布地格福吸入氣霧劑120撳(160μg:7.2μg:4.8μg)

藥品名稱

通用名稱：布地格福吸入氣霧劑
英文名稱：Budesonide,GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol
漢語(yǔ)拼音：BudigefuXiruqiwuji

成分

本品為復(fù)方制劑，其活性成分為布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅。

性狀

本品除去拋射劑后，在耐壓容器中的內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于慢阻肺患者（COPD）患者的維持治療。

規(guī)格

（1）每瓶120撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg （2）每瓶56撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg

用法用量

本品推將劑量和最大劑量為每次2吸，每日2次，僅可通過經(jīng)口吸入途徑服藥。 漏服劑量: 如果透漏了一次用藥劑量，應(yīng)盡快補(bǔ)用，并應(yīng)按照常規(guī)時(shí)間便用下一次的劑量。不可以使用雙倍劑量來(lái)彌補(bǔ)漏服劑量。 腎損害患者的劑量: 輕中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的悄況下，才可接受本品治療。(見[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]） 肝損害患者的劑量: 輕中度肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可接受本品治療。(見[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]) 老年人用藥: 老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。 用藥方法: 用于經(jīng)口吸入給藥。 應(yīng)告知患者如何正確使用本品，并指導(dǎo)患者仔細(xì)閱讀使用期限。 若患者難以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同時(shí)撳壓”動(dòng)作，則可以配合使用帶有儲(chǔ)霧罐的輔助吸入裝置來(lái)確保本品的定量用藥。

不良反應(yīng)

由于本品含有布地奈德、格隆澳銨和福莫特羅,因此這三種藥物的相關(guān)不良反應(yīng)在使用本品時(shí)都可能出現(xiàn)，應(yīng)充分估計(jì)各個(gè)成分不良反應(yīng)的英型和嚴(yán)重程度。 本品關(guān)鍵性研究項(xiàng)目的安全性評(píng)價(jià)共納入639名COPD受試者，包括一-項(xiàng)為期24周的肺功能研究和一項(xiàng)為期28周的長(zhǎng)期安全性延展研究。在該關(guān)鍵性研究項(xiàng)目中，共有639名受試者接受了至少1個(gè)劑量的本品。 不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按照下列規(guī)定定義：十分常見(≥1/10);常見(≥1/100~<1/10）；偶見(≥1/100);罕見(≥1/10000~<1/1000);十分罕見(<1/10000）和未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行評(píng)估)。

注意事項(xiàng)

運(yùn)動(dòng)員慎用。 慢性阻塞性肺疾病的惡化可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)急性發(fā)生，或者在數(shù)天甚至更長(zhǎng)時(shí)間中緩慢發(fā)生。建議患者持續(xù)地接受治療以控制患者癥狀和幫助預(yù)防急性加重。因?yàn)橥Ｋ幱锌赡軐?dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，因此在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下患者不應(yīng)停止使用本品。 病情惡化 如果服用了本品的最高推薦劑量，患者仍發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效，請(qǐng)務(wù)必尋求醫(yī)療幫助。COPD控制的突發(fā)性和進(jìn)行性加重都可能危及生命,應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行緊急的醫(yī)學(xué)評(píng)估。 在這種情況下，應(yīng)考慮給予增加治療如一個(gè)療程的口服糖皮質(zhì)激素，若合并感染，可給予抗生素治療。 從口服藥物治療轉(zhuǎn)換為本品治療 從口服激素轉(zhuǎn)換為本品治療的患者需要給予特別的關(guān)注,因?yàn)樗麄兛赡茉谙喈?dāng)時(shí)間內(nèi)依然存在腎上腺功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。那些曾微要高劑量糖皮質(zhì)瀲索治療的患者或長(zhǎng)期以最高推薦劑量吸入糖皮質(zhì)激絮治療的崽晉也存在同樣的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者在暴露于重度應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，在應(yīng)激或擇期手術(shù)期間應(yīng)考慮給予額外的全身性糖皮質(zhì)激素治療。 矛盾性支氣管痙攣 與其他吸入性藥物類似，使用本品可能會(huì)發(fā)生矛盾性支氣管控架:如果發(fā)生這種情況，應(yīng)停止.使用本品治療，并考慮使用其他治療。 不適用于急性期治療 本品不適用于治療急性期的支氣管痙攣或治療COPD急性加重（即用于急救治療）。 心血管作用 對(duì)于甲狀腺莓癥患者和嚴(yán)重心血管疾病(如缺血性心臟病、心動(dòng)過速或重度心力衰竭)的患者，在接受所有β2-受體激動(dòng)劑治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。在治療QTc間期延長(zhǎng)的患者時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。 全身性作用 任何吸入性糖皮質(zhì)微素治療均可能產(chǎn)生全身性副作用，尤其是長(zhǎng)期高劑量用藥。與口服糖皮質(zhì)激素相比,吸入治療的患者發(fā)生全身性副作用的可能性更小?？赡墚a(chǎn)生的全身性副作用包括庫(kù)欣綜合征、類庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)、腎上腺抑制、骨礦物質(zhì)密 度減低、白內(nèi)障和青光眼。長(zhǎng)期高劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素且合并存在骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)密物觀察本品治療對(duì)患者骨密度的潛在影響。在成人患者中進(jìn)行的每日劑量為800微克<設(shè)定劑量)吸入性布地奈德的長(zhǎng)期研究并米顯示其對(duì)骨礦物質(zhì)密度/生任何顯著影響。 低鉀血癥和高血糖癥 在一項(xiàng)為期24周的臨床研究中(其中包括-項(xiàng)為期28周的安全性延展研究)，評(píng)價(jià)了本品用于COPD受試者，結(jié)果顯示本品對(duì)血鉀產(chǎn)生影響。使用高劑量β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能導(dǎo)致高血糖癥和低鐘血癥等代謝改變。血鉀降低通常量一過性，不需要補(bǔ)鉀治療。 抗膽堿能活性 由于本品具有抗膽堿能活性，因此在合并有癥狀性的前列腺增生、尿潴留或閉角型青光眼的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 目前尚無(wú)關(guān)于孕期婦女使用本品的足夠研究數(shù)據(jù)。 在超過2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中獲得的數(shù)據(jù)表明，布地奈德未增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。在人體單劑量研究中發(fā)現(xiàn)，極少劑量的格隆溴銨可通過胎盤屏障。目前尚無(wú)關(guān)孕期女性使用福莫特羅或格隆澳銨的足夠研究數(shù)據(jù)。 尚未進(jìn)行關(guān)于本品的動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究。已有證據(jù)證實(shí)布地奈德在大鼠和家兔中可引起對(duì)胚胎-胎仔的毒性，這是糖皮質(zhì)激素的類效應(yīng)。在極高劑量/全身暴露水平下，福莫特羅可導(dǎo)致著床以失敗以及出生體重和產(chǎn)后早期存活率下降，而格隆澳鐵對(duì)手生殖情況無(wú)顯著影響。 在妊娠期間，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可使用本品治療。 哺乳 一項(xiàng)臨來(lái)藥理學(xué)研究顯示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳嬰兒血液樣本中未檢出布地奈德。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì),哺乳嬰兒體內(nèi)布地京憾的期柴濃度少于其母親血漿濃度的0.17％。因此可以預(yù)期，對(duì)于正在接受本品治療劑盤的哺乳期婦女,布地奈德將不會(huì)對(duì)其哺乳嬰兒產(chǎn)生影響。目前尚不消楚格隆溴銨或福莫特羅是否可分泌到人類乳汁中。已有證據(jù)顯示格隆澳銨和福莫特羅可分泌至大鼠乳汁中。 僅在對(duì)母親的預(yù)期獲益遠(yuǎn)超對(duì)嬰兒的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)情況下，才可考慮在哺乳期婦女中使用本品。 生育能力 大鼠的實(shí)驗(yàn)研究中顯示，福莫特羅僅在高于最大人體暴露劑量水平下，觀察到生育能力輕度下降。布地奈德和格隆澳銨均未對(duì)火鼠的生育能力產(chǎn)生任何不良影響。故以推薦劑量使用本品不太可能對(duì)人類生育能力造成影響。

兒童用藥

在COPD適應(yīng)癥下，尚無(wú)兒童和背少年(18歲以下)患者使用本品治療的相關(guān)用藥信息。

老年用藥

老年患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

藥物相互作用

尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。 COPD相關(guān)藥物相互作用 尚未對(duì)本品進(jìn)行與其他抗膽堿能藥物和/或含有長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物聯(lián)合用藥的相關(guān)臨床研究，故不推薦合并用藥。 藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用. 布地奈德主要通過CYP3A4代謝。布地奈德與CYP3A抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶帥制劑和含可比司他制劑)聯(lián)命用藥有可能會(huì)增加全身性副作用的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究信息對(duì)于短期(1-2周)治療的臨床重要性參考有限，但在使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑長(zhǎng)期治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎考總是否聯(lián)合用藥。 由于格隆澳銨主要通過腎臟途徑排泄，因此與影響腎臟排泄機(jī)制的藥品一-起使用時(shí)，可能發(fā)生潛在的藥物相互作用。體外研究顯示，格隆溴銨是腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0CT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁(一種OCT2和MATE1的探針抑制劑)對(duì)吸入格隆澳銨的分布的影響表明，與西咪替丁合并用藥后,格隆澳銨總體全身暴露量(AUC0-t)有限地增加22％，并且腎臟消除率略降低23％。 在治療相關(guān)濃度下，福莫特羅對(duì)CYP450酶無(wú)抑制作用，在治療相關(guān)濃度，布地奈德和格隆溴銨對(duì)CYP450酶無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用。 藥物相互作用導(dǎo)致的低鉀血癥 對(duì)于可能或已經(jīng)存在低鉀血癥的患者，使用本品與某些藥物(如啡保鉀利尿劑、黃嘌呤類藥物、全身性激素類藥物等)合并用藥后可能會(huì)加重其低鉀血癥。 與β-腎上腺素受體阻滯劑的相互作用 β_腎上腺素受體阻滯劑(包括滴眼劑)可減弱或抑制福莫特羅的療效。 其它約效動(dòng)力學(xué)相互作用 對(duì)于接受已知可延長(zhǎng)QTc間期藥物治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎合用本品。

藥物過量

有關(guān)本品用藥過量的研究證據(jù)有限。本品用藥過量可能會(huì)導(dǎo)致過度的抗膽堿能和/或β2-腎上腺素能的癥狀和體征；其中最常見的癥狀和體征包括視力模糊、口干、惡心肌痙攣、震顫、頭痛、心悸和收縮期高血壓。布地奈德急性過熱用藥時(shí)，即使用藥劑量極大，預(yù)期不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的臨床問題。而當(dāng)長(zhǎng)期過量用藥時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身反應(yīng)。 本品持續(xù)過量使用時(shí)，有誘發(fā)心律失常、根據(jù)情況有時(shí)甚至有出現(xiàn)心臟驟停的可能，因此應(yīng)當(dāng)注意不要超過標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥。此外，也應(yīng)該讓患者了解本品超劑量應(yīng)用時(shí)會(huì)有危險(xiǎn)性，提醒患者請(qǐng)勿超劑量用藥。 如果發(fā)生藥物過量，患者應(yīng)接受對(duì)癥和/或支持治療，必要時(shí)給于適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)。

臨床試驗(yàn)

KRONOS是一.項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，以慢性阻塞性肺疾病的患者為對(duì)象，分別給予本品160/7.2/4.8微克、格隆銨福莫特羅組[GFFMDI7.2/4.8微克]、布地殺德福莫特羅組[BFFMDI160/4.8微克]或開放標(biāo)簽信必司都保160/4.5微本組[布地奈德福莫特羅]，均按照每次2吸，每日2次的劑量，連續(xù)給藥24周。 本試驗(yàn)中隨機(jī)化并且接受治療的患者例數(shù)為1,899例(中國(guó)患者432例)；其中試驗(yàn)組639例，GFFMDI組627例，BFFMDI組315例，信必可都保組518例。受試者為氣道阻塞(FEV1/FVC比:<0.70,FEV1:<預(yù)測(cè)值的80％)、COPD評(píng)佔(zhàn)檢測(cè)(CAT)評(píng)分10分以上、穩(wěn)定期需要使用2種以上吸入劑作為維持治療的患者。排除診斷為哮喘的患者。 KRONOS試驗(yàn)的有效性結(jié)果 KRONOS試驗(yàn)中，本品在每次2吸，1日2次給藥，持續(xù)應(yīng)用24周后，給藥后第12~24周早晨給藥前測(cè)定的FEV1谷值(mL)如下表所示。 此外，中度或重度COPD的急性加重率如下表所示。COPD急性加重的嚴(yán)重度定義如下:因COPD急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用藥3日或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)為中度，急性加重導(dǎo)致住院治療或死亡時(shí)定義為重度。 給藥24周內(nèi)發(fā)生的中度或重度COPD急性加重(mlTT)(KRONOS試驗(yàn))

藥理毒理

藥理作用 本品是由糖皮質(zhì)激紫布地奈德、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅和長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑格隆溴銨組成的固定劑量三復(fù)方制劑,三種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可增加療效，每種藥物作用機(jī)制如下: 布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，經(jīng)氣道吸入后具有劑量依賴性抗炎作用，可減輕COPD癥狀,并減少COPD急性加重。糖皮質(zhì)澈素抗炎作用的詳細(xì)機(jī)制目前尚不清楚。 格隆澳銨是長(zhǎng)效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA),對(duì)人體乙酰膽堿能M1~M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。 福莫特羅是選擇性β2-腎上腺紫受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用與劑量相關(guān)，1~3分鐘內(nèi)起效，單劑量至少可維持12小時(shí)。 由于在肺中央和外周氣道中M受體和β2-腎上腺素受體密度不同，使得M受體拮抗劑在中央氣道平滑肌松弛方面較有效，而β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑則在外周氣道平滑肌松弛方面更有效；因此對(duì)中央和外周氣道平滑肌松弛的聯(lián)合治療作用可有助于進(jìn)一步改善肺功能。 毒理研究. 布地奈德/格隆銨/富馬酸福莫特羅三復(fù)方制劑 犬連續(xù)90天吸入布地奈德/格隆銨/富馬酸福奠特羅氣霧劑3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0μg/kg/天，主要森性發(fā)現(xiàn)為腎上腺、肝臟及淋巴組織(胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓)的組織病理學(xué)改變及其它終點(diǎn)指標(biāo)(如器官重量、臨床病理學(xué))的相應(yīng)改變，這些異常改變與皮質(zhì)類固醇的已知作用一致，推測(cè)與布地奈德有關(guān)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 布地奈德 COPD受試者吸入本品后，20~40分鐘內(nèi)達(dá)到布地奈德Cmax。在重復(fù)給予本品后約1天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.3倍。 格隆溴銨 COPD受試者吸入本品后，6分鐘時(shí)達(dá)到格隆澳銨Cmax。在重復(fù)給予本員后約3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.8倍。 福莫特羅 COPD受試者吸入本品后，40~60分鐘內(nèi)達(dá)到福莫特羅Cmax，在重發(fā)給予本品后約2天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.4倍。 在健康志愿者中本品與儲(chǔ)霧罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴銨的全身總暴露量(通過AUC0-1測(cè)定)，分別增加33％和55％，而福奠特羅的器需量不變。但是，觀察到使用儲(chǔ)霧罐時(shí)暴露造增加最多的發(fā)生在不使用儲(chǔ)霧罐時(shí)顯示低暴露的受試者(很可能的原因是吸入技術(shù)差)。 分布 布地奈德 通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下布地奈德表觀分布容積為1200L,布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率大約是90％。 格隆澳銨 通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下格隆溴銨表觀分布容積為5500L.濃度范圍為2~500nmol/L時(shí)，格隆澳銨的血漿蛋白結(jié)合率范圍為43％~54％。 福莫特羅 通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下福莫特羅表觀分布容積為2400L。濃度范圍為10~500nmol/L時(shí)，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范圍為46％~58％。 代謝 布地奈德 布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大約90％生物轉(zhuǎn)化為低糖皮質(zhì)激素活性代謝物。主要代謝產(chǎn)物6β_羥基_布地奈德和16a羥基_潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素活性不到布地奈德的1％。 格隆溴銨 基于文獻(xiàn)中的人肝細(xì)胞體外研究，代謝在格隆澳銨整體消除中的作用較ADCYP2D6是參與格隆澳銨代謝的主要酶。

貯藏

密閉，不超過25°C保存。

包裝

1瓶/盒。 本品采用定量定壓式吸入器(包裝系統(tǒng))包裝，包括以計(jì)量閥門密封的帶有內(nèi)涂層的鋁罐，劑最指示裝置以及帶有防塵帽的塑料掀壓器。每個(gè)吸入器單獨(dú)包裝在內(nèi)含干燥劑的鋁箔層袋中。外包裝為紙盒。

有效期

24個(gè)月 從鋁箔袋中取出后:6周(56撳包裝規(guī)格)：3個(gè)月(120撳包裝規(guī)格）

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20190190

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20190063

生產(chǎn)企業(yè)

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