百沃平(7.2μg/5.0μg)*120撳*1罐

藥品名稱

通用名稱：格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑
英文名稱：GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol
漢語拼音：GelongxiuanFumoteluoXiruqiwuji

成分

本品為復方制劑，其活性成份為格隆溴銨和富馬酸福莫特羅。 活性成分：格隆溴銨 化學名稱：溴化3-羥基-1,1-二甲基吡咯烷基-α環(huán)戊基扁桃酸酯。 分子式：C19H28BrNO3 分子量：398.34 活性成分：富馬酸福莫特羅 化學名稱：(±)-N-[2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸鹽二水合物。 分子式：(C19H24N204)2?C4H404?2H2O 分子量：840.91輔料：本品輔料包括疏松顆粒和拋射劑HFA134a，疏松顆粒由1,2-二硬脂酰磷酯酰膽堿(DSPC)和氯化鈣組成。

性狀

本品除去拋射劑后，在耐壓容器中的內容物為白色粉末。

適應癥

本品適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD），包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫的維持治療，以緩解癥狀。 重要使用限制：本品不適用于緩解進行支氣管痙攣或哮喘（見[注意事項]）。

規(guī)格

每罐120撳,每撳含格隆銨7.2μg與富馬酸福莫特羅(以(C19H24N2O4)2·C4H4O4·2H2O計)5.0μg

用法用量

本品經口吸入給藥，每次2吸，每日2次。本品使用劑量不應超過批準劑量。 給藥方法 本品每罐含120吸。罐上附有劑量計數(shù)器，可顯示剩余吸數(shù)。劑量計數(shù)器的讀數(shù)在每10吸后會變化一次。當吸數(shù)即將用完時，劑量指示器顯示窗口中讀數(shù)后面的顏色會變?yōu)榧t色。劑量計數(shù)器顯示窗中的讀數(shù)為零時，表示本品已用完應棄用。 本品使用前需預充，以保證每吸中含適當?shù)乃幬镌敿毷褂梅椒ㄒ娛褂谜f明。建議使用前仔細閱讀該使用說明。 漏服劑量 如果漏服個劑量，應按照正常時間進行下一次給藥。不允許使用雙倍劑量來彌補漏服劑量。 老年患者 老年患者無需調整劑量。 兒童和青少年 尚無本品在18歲以下兒童和青少年中用于COPD適應癥的研究資料。

不良反應

因本品含有格隆澳銨和福莫特羅；預計不良反應的類型和嚴重性與各組份有關。 本品關鍵性研究的安全性評價共納入5450名COPD受試者，包括三項為期24周的肺功能研究一項為期28周的長期安全性延長研究。關鍵性研究中共有1688名受試者接受了至少1個劑量的本品。 不良反應表格概要 使用以下規(guī)定的不良反應發(fā)生頻率:十分常見(21/10);常見(21/100~<1/10);偶見(21/1000~<1/100);罕見(仁1/10000~<1/1000);十分罕見(<1/10000)和未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù)無法預估)。

禁忌

未使用吸入性糖皮質激素的哮喘患者禁止使用長效β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)，包括本品活性成份之一富馬酸福莫特羅（見[注意事項]）。本品不用于治療哮喘。 對格隆溴銨、富馬酸福莫特羅或本品的任何成份具有超敏反應的患者禁止使用本品(見[注意事項])。

注意事項

1.哮喘相關嚴重不良事件住院治療、插管治療、死亡 尚不明確本品在哮喘患者中應用的安全性和有效性,本品不用于治療哮喘(見[禁忌]）。 ?LABA作為單藥治療哮喘[不使用吸入性糖皮質激素(ICS)與哮喘相關死亡風險增加有關。對照臨床試驗的現(xiàn)有數(shù)據(jù)也表明,使用LABA作為單藥治療會增加兒童和青少年患者哮喘相關的住院風險。上述發(fā)現(xiàn)被認為是LABA類藥物單藥治療的類效應。當使用LABA+ICS固定劑量復方制劑時,大型臨床試驗的數(shù)據(jù)均顯示，與ICS單藥治療相比，哮喘相關嚴重不良事件(住院治療、插管治療、死亡)的風險未顯著增加。 一項在美國進行、為期28周，基于哮喘常規(guī)治療基礎上增加另一種LABA(沙美特羅)或安慰劑，比較其安全全性的臨床試驗顯示，接受沙美特羅治療受試者的哮喘瑞相關死亡率增加(沙美特羅組為13/13176vs安慰劑組為3/13179，RR：4.37，95％Cl：1.25，15.34)。哮喘相關死亡風險被認為是LABA(包括本品活性成份之一富馬酸福莫特羅)的類效應。 ?尚無充足的臨床研究證實接受本品治療患者的哮喘相關死亡率會增加。 ?現(xiàn)有數(shù)據(jù)未表明使用LABA類藥物會增加COPD患者的死亡風險。 2.疾病加重和急性發(fā)作 COPD急性加重可能危及生命，所以在此種情況下不得開始使用本品。尚未在急性加重COPD患者中研究本品，本品不適用于此類疾病狀況。 本品不得用于急性癥狀的緩解，即不作為支氣管痙攣急性發(fā)作的救急藥物。未研究本品對急性癥狀的緩解情況且不得使用額外劑量緩解急性癥狀。應使用吸入性短效β2-受體激動劑治療急性癥狀。 規(guī)律使用(如，每日4次)吸入短效β2-受體激動劑的患者在開始本品治療時，應停用短效2受體激動劑，并且僅允許在緩解急性呼吸道癥狀時使用短效β2-受體激動劑。開具本品處方時，醫(yī)生還應開具吸入性短效β2-受體激動劑處方，并指導患者使用。吸入性β2-受體激動劑使用增加表明疾病加重,需要就醫(yī)。 COPD加重可僅數(shù)小時急性發(fā)作，或慢性發(fā)生長達數(shù)天或更長時間。如果本品無法繼續(xù)控制支氣管收縮癥狀，或患者吸入的短效β2-受體激動劑有效性減弱，或患者需要吸入比平時更多的短效β2-受體激動劑，都可能是疾病加重的標志。此時，應立刻進行患者再評估并重新制訂COPD治療方案。在這種情況下，增加每日劑量而超出本品推薦劑量的使用是不恰當?shù)摹?3.本品的使用過度和與其他長效β2-受體激動劑的合用 與其他含β2-腎上腺素藥物的吸入藥物一樣，本品使用頻率不應超過推薦頻率，使用劑量不應超過推薦劑量，不應與其他含LABA的藥物合用，否則可能導致藥物過量。曾有報道，過度使用吸入性擬交感神經藥物與具有臨床意義的心血管作用和死亡率相關。使用本品的患者不得因任何原因使用含LABA的其他藥物(見[藥物相互作用])。 4.矛盾性支氣管痙攣 與其他吸入用藥一樣，本品可引起矛盾性支氣管痙攣，可能危及生命。本品給藥后如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應馬上用吸入性短效支氣管擴張劑治療，且立即中止使用本品，并采用替代療法。 5.速發(fā)型超敏反應 據(jù)報道，在給予本品的組成成份格隆溴銨或富馬酸福莫特羅后，可誘發(fā)速發(fā)型超敏反應。如果出現(xiàn)變態(tài)反應的體征，尤其是血管神經性水腫（包括呼吸困難或吞咽困難，舌體、口唇和面部腫脹)、蕁麻疹或皮疹，應立即停用本品，并考慮其他治療方法。 6.心血管作用 與其它β2-受體激動劑一樣，富馬酸福莫特羅可在一些患者中產生具有臨床意義的心血管效應，表現(xiàn)為心率增加、收縮壓或舒張壓升高或出現(xiàn)相關癥狀。如發(fā)生上述反應，需要停用本品。另外已有受體激動劑引起心電圖改變的報告，例如T波低平、QTc間期延長、ST段壓低，但尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 因此，心血管疾病患者尤其是冠狀動脈供血不足、心律失常和高血壓患者應慎用本品。 7.合并癥 與所有含擬交感神經胺類的藥物一樣，患驚厥疾病或甲狀腺功能亢進或對擬交感神經胺類非常敏感的患者應慎用本品。據(jù)報道，相關β2-受體激動劑沙丁胺醇靜脈給藥時，可使原有的糖尿病和酮癥酸中毒加重。 8.低鉀血癥和高血糖癥 在部分患者中，使用β2-受體激動劑可能會誘發(fā)顯著的低鉀血癥，其機制可能是鉀離子流向細胞內，這可能會導致心血管不良反應。血鉀降低通常呈一過性，不需要補充治療。β2-受體激動劑可能會在部分患者中誘發(fā)一過性高血糖癥。兩項為期24周的臨床研究和一項為期28周的安全性延展研究在患COPD的受試者中評價本品顯示，無證據(jù)表明接受本品治療會對血糖或血鉀造成影響。 9.閉角型青光眼加重 閉角型青光眼患者應慎用本品。處方醫(yī)生和患者應警惕出現(xiàn)急性閉角型青光眼體征和癥狀(如結膜充血和角膜水腫產生的眼痛或不適、視物模糊、紅眼相關的視覺暈輪或彩色影像)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時立即就醫(yī)。 10.尿潴留加重 尿潴留患者應慎用本品。處方醫(yī)生和患者，特別是對于前列腺增生或膀胱頸梗阻患者，應警惕出現(xiàn)尿潴留體征和癥狀如，排尿困難、尿痛)。告知患者出現(xiàn)上述癥狀或體征時立即就醫(yī)。 11.肝損害 本品尚未在肝損害患者中開展藥代動力學研究，但是，因富馬酸福莫特羅主要經肝代謝清除，肝功能受損可能導致富馬酸福莫特羅在血漿中蓄積。因此，應密切監(jiān)測肝病患者。 12.腎損害 本品尚未在腎損害患者中開展藥代動力學研究，對于重度腎功能損害(肌酐清除率30ml/min/1.73m2)或需要透析的終末期腎病患者，只有當預期獲益超過潛在風險，才可以考慮使用本品。 13.慢性阻塞性肺疾病是一種進行性加重的疾病，為了持續(xù)改善氣道阻塞的癥狀，建議患者長期規(guī)律使用本品。 14.運動員慎用。 15.對駕駛和機械操作能力的影響 尚無使用本品對駕駛和操作機器能力影響的相關關研究。根據(jù)藥理學特征，考慮本品對駕駛和操作機器能力沒有明顯的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.妊娠 致畸作用: 妊娠C級。尚無本品或其單個成份格隆溴銨和富馬酸福莫特羅在妊娠婦女中實施的充分且良好對照的研究。因動物生殖研究無法完全預測人體反應，故妊娠期間，僅在論證對胎兒預期獲益大于潛在風險時才可考慮使用本品。建議正在服用本品的婦女，如發(fā)生妊娠，應咨詢醫(yī)生。 人體單次給藥研究顯示，極少量格隆溴銨可穿透胎盤屏障。 2.分娩 關于本品對早產或足月產婦女的影響，尚未實施充分嚴格的對照研究。因為β2-受體激動劑可潛在影響宮縮，因此僅在論證本品治療的預期獲益大于潛在風險時，才可考慮在分娩期間使用本品。 3.哺乳期婦女 尚不清楚本品是否會分泌至人乳汁。由于許多藥物會分泌至人乳汁中，并且在哺乳期大鼠的乳汁中檢測到本品的有效成份之一富馬酸福莫特羅，因此哺乳期婦女應慎用本品。由于尚無哺乳期婦女使用本品的充分對照人體研究數(shù)據(jù)，因此，應權衡藥物對母親的重要性決定是否中止哺乳或中止本品治療。

兒童用藥

本品不適用于18歲以下兒童和青少年。尚無本品在18歲以下兒童和青少年人群中的安全有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，老年患者無需調整本品的使用劑量但不能排除部分年齡較大的患者敏感性更高。 本品用于COPD治療的確證性研究中納入1680名65歲及以上的受試者，其中290名受試者年齡為75歲或以上。總體上，這些老年受試者與年輕受試者在療效或安全性方面沒有差異。

藥物相互作用

本品尚未開展藥物相互作用研究。 腎上腺素藥 慎用任何途徑給予額外的擬腎上腺素藥,因為本品中的一種成份福莫特羅可能會增強其交感神經作用(見[注意事項])。 黃嘌呤衍生物、甾體類或利尿藥 合并使用黃嘌呤衍生物、甾體類或利尿藥治療可增強β2腎上腺素受體激動劑(例如本品的一種成份福莫特羅的降血鉀作用。 非保鉀利尿劑 β2-受體激動劑會導致非保鉀利尿劑(如髓袢利尿劑或噻嗪類利尿劑)給藥可能弓|起的ECG變化和/或低鉀血癥出現(xiàn)急性加重,尤其當用藥劑量超過β2受體激動劑自推薦劑量時。在兩項24周安慰劑對照研究期間，約17％的COPD受試者服用過非保鉀利尿劑。本品治療組和安慰劑治療組服用非保鉀利尿劑的受試者之間不良事件發(fā)生率相似。此外，在兩項24周研究期間服用非保鉀利尿劑的受試者中，未發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明本品與安慰劑相比對血鉀有治療作用。但是，建議慎用本品與非保鉀利尿劑合用。 單胺氧化酶抑制劑.三環(huán)抗抑郁藥、QTc間期延長藥 與其他2受體激動劑一樣將本品給予正在接受單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)抗抑郁藥或已知可延長QTc間期的其他藥物的患者時應特別謹慎，因為.上述藥物可能會加強腎上腺素受體激動劑對心血管系統(tǒng)的作用。已知可延長QTc間期的藥物可導致室性心律失常風險升高。 β-受體阻滯劑 β-腎上腺素受體拮抗劑(β受體阻滯劑)和本品聯(lián)合用藥時可能會產生藥物相互作用。β-受體阻滯劑不僅可阻斷β2受體激動劑的治療作用，還會導致COPD患者發(fā)生重度支氣管痙攣。因此，通常情況下COPD患者不得接受β-受體阻滯劑治療。但在某些情況下，例如，對于心肌梗死后需要預防治療的COPD患者尚無β受體阻滯劑的替代治療。此時，可以考慮使用心臟選擇性的-受體阻滯劑，但應慎用。 抗膽堿藥 本品與抗膽堿能藥合用時，可能出現(xiàn)疊加相互作用。因此，應避免本品與其他含抗膽堿能藥的合用，否則可能導致抗膽堿能藥物的不良反應增加(見[注意事項]和[不良反應])。

藥物過量

貴紙尚無本品藥物過量報告。本品含有格隆溴銨和富馬酸福莫特羅;因此，下文所述的單個組份用藥過量相關風險適用于本品。對藥物過量的處理包括停用本品并采取相應的對癥和/或支持療法?？煽紤]使用心臟選擇性β-受體阻斷劑，但應謹慎，因為此類藥物會誘發(fā)支氣管痙攣。 對藥物過量病例建議進行心臟監(jiān)測。 格隆溴銨 高劑量格隆溴銨(本品的成份之--)可能導致抗膽堿能體征和癥狀，如惡心、嘔吐、頭暈、眩暈、視物模糊、眼內壓升高(引起眼痛、視力障礙或眼睛泛紅)、頑固便秘或排尿困難。但患有COPD的受試者單次吸入高達144μg的劑量后，未發(fā)生全身性抗膽堿能不良反應。

臨床試驗

本品臨床開發(fā)項目包括3項(研究1、研究2和研究3)在中度至重度COPD受試者中進行的為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，目的是評價本品對肺功能的療效。3項24周確證研究共包括5450名年齡為40-80歲、吸煙史大于或等于10包-年、沙丁胺醇給藥后FEV1小于80％正常預計值且FEV1/FVC比值小于0.7的臨床確診為COPD的受試者。實驗1、2主要在美國、澳大利亞和新西蘭進行，大多數(shù)患者為男性(56％）和高加索人(91％)，平均年齡為63歲，平均吸煙史為51包-年(54％為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴張劑給藥后平均FEV1測值百分比為51％（范圍：19％-82％)，平均可逆性百分比為20％(范圍：-32％~135％)。實驗3主要在亞洲、歐洲、北美進行，主要目的是支持在中國、日本和俄羅斯的注冊。實驗3共入組1756名受試者，大多數(shù)患者來自亞洲(n=714,40.7％,其中中國患者入組480例)，其次是美國(n=496,28.2％)，歐洲(n=476,27.1％）和俄羅斯(n=70,4.0％)。大多數(shù)患者為男性(74％)，平均年齡為64歲，平均吸煙史為46包-年(45％為目前吸煙者)。篩選期間，支氣管擴張劑給藥后平均FEV1預測值百分比為47％(SD,13.6％)，平均可逆性百分比為17.4％(SD,14.8％）。 3項研究對每日2次(BID)給予本品(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)18μg/9.6μg、格隆溴銨18μg、富馬酸福莫特羅9.6μg安慰劑進行評價。研究1還包括開放性陽性對照組。主要終點是第24周時與安慰劑、格隆溴銨18μgBID和富馬酸福莫特羅9.6μgBID相比,FEV1谷值相對基線變化。對本品與格隆溴銨18μg和富馬酸福莫特羅9.6μg比較結果進行評估，以評價單個成份對本品治療作用的影響。在3項研究中，與安慰劑、格隆溴銨18μg和富馬酸福莫特羅9.6μg相比，本品顯示第24周FEV1谷值相對基線變化出現(xiàn)大幅度增加(表2) 根據(jù)現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，不同年齡、性別、氣流受阻程度、GOLD分級、吸煙狀況或吸入性糖皮質激素使用情況的FEV，谷值出現(xiàn)一致性改善。 在研究1和研究2中，在整個12小時給藥間隔時間內，第1天和第12周時對受試者子集(分別為n=718和n=585)進行連續(xù)肺活量測定評價。研究1結果請見圖1。 研究2中，本品的FEV1AUC0-12h結果與在研究1中觀察到的結果相似。 圖1-第1天和第12周(研究1)第1天時的FEV1相對基線變化 在3項研究中，F(xiàn)EV1峰值指在研究藥物給藥后2小時內記錄的FEV1最大值。 第24周，研究1、研究2和研究3中本品與安慰劑組相比平均FEV1峰值相對基線改善分別為291mL(95％Cl:252,331)、267ml(95％Cl:226,308)和303mL(95％Cl:266,340)。在研究1、研究2和研究3中，基于給藥后5分鐘本品與安慰劑相比，F(xiàn)EV1平均增加分別為187ml(95％cl:168,205)、186ml(95％Cl:164,207)和179ml(95％Cl:160,198)，本品在首劑量給藥后5分鐘顯示支氣管擴張治療作用，在項研究中，本品治療組受試者每日使用的沙丁胺醇緩解藥物用量小于安慰劑治療組受試者。3項研究還采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)進行生活質量評估。在研究1中本品格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的SGRQ應答率(指以4分或大于4分改善作為閥值)分別為37％，30％，35和28％，本品v格隆溴銨、本品vs.富馬酸福莫特羅和本品vs安慰劑的比值比分別為1.4(95％Cl:1.1,1.8)，1.1(95％Cl:0.9,1.5)和1.5(95％Cl:1.1,2.1）。研究2，3中，上述趨勢相似。研究2，本品vs格隆溴銨、本品vs富馬酸福莫特羅和本品vs安慰劑的比值比分別為1.2(95％Cl:0.9,1.6)、1.3(95％Cl:1.0,1.7)和1.3(95％Cl:0.9,1.8)。研究3中，本品vs格隆溴銨本品vs富馬酸福莫特羅和本品vs.安慰劑的比值比分別為1.3(95％Cl:0.9,1.6)、1.0(95％Cl:0.8,1.3)和1.7(95％Cl:1.3,2.4)。 研究3采用面談者版本TD進行呼吸困難評估。研究3中本品、格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和安慰劑組的整個24周內TDI應答率(均值達到1個或1個以上單位MCID閾值的受試者百分比)分別為57％，47％，53％和37％，本品vs.格隆溴銨、本品vs.富馬酸福莫特羅和本品vs.安慰劑的比值比分別為1.5(95％Cl:1.2,1.9)，1.1(95％Cl:0.9,1.5)和2.2(95％Cl:1.6,3.1)。

藥理毒理

藥理作用 格隆溴銨福莫特羅/吸入氣霧劑是由長效毒蕈堿拮抗劑格隆溴銨和β2-腎上腺素受體激動劑富馬酸福莫特羅組成的復方制劑。 格隆溴銨 格隆溴銨是一種長效抗毒蕈堿類藥物，通`常稱為長效乙酰膽堿能受體抗劑(LAMA)，對人體乙酰膽堿能M1-M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌的M3型乙酰膽堿受體而擴張氣道。人體和動物來源的受體及離體器官研究顯示，其拮抗作用具有競爭性和可逆性。吸入格隆溴銨后產生的支氣管擴張作用主要是一種局部特異性作用。 富馬酸福莫特羅 富馬酸福莫特羅是長效選擇性β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。 毒理研究 格隆溴銨 重復給藥/毒性 采用加壓定量霧化吸入器(pMDI)，大鼠吸入給予格隆溴銨(0.07、0.28和0.55mg/kg/d)連續(xù)6個月，可見喉上皮化生和輕微鼻甲透明變性發(fā)生率呈劑量依賴性增加，為適應性反應，常見于`嚙齒動物吸入研究。本試驗未觀察到不良反應的劑量(NOAEL)為0.55mg/kg/d，犬連續(xù)6個月采用pMDI吸入給予格隆溴銨最高達0.075mg/kg/d，未見明顯毒性反應。 根據(jù)文獻，大鼠連續(xù)26周吸入格隆溴銨0.09、0.67、4.98mg/kg/d，可見晶狀體混濁和輕微或點狀白內障，可能與經鼻吸入給藥導致的眼局部高暴露有關。在大鼠中進行的其他毒蕈堿拮抗劑的長期研究中也可見晶狀體混濁，可能是種屬特異性改變。大鼠中還可見喉部的鱗狀上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮內的嗜酸性小球，鼻腔內杯細胞的肥大/增生?；謴推诤?，喉和鼻腔內的變化仍然明顯。大鼠中可見肺支氣管肺泡連接處輕微上皮改變，認為是適應性反應。NOAEL為0.09mg/kg/d。Beagle犬連續(xù)39周吸入給予格隆溴銨，可見一過性心動過速、與藥理作用相關的唾液腺、淚腺、哈氏腺和咽喉部分泌減少，以及呼吸道輕度刺激性組織病理學改變NOAEL為0.030mg/kg/d。 遺傳毒性 格隆溴銨Ames試驗、哺乳動物體外微核試驗(人成淋巴TK6細胞)、大鼠體內微核試^驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴銨10mg/kg/d，對雌雄大鼠的生育力未見明顯影響。在胚胎胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴銨，劑量高于1mg/kg/d時可見胎仔生長輕微遲滯，10mg/kg/d未見對胎仔存活或發(fā)育產生影響。妊娠大鼠自胚胎著床至哺乳期持續(xù)皮下注射格隆溴銨0.1，1，10mg/kg/d，劑量高于1mg/kg/d時可見母體及子代體重降低，對子代發(fā)育未見明顯影響。本試驗NOAEL值為0.1mg/kg/d。接受哺乳的大鼠幼仔中可檢測到格隆溴銨。 致癌性 在一項為期2年的大鼠致癌性研究中，采用pMDI經鼻吸入給予格隆溴銨，雄性及雌性大鼠劑量分別達620.45、684.14μg/kg/d時未見明顯致癌性。 福莫特羅 遺傳毒性 在Ames沙門氏菌/微粒體平板試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗中，福莫特羅未表現(xiàn)出致突變性或致染色體斷裂。 生殖毒性 雄性大鼠經口給予福莫特羅15mg/kg(按mg/m2計算，約為成人每天最大推-薦吸入劑量的7600倍)，可見生育力和/或生殖行為下降。在另一項單獨研究中，雄性大鼠經口給予福莫特羅15mg/kg，可見睪丸小管萎縮、精子碎片以及附睪精液減少癥。雌性大鼠經口給予福莫特羅15mg/kg時，未見對生育力的影響。雌性大鼠在器官形成期經口給予福莫特羅≥3mg/kg(按mg/m2計算，約為成人每天最大推吸入劑量的1500倍)，可見胎仔數(shù)量減少、胎仔體重下降和胎仔畸形(臍疝及短頜)。在另一項大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，吸入給予福莫特羅1.2mg/kg/d(按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的600倍)，未見對胚胎胎仔發(fā)育的影響。 妊娠兔在器官形成期經口給予福莫特羅60mg/kg/d(按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的61000倍)，胎仔囊下肝囊腫發(fā)生率和骨骼變異發(fā)生率增3.5mg/kg/d(按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的3600倍)劑量下未見對胚胎胎仔發(fā)育的影響。 大鼠圍產期毒性試驗中，經口給予0.21mg/kg/d以上劑量的福莫特羅可降低胎仔/子代的存活率，在最高劑量(3.4mg/kg/d下，子代發(fā)育、發(fā)育力未見明顯影響。 致癌性 在一項為期24個月的CD-1小鼠致癌性研究中，經口給予福莫特羅0.1mg/kg(按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的25倍及以上時，可導致子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量相關性升高。 在一項為期24個月的SD大鼠致癌性研究中在吸入劑量為130μg/kg(按μg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的5倍)時，發(fā)現(xiàn)卵巢系膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。給予吸入劑量為22μg/kg(按μg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的10倍)時，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。 其它β-激動劑亦表現(xiàn)出可使雌性嚙齒類動物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現(xiàn)相似的升高。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人體用藥的相關性。 復方重復給藥毒性大鼠連續(xù)14天吸入給予格隆溴銨福莫特羅氣霧劑，可見與福莫特羅代謝相關的血液學和臨床生化參數(shù)輕微改變，停藥后可恢復。本試驗的NOAEL值為381/71μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。 犬連續(xù)3個月吸入格隆溴銨福莫特羅氣霧劑或單一成份，復方及福莫特羅組動物可見心率加快及肝臟重量增加。病理學檢查可見肝細胞質腫脹及胸膜下病灶性上皮細胞肥大/增生和間質性纖維化的發(fā)生率增高本試驗NOAEL值為43/11μg/kg/d(格隆溴銨/富馬酸福莫特羅)。

藥代動力學

吸收 吸入本品后，各/種組份的藥代動力學特征與單獨使用各活性物質時的特征相似。因此，可以分別考慮各組份的藥代動力學特征。 格隆溴銨 COPD受試者吸入本品后5分鐘達到Cmax。在重`復給予本品后2-3天內達到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后的2.3倍。 富馬酸福莫特羅 COPD受試者吸入本品后20-60分鐘達Cmax在重復給予本品后2-3天內達到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約高出首劑量給藥后暴露范圍的1.5倍。 分布 格隆溴銨 根據(jù)群體藥代動力學分析結果，Vc/F(中央室分布容積)和V2/F(外周室分布容積)的預估值分別為951L和2019L。 富馬酸福莫特羅 根據(jù)群體藥代動力學分析結果，Vc/F(中央室分布容積)和V2/F(外周室分布容積)的預估值分別力948L和434L。在濃度范圍為10-500nmol/L時，福莫特羅的血漿蛋白結合率范圍為46％-58％。 代謝格隆溴銨 根據(jù)已發(fā)表的文獻信息，代謝在格隆溴銨總體消除中發(fā)揮的作用較小。 *富馬酸福莫特羅* 福莫特羅主要通過直接葡萄糖醛酸化和O去甲基化代謝，之后與非活性代謝產物共軛結合。次要代謝途徑包括去甲?；土蛩猁}共軛結合。經證實，O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介導。 *消除* 格隆溴銨 靜脈注射(Ⅳ)給予0.2mg放射性標記的格隆溴^銨后，給藥后48小時在尿液中回收到85％給藥劑量，部分放射性標記物在膽汁中獲得。通過群體藥代動力學分析得出的格隆溴銨終端消除半衰期為11.8小時。 富馬酸福莫特羅 通過同時給予4名健康受試者口服和靜脈注射放射性標記福莫特羅研究福莫特羅的排泄。該研究中62％放射性標記福莫特羅經尿排泄24％經糞便排泄。通過群體藥代動力學分析得出的福莫特羅終端消除半衰期為11.8小時。 線性/非線性 經口吸入后，觀察到格隆溴銨(劑量范圍：18-144μg)和富馬酸福莫特羅(劑量范圍：2.4-19.2μg)的藥代動力學呈線性。 特殊患者人群 年齡、性別、人種/種族或體重的影響 群體藥代動力學分析結果表明，年齡、性別、人種/種族或體重對格隆溴銨和福莫特羅藥代動力學的影響無臨床意義。 腎損害 未實施評價腎損害對格隆溴銨和福莫特羅藥代動力學影響的專項研究。進行腎移植的尿毒癥患者靜脈注射(Ⅳ)格隆溴銨后，平均消除-半衰期(46.8分鐘)比健康患者(18.6分鐘)顯著延長。對于平均AUC(10.6hr-μg/L)、平均血漿清除率(0.43L/hr/kg)和平均3小時尿排泄率(0.7％)，格隆溴銨與對照藥(分別為3.7hr-μg/L、1.14L/hr/kg和50％）也顯著不同。本品群體藥代動力學分析結果表明，在患有中度腎損害(酐清除率為45ml/min)的COPD受試者中預計福莫特羅全身暴露量(AUC0-12)比腎功能正常(肌酐清除率為94ml/min)的COPD受試者大約高45％。 肝損害 未在肝損害患者中進行本品的藥代動力學研究。

貯藏

密閉，25°C以下保存。

批準文號

注冊證號H20200012

有效期

24個月

包裝

1罐/盒

生產企業(yè)

AstraZenecaAB