的患者存在具有臨床意義的心血管疾病病史。 本試驗納入的3939例慢阻肺患者接受本復方制劑治療后未發(fā)現(xiàn)新的副作用；而且安全性特征與關鍵性試驗所記錄的數(shù)據保持一致。 慢阻肺急性加重的定義為“與基礎疾病慢阻肺相關的下呼吸道事件或癥狀(加重或新發(fā))的組合，持續(xù)時間3天或以上，需要給予抗生素和/或全身性皮質類固醇激素和/或住院治療”。 與噻托銨5μg治療相比，本復方制劑治療能使中度至重度慢阻肺急性加重的年發(fā)生率進一步降低7％(率比(RR)為0.93，99％置信區(qū)間(CI),0.85-1.02，p=0,0498)，該研究所設計的顯著性水平為1％。 本復方制劑治療能使慢阻肺急性加重所致住院的年發(fā)生率比治療降低11％=（RR0.89，95％CI0.76-1.03,p=0.1265)。除此之外，復方制劑治療能使需要全身性皮質類固醇激素治療的中度至重度急性加重的年發(fā)生率降低20％(RR0.80,95％CI0.68-0.94,p=0.0068)，還能使同時需要全身性皮質類固醇激素和抗生素治療的中度至重度急性加重的年發(fā)生率降低心9％(RR0.91,95％CI0.83-1.00,p=0.0447)。本復方制劑治療不能降低僅需要抗生素治療的中度至重度急性加重的發(fā)生率下降(RR1.07,95％CI0.96-1,20,p=0.2062)。 本試驗將至全因性死亡的時間作為次要終點。本復方制劑治療和噻托銨5μg治療之間，全因死亡的風險無顯著性差異。本復方制劑組和噻托銨5μg組，在實際治療期間(即治療期加1天)分別發(fā)現(xiàn)了36和32起死亡事件(風險比(HR)1.09,95％CI,0.67,1.75,p=0.7357),而在計劃研究期間(381天),分別觀察到107和121起死亡事件(HR0.88,95％CI,0.68,1.15,p=0.3485)。 關于這項急性加重臨床試驗（試驗9）的分析見表3。 本復方制劑能降低圣喬治呼吸問卷(SGRQ)總評分，因而提示可改善健康相關生活質量。治療24周后，與噻托銨5μg和奧達特羅5μg相比，本復方制劑可顯著改善SGRQ總分的均數(shù)(表4);在SGRQ問卷的各個部分評分中均得到改善。本復方制劑治療組中SGRQ總分的改善達到有臨床意義的最小差值(MCID,被定義為至少較基線降低4個單位)的患者數(shù)多于噻托銨5μg組(57.5％比48.7％，p=0.0001)和奧達特羅5μg組(575％er比44.8％，p<0.0001)。 在另外兩項為期12周、安慰劑對照的臨床試驗中,主要終點也包括了12周后的SGRQ總分作為衡量健康相關生活質量的指標。 在為期12周的試驗中，與安慰劑相比，復方制劑組在第12周的SGRQ總分均數(shù)(主要終點)可改善4.9分(95％CI;-6.9,-2.9;p<0.0001)和-4.6(95％CI:-6.5,-2.6;p<0.0001)。在一項對12周試驗進行的匯總分析中,第12周時出現(xiàn)具有臨床意義的SGRQ總分降低(定義為與基線相比降低至少4個單位)患者比例在復方制劑組(52％)高于噻托銨5μg組(41％;比值比1.56(95％CI:1.17,2.07)，p=0.0022)和安慰劑組(32％;比值比2.35(95％CI:1.75，3.16)，p<0.0001)。 在試驗9的所有試驗訪視中，與噻托銨5μg相比，復方制劑組可改善慢阻肺評估測試(CAT，健康相關生活質量的指標)得分(與噻托銨相比的校正平均差異為從第90天的-0.7(95％CI(-1.0,-0.5))至第360天的-0.4(95％CI(0.7,-0.1)),所有p<0.01)，在應答者分析中發(fā)現(xiàn)，復方制劑組CAT出現(xiàn)具有臨床意義改善，(定義為下降≥2分)的患者比例高于噻托胺5ug組（分別為44.51％和40.77％。比值比為1.165，95％CI1.064-1.276，p＜0.001）。 深吸氣量、呼吸不適和運動耐量在三項隨機、雙盲試驗中，研究了本復方制劑對慢阻肺患者的深吸氣量、呼吸不適和癥狀限制性運動耐量的影響: (i)兩項設計相同的、為期6周的交叉試驗，比較了本復方制劑與噻托銨5μg、奧達特羅5μg和安慰劑對恒定功率踏車檢查的影響(450名患者接受本復方制劑)(試驗4和5); (ii)一項為期12周的平行分組試驗，比較了本復方制劑與安慰劑對恒定功率踏車檢查(139名患者接受本復方制劑)和恒速步行檢查(在一個患者子集中)的影響(試驗6); 給藥6周后，與噻托銨5μg(O.114L,p<0.0001;試驗4,0.088L,p=0.0005;試驗5)、奧達特羅5μg(0.119L,p<0.0001;試驗4,0.080L,p=0.0015;試驗5)和安慰劑(0.244L,p<0.0001;試驗4,0.265L，p<0.0001;試驗5)相比，本復方制劑顯著改善了給藥后2小時的靜息深吸氣量。 在試驗4和試驗5中，治療6周后，與安慰劑相比，本復方制劑可使恒定功率踏車檢查的持續(xù)時間增加(試驗4:復方制劑組的幾何平均持續(xù)時間為454秒相比于安慰劑組為375秒(改善20.9％，p<0.0001試驗5:復方制劑組的幾何平均持續(xù)時間為466秒相比于安慰劑組為411秒(改善13.4％，p<0.0001)。 在試驗6中，治療12周后，與安慰劑相比，本復方制劑可使恒定功率踏車檢查的持續(xù)時間增加(本復方制劑組的幾何平均持續(xù)時間為528秒,安慰劑組則為464秒(改善13.8％，p=0.021)。

藥代動力學

a.一般介紹：當噻托銨（tiotropium）和奧達特羅通過吸入方式聯(lián)合給藥時，兩種組份的藥代動力學參數(shù)與每種活性成份單獨給藥時的藥代動力學參數(shù)相似。在治療濃度范圍內噻托銨和奧達特羅的藥代動力學呈線性。重復每日一次吸入給藥后，在第7天噻托銨達到穩(wěn)態(tài)。每日一次吸入給藥，在8天后奧達特羅達到穩(wěn)態(tài)，與單次給藥相比蓄積達1.8倍。b.藥品給藥后活性成份的一般特征：吸收：1.噻托銨：年輕的健康志愿者在經能倍樂?吸入器吸入藥液后，尿液排泄數(shù)據表明約33％的吸入藥量進入體循環(huán)?？诜芤旱慕^對生物利用度為2～3％。研究表明，在經能倍樂?吸入器吸入后5-7分鐘，噻托銨的血藥濃度達到峰值。2.奧達特羅：健康志愿者吸入奧達特羅后的絕對生物利用度估計約為30％，而給予口服溶液后的絕對生物利用度則低于1％。通常經能倍樂?吸入奧達特羅10-20分鐘后血藥濃度達到峰值。分布：噻托銨的血漿蛋白結合率為72％，分布容積為32L/kg。對大鼠的研究表明，噻托銨不會透過血腦屏障達到任何有意義的需要濃度。奧達特羅的血漿蛋白結合率約為60％，分布容積為1110L。奧達特羅是P-gp、OAT1、OAT3和OCT1轉運蛋白的底物。奧達特羅不是以下轉運蛋白的底物：BCRP、MRP、OATP2、OATP8、OATP-B、OCT2和OCT3。生物轉化：噻托銨：代謝程度很低。靜注藥物后有74％的劑量以原型藥物經尿液排泄，從而證明了這一點。噻托銨是一種酯，經非酶促方式分解為乙醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結合。在體外使用人肝臟微粒體和人肝細胞進行的試驗表明，另有部分藥物（小于靜脈給藥劑量的20％）經過依賴細胞色素P450（CYP）2D6和3A4的氧化及隨后與谷胱甘肽結合的過程而轉化為各種II相代謝物。奧達特羅主要通過直接葡萄糖醛酸化和甲氧基團的O-去甲基化及隨后產生的共軛反應進行代謝。在6種已確定的代謝產物中，僅未產生共軛的去甲基化產物（SOM1522）可以和β2-受體結合；然而，經長期吸入推薦治療劑量或高達4倍推薦劑量后，在血漿中仍不能檢測到此種代謝產物。細胞色素P450同功酶CYP2C9和CYP2C8，以及作用可忽略不計的CYP3A4，均涉及了奧達特羅的O-去甲基化，同時尿苷二磷酸葡萄糖基轉移酶亞型UGT2B7，UGT1A1，1A7和1A9都參與了奧達特羅葡糖苷酸的形成。消除：噻托銨：在健康志愿者中總清除率為880mL/min。靜脈給予噻托銨后主要以原型經尿液排泄（74％）。慢阻肺患者在吸入給藥達穩(wěn)態(tài)后，18.6％的藥量經尿液排出，其余在腸道內未被吸收的藥物，會隨糞便排出。噻托銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被主動排泄進入尿液。慢阻肺患者吸入給藥后噻托銨的有效半衰期范圍為27-45小時。奧達特羅：奧達特羅在健康志愿者的總清除率為872mL/min，腎臟清除率為173mL/min。[14C]-標記奧達特羅靜脈注射給藥后，尿液中回收38％的放射性劑量，糞便中回收53％。靜脈給藥后，尿液中回收的奧達特羅原型藥物為19％?？诜o藥后，在尿液中僅回收9％的放射性活性（0.7％為奧達特羅原型），而大部分（84％）在糞便中回收。靜脈注射和口服給藥后，超過90％的劑量分別在6天和5天內被排泄。奧達特羅吸入后，穩(wěn)態(tài)時健康志愿者在給藥間期內通過尿液排出的原型奧達特羅約占劑量的5-7％。吸入給藥后的奧達特羅血漿濃度以多相方式下降，終末半衰期約為45小時。c.患者特性：噻托銨：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者的噻托銨腎臟清除率下降與年齡相關（年齡小于65歲的慢阻肺患者的清除率為347mL/min，而年齡大于等于65歲的慢阻肺患者的清除率為275mL/min）。這不會導致AUC0-6,ss或Cmax,ss值的相應增加。奧達特羅：在一項使用了2項對照臨床試驗（包括405名慢阻肺患者和296名哮喘患者）的藥代動力學數(shù)據薈萃分析表明無需因年齡、性別和體重對奧達特羅的全身暴露的影響而進行劑量調整。人種：奧達特羅：奧達特羅研究和研究之間的藥代動力學數(shù)據的比較表明，日本人和其他亞裔較白種人存在全身暴露更高的趨勢。在白種人和亞裔進行的長達一年的奧達特羅（奧達特羅的給藥劑量達推薦治療劑量的2倍）研究中未發(fā)現(xiàn)安全性問題。腎功能不全：噻托銨：與腎功能正常的患者（CLcr>80mL/min）相比，具有輕度腎損傷的慢阻肺患者（CLCR50-80mL/min）在每日一次吸入噻托銨達穩(wěn)態(tài)后，AUC06,ss輕微升高（增加1.8-30％），而Cmax,ss相似。與腎功能正常的患者相比，中度至重度腎功能不全的慢阻肺患者（CLCR<50mL/min）靜脈給予噻托銨后，總暴露量加倍（AUC0-4h增加82％，Cmax增加52％），這已通過吸入干粉后的血藥濃度得以證實。奧達特羅：在腎損傷患者中未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的全身暴露量的升高。肝功能不全：噻托銨：肝功能不全預計不會對噻托銨的藥代動力學有任何相關影響。噻托銨主要是經腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74％），少量以簡單的非酶酯解方式轉化成無藥理學活性的產物。奧達特羅：無證據表明奧達特羅的消除或蛋白結合率在輕度或中度肝損傷受試者與其健康對照之間存在差異。尚未在重度肝損傷受試者中進行研究。

貯藏

密閉保存，不得冷凍。請存放于兒童觸及不到的安全的地方！

包裝

每盒含一個吸入器和一個藥瓶，每瓶60噴（30個藥用劑量）。裝有藥液的藥瓶為聚乙烯/聚丙烯材料，配有一個帶硅膠密封圈的聚丙烯蓋。藥瓶被密封于一個鋁制圓筒中。

有效期

36個月。使用有效期：自藥瓶插入吸入器后3個月內使用。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準：JX20180113

批準文號

注冊證號H20180037

生產企業(yè)

公司名稱：BoehringerIngelheimInternationalGmbH 地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein 生產廠：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG 生產地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein

國內聯(lián)系單位

上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 地址：中國（上海）自由貿易試驗區(qū)龍東大道1010號