邁達(dá)龍400mg*20片

藥品名稱

通用名稱:鹽酸決奈達(dá)隆片
英文名稱:Multaq（DronedaroneHydrochlorideTablets） 商品名稱:邁達(dá)龍
漢語(yǔ)拼音：YansuanJuenaidalongPian

成份

本品主要成分為鹽酸決奈達(dá)隆。 化學(xué)名：:N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺鹽酸鹽 分子式：C31H44N2O5S·HCI 分子量：593.2

性狀

本品為白色薄膜包衣橢圓形片劑，一面刻有"4142",另一面刻有雙波標(biāo)記。除去薄膜衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品用于有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)病史的竇性心律患者，減少因心房顫動(dòng)(AF)住院的風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)格

400mg(按C31H44N2O5S計(jì))

用法用量

成年人的推薦劑量為每次1片（400mg），每日2次。早餐和晚餐時(shí)各服一片。 開(kāi)始服用本品前，必須停用Ⅰ類、Ⅲ類抗心律失常藥物（例如:胺碘酮、氟卡胺、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛爾）和CYP3A的強(qiáng)效抑制劑類藥物（例如:酮康唑）[參見(jiàn)禁忌]。

不良反應(yīng)

1.在[注意事項(xiàng)]部分詳細(xì)說(shuō)明了下列安全性問(wèn)題: 新發(fā)心衰或心衰惡化；肝損傷；服用非保鉀類利尿劑引起低鉀血癥和低鎂血癥的患者；QT間期延長(zhǎng)、 2.臨床研究經(jīng)驗(yàn): 在5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(即ATHENA、EURIDIS、ADONIS、ERATO和DAFNE)的基礎(chǔ)上，對(duì)決奈達(dá)隆400mg每日兩次(bid)用于房顫(AF)或房撲(AFL)患者的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在這些研究中，共計(jì)6285名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組治療，3282名患者接 受了本品400mg每日兩次治療，2875名患者接受了安慰劑治療。在整個(gè)研究期間，平均暴露時(shí)間為12個(gè)月。在ATHENA研究中，最長(zhǎng)隨訪期為30個(gè)月。 在臨床試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆組、安慰劑組患者因不良反應(yīng)而提前停藥的比例分別為11.8％、7.7％。導(dǎo)致本品停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂(3.2％vs安慰劑組的1.8％)以及QT問(wèn)期延長(zhǎng)(1.5％vs安慰劑組的0.5％)。 在臨床研究中，決奈達(dá)隆400mg每日兩次組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱。 在AF或AFL患者中，用決奈達(dá)隆400mg每日兩次治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)要比安慰劑更常見(jiàn)。 表1按系統(tǒng)器官分類列出不良反應(yīng)，并以發(fā)生率降序排列。 對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素(如，性別或年齡對(duì)不良事件發(fā)生率的影響)的評(píng)估表明任何亞組均無(wú)不良事件增加。 3.上市后經(jīng)驗(yàn): 上市后臨床應(yīng)用期間發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng): 由于這些反應(yīng)是從人數(shù)不確定的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不總能可靠地估算出其頻率或證實(shí)具與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 1)心臟：新發(fā)或加重的心力哀竭，少數(shù)伴1:1房室傳導(dǎo)房撲的報(bào)道[見(jiàn)注意事項(xiàng)]。 2)肝臟：肝損傷[見(jiàn)注意事項(xiàng)] 3)呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化) 4)免疫系統(tǒng)：速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)(包括血管性水腫) 5)血管：脈管炎，包括白細(xì)胞被裂性脈管炎。

禁忌

本品禁用于以下患者： 對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏。 ●永久性心房顫動(dòng)(不打算或無(wú)法轉(zhuǎn)復(fù)正常竇性心律的患者)，見(jiàn)警告、注意事項(xiàng)。 ●血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者 ●近期出現(xiàn)失代償需住院治療或癥狀為紐約心臟學(xué)會(huì)分類IV級(jí)的癥狀性心衰(見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)) ●二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征患者(除非已安裝正常工作的起搏器)。 ●心動(dòng)過(guò)緩(每分鐘心率小于50次)的患者。 ●伴隨使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，如酮康唑、伊曲康理、伏立康唑、環(huán)孢霉素，泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韋[參見(jiàn)藥物相互作用]。 ●伴隨使用可以延長(zhǎng)QT間期以及可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)的藥品或天然藥物，如酚噻嗪類抗精神病藥、西沙必利、芐普地爾，三環(huán)類抗抑郁藥、特非那定、某些口服大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥。 ●之前有過(guò)與使用胺碘酮有關(guān)的肝毒性或肺毒性。 BazetQTc間期≥500ms或PR間期>280ms。 ●重度肝損傷 ●妊娠(X級(jí)):孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成傷害。孕婦或計(jì)劃懷孕的婦女楚用本品。如果在妊娠期問(wèn)使用了本品，或者患者在服用本品期間懷孕，應(yīng)當(dāng)告知患者對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)[參見(jiàn)孕婦及脯乳期婦女用藥]。 ●哺乳婦女[參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥]。

注意事項(xiàng)

●紐約心臟學(xué)會(huì)IV級(jí)或失代償性心力衰竭中的心血管性死亡 鹽酸決奈達(dá)隆片禁用于紐約心臟學(xué)會(huì)IV級(jí)心力衰竭、近期有失代償需要住院的癥狀性心力衰竭患者，因?yàn)樗顾劳鲲L(fēng)險(xiǎn)加倍。 ●永久性心房顫動(dòng)中的心血管性死亡和心力衰竭 在永久性心房顫動(dòng)患者中，鹽酸決奈達(dá)隆片使心血管性死亡(主要為心律失常)和心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)加倍，應(yīng)用決奈達(dá)隆治療的患者，應(yīng)至少每3個(gè)月進(jìn)行1次心律監(jiān)測(cè)。對(duì)正處于心房顫動(dòng)的患者應(yīng)給予心臟復(fù)律(如果有臨床指征)或由于決奈達(dá)隆對(duì)永久性心房顫動(dòng)患者沒(méi)有益處，如果不需要節(jié)律控制策略，應(yīng)停用鹽酸決奈達(dá)隆片 ●永久性心房顫動(dòng)中的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 在永久性心房顫動(dòng)患者的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，決奈達(dá)隆與卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，特別是在治療的最初2周。只有接受適當(dāng)抗血栓治療的竇性心律患者才可開(kāi)始使用鹽酸決奈達(dá)隆片[見(jiàn)藥物相互作用]。 ●在治療過(guò)程中新出現(xiàn)心衰或者心衰惡化的患者 在上市后監(jiān)測(cè)中，已有在鹽酸決奈達(dá)隆片治療期間發(fā)生心力衰竭或心力衰竭加重的報(bào)告。在永久性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，左心室功能正常和無(wú)癥狀性心力衰竭病史的患者的心衰發(fā)生率增加，有心力衰竭或左心室功能不全 病史患者的心衰發(fā)生率也增加。如果患者出現(xiàn)心衰的癥狀或體征，如體重增加、體位性水腫或呼吸困難逐漸加重，則應(yīng)建議患者向內(nèi)科醫(yī)生咨詢。如果出現(xiàn)心力衰竭或心衰加重而需要住院，應(yīng)停用鹽酸決奈達(dá)隆片。 ●肝損傷 在上市后監(jiān)測(cè)中，已有應(yīng)用鹽酸決奈達(dá)隆片治療患者出現(xiàn)肝細(xì)胞性肝損傷包括需要移植的急性肝衰竭的報(bào)道。對(duì)于應(yīng)用鹽酸決奈達(dá)隆片治療的患者，建議在出現(xiàn)提示肝損傷的癥狀(如食欲減退、惡心、嘔吐、發(fā)熱、不適，疲勞、右上象限腹痛、黃疸、黑尿或痛癢)時(shí)立即報(bào)告。

藥物過(guò)量

一旦出現(xiàn)用藥過(guò)量，就要對(duì)患者的心律及血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)癥狀進(jìn)行相應(yīng)的治療。決奈達(dá)隆或其代謝產(chǎn)物能否通過(guò)透析(血液透析、腹膜透析或血液過(guò)濾)清除尚不清楚，目前尚無(wú)針對(duì)性的解毒劑。

臨床試驗(yàn)

ATHENA研究 ATHENA是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心、安慰劑對(duì)照的決奈達(dá)隆臨床研究，共納入4628例伴有AF/AFL新發(fā)病史的竇性心律或?qū)⑥D(zhuǎn)為實(shí)性心律的患者。研究的目的為了考察決親達(dá)隆能否延緩任何原因?qū)е碌乃劳龌蛐难茉驅(qū)е碌淖≡骸?最初計(jì)劃入組患者年齡為≥70歲，或<70歲并伴有至少1種危險(xiǎn)因子(包括高血壓、糖尿病、腦血管意外史、左心房直徑≥50m或LVEF<0.40)，后將入組標(biāo)準(zhǔn)改為患者年齡≥75歲，或≥70歲井伴有至少1種危險(xiǎn)因子。患者必須患有AF/AFL并在之前6個(gè)月內(nèi)有記錄證明的竇性心律?；颊咴陔S機(jī)分組時(shí)可能為AF/AFL或?yàn)楦]性心律，但是，非竇性心律的患者計(jì)劃在抗凝治療后接受電或化學(xué)轉(zhuǎn)復(fù)為正常竇性心律。 受試者隨機(jī)入組，在進(jìn)行包括β受體阻滯劑(71％)，ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體陽(yáng)滯劑(ARSs)(69％)、地高辛(14％)、鈣拮抗劑(14％)、他汀類藥物(39％)、口股抗凝藥(60％)，阿司匹林(44％)、其它長(zhǎng)期抗血小板治療藥(6％)和利尿劑(54％)在內(nèi)的心血管病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)接受≤30個(gè)月(隨訪中位數(shù):22個(gè)月)鹽酸決奈達(dá)隆片400mg每日2次(2301名患者)或安慰劑(2327名患者)的治療。 研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r(shí)間，或至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。對(duì)至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r(shí)間、至心血管死亡的時(shí)間和至所有致死原因的時(shí)間都進(jìn)行了分析。 患者的年齡范圍為23-97歲，42％的患者≥75歲，47％的患者為女性，大多數(shù)為白種人(89％)，約71％的患者無(wú)心衰史。射血分?jǐn)?shù)的中位數(shù)為60％，29％的患者存在心力衰竭，多為紐約心臟學(xué)會(huì)分類Ⅱ級(jí)(17％)，大多數(shù)忠者伴有高血壓(86％)和器質(zhì)性心臟病(60％) 結(jié)果見(jiàn)表3:與安慰劑相比，決奈達(dá)隆使由于心血管原因住院或任何原因?qū)е滤劳龅暮喜⒔K點(diǎn)減少了24.2％，這一差值完全是由于它對(duì)心血管疾病住院(主要足與AF有關(guān)的住院)的影響所致。 其它終點(diǎn)，任何原因?qū)е滤劳龊托难茉驅(qū)е率状巫≡呵闆r見(jiàn)表3。次要終點(diǎn)為某種特定類型金部首發(fā)事件，無(wú)論它們之前是否為不同類型的事件。 EURIDIS和ADONIS研究: 在EURIDIS和ADONIS研究中，以前發(fā)作過(guò)AF或AFL的竇性心律患者共計(jì)1237名，在門診進(jìn)行隨機(jī)分組，在常規(guī)治療(包括口服抗凝劑，β受體阻滯劑，ACE抑制劑或ARB、長(zhǎng)期抗血小板藥、利尿劑、他汀類藥物，地高辛和鈣離子通道阻滯劑)基礎(chǔ)上，給予決奈達(dá)隆片400mg每日2次(n=828)或安慰劑(n=409)治療?；颊咴谘芯咳虢M前3個(gè)月內(nèi)至少有一次有ECG證實(shí)的AF/AFL發(fā)作，但至少有1小時(shí)為突性心律?；颊吣挲g在20歲至88歲之間。大部分為高加索人(97％)、男性(70％)患者。最常見(jiàn)的合井癥為高血壓(56.8％)和器質(zhì)性心臟病(41.5％)，包括冠心病(21.8％)。對(duì)患者隨訪12個(gè)月。 在EURIDIS研究和ADONIS研究的匯總數(shù)據(jù)及單一試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆推遲了AF或AFL(主要終點(diǎn))的首次復(fù)發(fā)時(shí)間，在12個(gè)月的研究期間，AF/AFL首次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約降低了25％，12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率絕對(duì)差異約為11％。 近期因癥狀性心衰和重度左室收縮功能不全(室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)≤1.2)住院治療的患者，隨機(jī)分入本品400mg每日兩次組或相匹配的安慰劑組，主要復(fù)合終點(diǎn)為全因死亡或因心衰住院治療。入組ANDROMEDA的患者主要為紐約心臟學(xué)會(huì)Ⅱ級(jí)(40％)和Ⅲ(57％)級(jí)，只有25％在隨機(jī)分組時(shí)有心房顫動(dòng)。在招募了627名患者和中位隨訪時(shí)間為63天時(shí)，本試驗(yàn)因決奈達(dá)隆組死亡率過(guò)高而終止。決奈達(dá)隆組有25例患者(8.1％)死亡，而安慰劑組有12例患者(3.8％)死亡，風(fēng)險(xiǎn)比為2.13(95％(1:1.07-4.25;ρ=0.027);死亡的主要原因?yàn)樾乃夯?。決奈達(dá)隆組中還出現(xiàn)因心血管原因住院增加的情況(71例，安慰劑組51例)[參見(jiàn)警告和禁忌] PALLAS研究: 永久性心房顫動(dòng)(在隨機(jī)化前2周內(nèi)記錄到心房顫動(dòng)，至少在隨機(jī)化前6個(gè)月心臟復(fù)律失敗或未計(jì)劃心臟復(fù)律)且伴有其他血栓栓塞危險(xiǎn)因素(冠狀動(dòng)脈疾病、既往卒中或TIA、癥狀性心力衰竭，LVEF<40％、外周動(dòng)脈閉塞性疾病或年齡>75歲且伴有高血壓和糖尿病)的患者，被隨機(jī)分配至決奈達(dá)隆400mg每日2次組或安慰劑組。當(dāng)入組3236名患者后(安慰劑=1617，決奈達(dá)隆=1619)，安慰劑組中位隨訪期3.7個(gè)月，決奈達(dá)隆組3.9個(gè)月時(shí)，由于下列事件發(fā)生率顯著增加，研究被終止: 死亡率:決奈達(dá)隆組25例，安慰劑組13例(HR:1.94;Cl:0.99.3.79)。決奈達(dá)隆組的大多數(shù)死亡被歸因?yàn)樾穆墒С?猝死(HR:3.26;Cl:1,06.10.0)。在決奈達(dá)隆組死于心律失常的13例思者中，11例患者報(bào)告有基線地高辛治療。安慰劑組因心律失常死亡4例，均未使用地高辛。 卒中:決奈達(dá)隆組23例，安慰劑組10例(HR:2.32;C:1.11-4.88)。在治療的最初2周觀察到?jīng)Q奈達(dá)隆組卒中風(fēng)險(xiǎn)增加(決奈達(dá)隆組10例，安慰劑組1例)，大多數(shù)決奈達(dá)隆治療患者的INR未達(dá)到2.0-3.0[見(jiàn)注意事項(xiàng)]。 決奈達(dá)隆組中因心力衰竭住院:決奈達(dá)隆組43例/安慰劑組24例(HR:1.811;Cl:1.10-2.99)

藥理毒理

藥理作用 決奈達(dá)隆顯示了Vaughan-Williams所有4類抗心律失常藥的特性，但尚不清楚哪個(gè)特性對(duì)決奈達(dá)隆臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)程度。 毒理研究 遺傳毒性: 決奈達(dá)隆Ames試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)或人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。中國(guó)倉(cāng)鼠V79試驗(yàn)加入S9時(shí)結(jié)果為陽(yáng)性。 生殖毒性: 大鼠經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥10mg/kg(根據(jù)mg/m2推算，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的0.12倍)，可見(jiàn)雌性大鼠發(fā)情周期不規(guī)律和周期停止的發(fā)生率增加。 決奈達(dá)隆100mg/kg(相當(dāng)于人體最大推薦劑量的1.2倍)，可見(jiàn)黃體、著床和活胎減少，未見(jiàn)對(duì)雄性大鼠交配行為或生育力的明顯影響。 妊娠大鼠經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥80mg/kg/天(相當(dāng)于人體最大推薦劑量)，可見(jiàn)胎仔外觀，內(nèi)臟和骨骼騰形(顱裂、腭裂、松果體外翻不完全、短領(lǐng)、頸動(dòng)脈部分融合、軀體動(dòng)脈部分融合、肝葉異常、下腔靜脈部分重復(fù)、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的發(fā)生率增加。妊娠免經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥20mg/kg(試驗(yàn)的最低劑量，約為人體最大推薦劑量的1/2)，可見(jiàn)胎仔骨骼異常(胸廓和椎骨不規(guī)則、骨盆不對(duì)稱)的發(fā)生率增加。 致癌性: 小鼠和大鼠經(jīng)口給子予決奈達(dá)隆劑量高達(dá)70mg/kg/天和300mg/kg/天，給藥2年，可見(jiàn)雄性小鼠(300m/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的5倍)組織細(xì)胞性肉瘤、雌性小鼠(300mg/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的B倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70mg/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的5倍)血管瘤的發(fā)生率增加。 藥效學(xué) 電生理效應(yīng): 健康受試者口服決奈達(dá)隆1600mg每日一次，或800mg每日兩次，共給藥14天，以及1600mg每日兩次，共給藥10天后，研究決奈達(dá)隆對(duì)12導(dǎo)聯(lián)ECG指標(biāo)(心率、PR和QTc)的影響。在400mg每日兩次給藥組，未見(jiàn)決奈達(dá)隆對(duì)心率的明顯影響;800mg每日兩次給藥組可見(jiàn)心率中度降低(約為4bpm)。延長(zhǎng)PR間期有明顯的劑量依賴效應(yīng)，在400mg每日兩次給藥組，PR間期增加5ms,在1600mg每日兩次給藥組，PR間期增加高達(dá)50ms。延長(zhǎng)QT問(wèn)期有中度的劑量依賴效應(yīng)，在400mg每日兩次給藥組，QTc間期增加10ms,在1600mg每日兩次給藥組QTc間期增加高達(dá)25ms. DAFNE研究: DAFNE是在房顫復(fù)發(fā)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)劑量反應(yīng)研究，評(píng)價(jià)了決奈達(dá)隆在維持竇性心律方面相對(duì)于安慰劑的效應(yīng)，本研究的決雜達(dá)隆劑量為400mg、600mg和800mg,每日兩次給藥。在這一小規(guī)模研究中，400mg以上劑量并不顯示更有效且耐受性稍差。

貯藏

密封，不超過(guò)30℃保存。

包裝

聚氯乙烯/鋁箔泡罩包裝，20片/盒；60片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20210105

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ210084

藥品上市許可持有人

名稱:SanofiAventisU.S.,LLC 注冊(cè)地址:55CorporateDrive,Bridgewater,NJ08807UnitedStatesofAmerica

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:SanofiWinthropIndustrie 生產(chǎn)地址:1RueDeLaVierge,CARBONBLANC33565FRANCE