美達(dá)信20mg*14片*1板*1袋

藥品名稱

通用名稱：阿托伐他汀鈣片
英文名稱：AtorvastatinCalciumTablets
漢語(yǔ)拼音：AtuofatatinggaiPian

成份

本品主要成份為阿托伐他汀鈣。化學(xué)名稱：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣鹽（2:1）三水合物。分子式：（C33H34FN2O5）2Ca·3H2O分子量：1209.42

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(ApoB)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其他治療手段時(shí)），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)格

20mg。

用法用量

常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。（具體見說(shuō)明書）

不良反應(yīng)

下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說(shuō)明書其他部分另有詳細(xì)描述；橫紋肌溶解與肌?。ㄒ奫注意事項(xiàng)]）肝酶異常（見[注意事項(xiàng)]）臨床不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者（立普妥n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39％為女性；91％為高加索白人，3％為黑人，2％為亞洲人，4％為其他人種），中位治療期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有9.7％和9.5％患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛（0.7％），腹瀉（0.5％），惡心（0.4％），ALT升高（0.4％）和肝酶升高（0.4％）。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（n=8755）中最常見（≥2％）且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎（8.3％），關(guān)節(jié)痛（6.9％），腹瀉（6.8％），四肢痛（6.0％）和泌尿道感染（5.7％）。在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：全身：身體不適，發(fā)熱；消化系統(tǒng)：腹部不適，噯氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積；肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關(guān)節(jié)腫脹；營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)魘；呼吸系統(tǒng)：鼻衄；皮膚及附屬物：蕁麻疹；特殊感覺：視物模糊，耳鳴泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽(yáng)性。盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)ASCOT研究(參見[臨床試驗(yàn)])中包括10305名參與者（年齡范圍40-80歲，19％女性；94.6％高加索白人，2.6％非洲人，1.5％南亞人，1.3％混合人種或其他人種），分別給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹０⑼蟹ニ√悄虿f(xié)作研究（CARDS）在CARDS研究中(見[臨床試驗(yàn)])，共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者（年齡范圍39-77歲，32％女性；94.3％高加索白人，2.4％南亞人，2.3％加勒比黑人，1.0％其他人種），他們均接受阿托伐他汀每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無(wú)差異，也沒(méi)有橫紋肌溶解的報(bào)告。治療新目標(biāo)研究(TNT)TNT研究(見[臨床試驗(yàn)])涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者（年齡范圍29-78歲，19％女性；94.1％高加索白人，2.9％黑人，1.0％亞洲人，2.0％其他人種），每日接受立普妥10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組分別為92,1.8％;497,9.9％，低劑量組分別為69,1.4％;404,8.1％）。阿托伐他汀80mg治療組有62例(1.3％)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(0.2％)。肌酸激酶升高(超過(guò)正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,0.1％和13,0.3％。強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究(IDEAL)IDEAL研究(見[臨床試驗(yàn)]，每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒(méi)有差異。強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL)SPARCL研究共納入4731名無(wú)冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者（年齡21-92歲，40％女性；93.3％高加索白人，3.0％黑人，0.6％亞洲人，3.1％其他人種），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰劑（N=2366）治療，隨訪中位值年限為4.9年。阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上）發(fā)生率（0.9％）高于安慰劑組（0.1％）。肌酸激酶升高（超過(guò)正常值上限10倍以上）很罕見，但阿托伐他汀組發(fā)生率（0.1％）高于安慰劑組（0.0％）。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名（6.1％）和89名（3.8％）例報(bào)告（見[注意事項(xiàng)]）。事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低（218/2365[9.2％]vs.274/2366[11.6％]），出血性卒中發(fā)生率升高（55/2365[2.3％]vs.33/2366[1.4％]）。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過(guò)程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（阿托伐他汀組7人[16％]vs.安慰劑組2人[4％]）。全因死亡率兩組間無(wú)顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人（9.1％），安慰劑組211人（8.9％）。立普妥80mg組心血管死亡患者比例（3.3％）數(shù)值上低于安慰劑組（4.1％）。立普妥80mg組非心血管死亡患者比例（5.0％）數(shù)值上高于安慰劑組（4.0％）。上市后報(bào)告以下不良反應(yīng)來(lái)自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無(wú)法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無(wú)法確定。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。兒童患者(年齡10-17歲)在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日(n=140，31％為女孩；92％高加索白人，1.6％黑人，1.6％亞洲人，4.8％其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見[藥理毒理]，[臨床試驗(yàn)]，[注意事項(xiàng)]，和[兒童用藥])。

禁忌

1、活動(dòng)性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高2、已知對(duì)本品中任何成分過(guò)敏。3、妊娠本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究；但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥?；颊哂盟幤陂g受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。4、哺乳期婦女阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆愃幬锟赡軐?duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項(xiàng)

1.骨骼肌阿托伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌?。〔《x為肌肉疼痛或肌肉無(wú)力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過(guò)正常值上限10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑）聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。偶有與使用他聽有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌?。↖MNM）(一種自身免疫性肌病)的報(bào)告。IMNM的特征為：近端肌無(wú)力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后癥狀仍然存在）；肌肉活檢顯示為無(wú)顯著炎癥的壞死肌?。粦?yīng)用免疫抑制劑后改善。對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無(wú)力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀治療。在這類藥物治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物(見[藥物相互作用])同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)不能確保可以預(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有案例報(bào)道發(fā)生了包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和秋水仙堿應(yīng)慎用（見[藥物相互作用]）任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素(如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫?；蛑袛嗔⑵胀字委?。2.肝功能異常同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立普妥治療的患者有0.7％出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（2次或2次以上超過(guò)正常值上限3倍）。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2％、0.2％、0.6％和2.3％。臨床試驗(yàn)中服用立普妥的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查（LFT）指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無(wú)關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無(wú)后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。在開始立普妥治療前，推薦進(jìn)行肝酶檢測(cè)，并此后根據(jù)臨床指針重復(fù)檢測(cè)。在接受他汀類藥物治療（包括阿托伐他?。┗颊叩纳鲜泻髨?bào)告中，罕見發(fā)生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用立普妥治療的過(guò)程中，如果發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。如果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他可能的病因，不要重新開始立普妥治療。立普妥應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品（詳見[禁忌]）。3.內(nèi)分泌功能有報(bào)道顯示，HMG-CoA還原酶抑制劑（包括立普妥）的使用與HbAlc和空腹血清葡萄糖水平升高相關(guān)。然而他汀類藥物降低血管事件的獲益超出高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說(shuō)可抑制腎上腺和（或）性腺類固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無(wú)足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC,0-24小時(shí))的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在給予其它他汀類藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。5.在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用SPARCL研究（強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究）共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒(méi)有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，立普妥80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組（分別為55人[2.3％]和33人[1.4％]；HR=1.68；95％CI：1.09-2.59；p=0.0168），兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似（阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人），阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率（38人，1.6％）高于安慰劑組（16人，0.7％）。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時(shí)患者的某些基線特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關(guān)（見[不良反應(yīng)]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠妊娠分類X禁止孕婦或可能受孕的育齡女性服用立普妥。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過(guò)一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異常基礎(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89％的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。阿托伐他汀通過(guò)大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見[禁忌]，妊娠)。在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20，100，或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶)，母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降;母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降;幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng);劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。他汀類藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和己被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。哺乳期婦女阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50％和40％。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類藥物可通過(guò)人類乳汁分泌，同時(shí)他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳(見[禁忌])。

兒童用藥

本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(4到17歲)患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。立普妥在兒童/青少年患者人群的推薦起始劑量為10mg/日，劑量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，立普妥用于兒童/青少年時(shí)期治療以減少成人時(shí)期的患病率和死亡率的長(zhǎng)期有效性尚未被證實(shí)。尚無(wú)本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。尚未進(jìn)行立普妥用于青春期或者小于10歲患者人群的對(duì)照臨床試驗(yàn)。

老年用藥

臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40％)≥65歲，2800名(7％)≥75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無(wú)差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒(méi)有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個(gè)易感因素，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。

肝功能損害患者用藥

立普妥禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高（見[禁忌]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥物相互作用

與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、利托那韋）、唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥（如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素）、貝特類調(diào)脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）（見[注意事項(xiàng)]，“骨骼肌”和[藥理毒理]）。1.細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）強(qiáng)抑制劑：立普妥通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。立普妥與細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的影響程度。克拉霉素：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉索（500mg，每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見[藥理毒理]）。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量>20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]）。蛋白酶抑制劑：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥與數(shù)個(gè)人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑組合聯(lián)合用藥以及與丙型肝炎蛋白酶抑制劑（特拉匹韋）聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加（見[藥理毒理]）。因此，對(duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑替拉那韋+利托那韋、或丙型肝炎蛋白酶抑制劑特拉匹韋的患者，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用立普妥。對(duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑洛匹那韋XxX利托那韋治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用立普妥，并應(yīng)使用最低必要?jiǎng)┝俊?duì)于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑沙奎那韋XxX利托那韋、地瑞那韋XxX利托那韋、福沙那韋、或福沙那韋XxX利托那韋治療的患者，立普妥的使用劑量不應(yīng)超過(guò)20mg，并在使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]）。對(duì)于服用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑奈非那韋或丙肝蛋白酶抑制劑波西普韋的患者，立普妥的使用劑量不應(yīng)超過(guò)40mg，并建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見[藥理毒理]）。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，立普妥用量>20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”和[用法用量]。2．葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)（每天飲用超過(guò)1.2升）。3.環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATPIB1）載體的底物。OATPIBl抑制劑（如環(huán)孢霉索）能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較立普妥10mg與環(huán)孢霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加（見[藥理毒理]）。立普妥與環(huán)孢霉素應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。4.吉非羅齊：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑與吉非羅齊進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，造成肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此立普妥與吉非羅齊應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。5.其他貝特類藥物：已知3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑與其他貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)造成肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，當(dāng)與貝特類藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，立普妥的服用應(yīng)謹(jǐn)慎（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。6.煙酸：當(dāng)立普妥與煙酸進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)骨骼肌造成影響的風(fēng)險(xiǎn)可能增高；在這一情況下，應(yīng)考慮減低立普妥的服用劑量（見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)中的“骨骼肌”）。7.利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。8.地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20％，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。9.口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見[藥理毒理])的藥時(shí)曲線下面積AUC約30％和20％。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。10.華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)臨床顯著影響。11.秋水仙堿：雖然尚未進(jìn)行有關(guān)阿托伐他汀和秋水仙堿相互作用的研究，但已有關(guān)于阿托伐他汀與秋水仙堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肌?。òM紋肌溶解）發(fā)生的報(bào)道，當(dāng)對(duì)阿托伐他汀與秋水仙堿進(jìn)行聯(lián)合處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物過(guò)量

本品過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于阿托伐他汀與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加阿托伐他汀的清除。

藥理毒理

藥理作用 臨床藥理學(xué)作用機(jī)制阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。在動(dòng)物模型中，阿托伐他汀通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對(duì)這類患者很少有臨床療效。阿托伐他汀降低純合子型和雜合予型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低B脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。藥效學(xué)阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見[用法用量])。非臨床毒理學(xué)致癌、致畸、生殖損害在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30，和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面積（0-24）值約為口服最大劑量80mg后人類平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積（0-24）值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無(wú)代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無(wú)致突變或致畸：用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日（人體暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面積的16倍），共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無(wú)精；30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年，對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與溶液劑相比，阿托伐他汀片的生物利用度為95％-99％。絕對(duì)生物利用度約為12％。HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30％。全身利用度較低的原因在于進(jìn)入人體循環(huán)前胃粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。與早餐給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30％）。然而，無(wú)論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見[用法用量]）。分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381L。98％以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合。血液/血漿比約為0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（[禁忌]，[孕婦和哺乳期婦女用藥]和[注意事項(xiàng)]，“哺乳期婦女”）。代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P4503A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及其它β氧化產(chǎn)物。體外試驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝產(chǎn)物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性約70％是由活性代謝性產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素P4503A4在阿托伐他汀代謝中的重要性，同時(shí)服用已知的同工酶抑制劑紅霉素與人體內(nèi)阿托伐他汀的血漿濃度增加相一致（見[注意事項(xiàng)]，[藥物相互作用]）在動(dòng)物中，鄰位-羥基代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的葡萄醛酸化過(guò)程。排泄：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但是阿托伐他汀似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的半衰期約20-30小時(shí)。阿托伐他汀口服給藥后，尿回收率不到給藥量的2％。特殊人群：老年人：在健康老年人群（年齡≥65歲）中，阿托伐他汀的血液濃度較青年人的高（Cmax約為40％，AUC約為30％）。臨床數(shù)據(jù)顯示，給予任意劑量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明顯高于青年人（見[注意事項(xiàng)]、“老年用藥”）兒童：兒童人群中藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)尚不充分。性別：阿托伐他汀的血藥濃度存在性別差異（就Cmax而言女性比男性高約20％，就AUC而言，女性較男性低10％）。然而臨床應(yīng)用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有臨床意義的明顯性別差異。腎功能不全患者：腎臟疾病對(duì)阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度及降脂效果無(wú)任何影響。因此，腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見[用法用量]）。血液透析的患者：盡管仍未對(duì)終末期腎病的患者進(jìn)行研究，由于本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合，因此血透并不能顯著提高立普妥的清除率。肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血藥濃度顯著升高；在Childs-PughA患者中，Cmax和AUC均增加了4倍，而在Childs-PughB患者Cmax和AUC分別增加了16倍和11倍（見[禁忌]）。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

14片/板/袋/盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193144

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：齊魯制藥(海南)有限公司