欣絡(luò)康10mg*5片*2板

藥品名稱

通用名稱:依折麥布片
英文名稱:EzetimibeTablets
漢語(yǔ)拼音：YizhemaibuPian

成份

欣絡(luò)康主要成份為：依折麥布 化學(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮。 分子式：C24H21F2NO3 分子量：409.4

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B(ApoB)。*純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）*本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。*純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）*本品作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

用法用量

患者在接受本品治療的過(guò)程中，應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭嬍?。本品推薦劑量為每天一次，每次10mg，可單獨(dú)服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天之內(nèi)任何時(shí)間服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。藥物在老年患者中的應(yīng)用老年患者不需要調(diào)整劑量。藥物在兒童患者中的應(yīng)用年齡大于等于10歲的兒童及青少年:不需要調(diào)整劑量。小于10歲兒童:不推薦應(yīng)用本品。*藥物用于肝功能受損患者*輕度肝功能受損患者不需要調(diào)整劑量（Child-Pugh評(píng)分在5或6）。中度(Child-Pugh評(píng)分7-9）或重度(Child-Pugh評(píng)分>9）肝功能異?；颊卟煌扑]采用依折麥布治療。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]。）*藥物用于腎功能受損患者*腎功能受損患者不需要調(diào)整劑量。*與膽酸螯合劑合用*應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用之后4小時(shí)以上服用本品。

不良反應(yīng)

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨(dú)（n=2396）或與他汀類（n=11,308）或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對(duì)本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)。在單獨(dú)應(yīng)用本品的患者(n=2396)中，常見(jiàn)的（≥1/100，<1/10）或不常見(jiàn)的（≥1/1000，＜1/100）與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組（n=1159）高、與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的患者（n=11,308）不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)應(yīng)用他汀的患者（n=9361）。單獨(dú)應(yīng)用本品：各類檢查：不常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高；血藥CPK升高;γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶增加；肝功能檢測(cè)異常。呼吸、胸部及縱膈障礙：不常見(jiàn)：咳嗽。消化系統(tǒng)異常：常見(jiàn)的：腹痛；腹瀉；胃腸氣脹。不常見(jiàn)的：消化不良；胃食管返流；惡心。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；頸部疼痛。代謝和營(yíng)養(yǎng)方面異常：不常見(jiàn)的：食欲不振。血管異常：不常見(jiàn)的：潮熱；高血壓。全身性異常和用藥部位異常：常見(jiàn)的：疲倦。不常見(jiàn)的：胸部疼痛；全身疼痛。與他汀類聯(lián)合應(yīng)用：各類檢查：常見(jiàn)的：ALT升高、AST升高。神經(jīng)系統(tǒng)異常：常見(jiàn)的：頭痛。不常見(jiàn)的：感覺(jué)異常。消化系統(tǒng)異常：不常見(jiàn)的：口干；胃炎。皮膚和皮下組織異常：不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：常見(jiàn)的：肌痛。不常見(jiàn)的：背痛；肌性肌無(wú)力；肌體疼痛。全身性異常和用藥部位異常：常見(jiàn)的：乏力；周?chē)运[。本品與非諾貝特聯(lián)合用藥：消化系統(tǒng)異常：常見(jiàn)的：腹部疼痛。在對(duì)混合高脂血癥患者進(jìn)行的多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，625名患者治療達(dá)12周，576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項(xiàng)研究沒(méi)有設(shè)計(jì)對(duì)治療組間進(jìn)行罕見(jiàn)事件比較。在非諾貝特單獨(dú)使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高（持續(xù)的＞正常值上限3倍）的發(fā)生率（95％可信區(qū)間）分別為4.5％（1.9，8.8）和2.7％（1.2，5.4）（根據(jù)治療情況調(diào)整）。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6％（0.0，3.1）和1.7％（0.6，4.0）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨(dú)用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評(píng)價(jià)膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)研究中，在各項(xiàng)治療組中均未出現(xiàn)CPK升高＞正常值上限10倍的情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：在本品單獨(dú)應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中，本品(0.5％)與安慰劑(0.3％)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT和/或AST≥正常值上限3倍)發(fā)生率相近。在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用研究中，聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3％，單獨(dú)應(yīng)用他汀類的患者中的發(fā)生率為0.4％。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無(wú)臨床表現(xiàn)，且與膽汁郁積無(wú)關(guān)，且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高(≥正常值上限10倍)分別與服用安慰劑或單獨(dú)應(yīng)用他汀類相似。本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng)（忽略因果關(guān)系評(píng)價(jià)）：血液和淋巴系統(tǒng)的異常：血小板減少癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈；感覺(jué)異常。消化系統(tǒng)異常：胰腺炎；便秘。皮膚和皮下系統(tǒng)異常：多形性紅斑。肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。全身性異常和用藥部位異常：無(wú)力。免疫系統(tǒng)異常：超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹。肝臟系統(tǒng)異常：肝炎；膽結(jié)石；膽囊炎。精神異常：抑郁。

禁忌

對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。本品與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，禁用于活動(dòng)性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制用于懷孕及哺乳期婦女。當(dāng)本品與此類藥物聯(lián)合用于有潛在分娩可能性的婦女時(shí)，應(yīng)參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項(xiàng)

當(dāng)本品與他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí),請(qǐng)參考該他汀類藥物或非諾貝特的使用說(shuō)明書(shū)。肝酶在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究中,曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高（≥3倍ULN）。所以,當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機(jī)接受依折麥布/辛伐他汀10/40mg/日（n=9067）或辛伐他汀40mg/日治療（n=9077）。中位隨訪期為6.0年，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（≥3倍ULN）在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為2.5％，在辛伐他汀治療組為2.3％。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。）*骨骼肌*在臨床研究中，與對(duì)照組相比（安慰劑或單獨(dú)使用他汀類藥物），應(yīng)用本品未增加肌病或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。在臨床研究中，CPK＞10倍ULN在應(yīng)用本品的治療組中發(fā)生率為0.2％，安慰劑組發(fā)生率為0.1％，本品與他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1％，單獨(dú)使用他汀類藥物發(fā)生率為0.4％。本品上市后，已報(bào)告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例（肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確）。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的患者服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨(dú)應(yīng)用本品或本品與已知增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物合用時(shí)，極罕見(jiàn)報(bào)告橫紋肌溶解癥的病例。所有患者在開(kāi)始本品治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。如患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)馬上停用本品及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上癥狀以及CPK水平>10倍ULN時(shí)表明發(fā)生肌病。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機(jī)接受每日依折麥布/辛伐他汀10/40mg（n=9067）或辛伐他汀40mg（n=9077）治療，中位隨訪6.0年期間，肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組中為0.2％，辛伐他汀治療組為0.1％。肌病被定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或連續(xù)兩次檢測(cè)CK≥5并且<10倍ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為0.1％，辛伐他汀組為0.2％。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無(wú)力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn)，或連續(xù)兩次CK≥5且<10倍ULN伴腎損傷表現(xiàn)，或CK≥10,000IU/L無(wú)腎損傷表現(xiàn)。(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。)*肝功能不全*鑒于依折麥布長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。貝特類目前本品與除非諾貝特外其他貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用（非諾貝特除外）。非諾貝特如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結(jié)石，提示應(yīng)進(jìn)行膽囊方面的檢查，并應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物進(jìn)行降脂治療（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]和非諾貝特的說(shuō)明書(shū)）。*環(huán)孢霉素*使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。*抗凝劑*如本品與華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無(wú)關(guān)于孕期用藥臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響。但孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。在對(duì)孕期鼠類的研究中，本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對(duì)孕期家兔的研究中，可見(jiàn)少量的骨骼畸形發(fā)生。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經(jīng)人類母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大于對(duì)嬰兒的潛在的危險(xiǎn)性，本品不宜用于哺乳期婦女。

臨床試驗(yàn)

國(guó)外臨床研究資料顯示：原發(fā)性高膽固醇血癥單獨(dú)用藥在兩項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期12周的研究中，1719名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受本品每天10mg治療。本品顯著降低TC，LDL-C，ApoB和TG，并增加HDL-C（見(jiàn)表1）。在不同年齡、性別、種族和基線LDL-C水平的患者中，LDL-C降低具有一致性。本品對(duì)脂溶維生素A、D、E的血漿濃度無(wú)影響，對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)影響，不影響腎上腺皮質(zhì)類固醇的生成。本品與他汀類聯(lián)合用藥本品與他汀類起始聯(lián)合在4項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期12周的研究中，1187名原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受每天單獨(dú)應(yīng)用本品10mg治療或聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治療。聯(lián)合治療組患者額外增加的LDL-C降低效應(yīng)與他汀類藥物的種類和劑量無(wú)關(guān)。本品與最小劑量他汀類藥物聯(lián)合降低LDL-C的作用優(yōu)于大劑量單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物（見(jiàn)表2）。本品與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的總體分析中，本品對(duì)TC，ApoB，TG均有降低作用，而對(duì)HDL-C有升高作用（表3）。在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入本品在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照為期8周的臨床研究中，769名原發(fā)性高膽固醇血癥患者正在接受他汀單藥治療，但尚未達(dá)到NCEP指定的LDL-C水平（100至160mg/dl，根據(jù)基線水平），之后隨機(jī)加服本品或安慰劑。在基線他汀治療未達(dá)到LDL-C目標(biāo)值的患者中（約82％），研究終點(diǎn)LDL-C達(dá)標(biāo)患者的比例在本品組及安慰劑組分別為72％和19％。此研究表明，在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中聯(lián)合本品可顯著降低血漿TC、LDL-C、ApoB和TG，升高HDL-C（見(jiàn)表4）。本品與各種他汀類藥物聯(lián)合降低LDL-C的效果相近。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期14周的研究中，621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受每天阿托伐他汀20mg治療，另一組接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治療。在LDL-C未達(dá)標(biāo)患者中（LDL-C＜100mg/dl），阿托伐他汀單藥治療的患者可將劑量提高至80mg，阿托伐他汀聯(lián)合本品的患者的阿托伐他汀劑量可提高至40mg。聯(lián)合治療組平均基線LDL-C為187mg/dl，60％為雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）。研究結(jié)束時(shí)，LDL-C達(dá)標(biāo)率在單藥治療組為7％，而聯(lián)合治療組為22％，差異非常顯著。第4周兩組LDL-C降幅已具有顯著差異（聯(lián)合治療24％，單藥治療組9％）。LDL-C達(dá)標(biāo)率和降幅在雜合子家族性高膽固醇血癥亞組患者中也呈現(xiàn)相似的結(jié)果。在一項(xiàng)類似研究中，100例患者接受辛伐他汀20mg治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)，其中一組接受辛伐他汀XxX本品10mg的治療，另一組辛伐他汀劑量加倍，其結(jié)果與上述阿托伐他汀的研究相似。如LDL-C達(dá)標(biāo)率具有顯著差異（辛伐他汀單藥治療組為3％，聯(lián)合治療組為27％）。單藥治療組LDL-C平均降幅為11％，聯(lián)合治療組LDL-C平均降幅為24％。與非諾貝特聯(lián)合用藥在一項(xiàng)納入混合性高脂血癥患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究中，625名患者治療12周，其中576名患者治療達(dá)1年。患者隨機(jī)接受安慰劑、單獨(dú)應(yīng)用本品、單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特160mg或接受本品與160mg非諾貝特聯(lián)合用藥。與單獨(dú)使用非諾貝特相比，本品與非諾貝特聯(lián)合顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。TG降低百分比與HDL-C升高百分?jǐn)?shù)與非諾貝特單藥治療相當(dāng)，見(jiàn)表5。治療1年后血脂水平的改善與上述12周時(shí)的數(shù)據(jù)一致。兒科患者（6至17歲）中的臨床研究在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中，138例[59例男孩，（51例為T(mén)annerI階段，6個(gè)為T(mén)annerⅡ階段）和79例女孩（52例TannerI階段，22例TannerⅡ階段和1例TannerⅢ階段）]6至10歲(平均年齡8.3歲)的雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥患者隨機(jī)接受本品10mg或安慰劑治療12周。入選標(biāo)準(zhǔn):1）LDL-C基線水平＞159但＜400mg/dl；2）病史、臨床表現(xiàn)與HeFH一致。第12周時(shí)，與安慰劑組相比，本品顯著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。對(duì)TG和HDL-C的作用兩組結(jié)果相似。在一項(xiàng)多中心、雙盲、對(duì)照研究中，142例男孩和106例月經(jīng)初潮后女孩(10至17歲（平均年齡為14.2歲）)雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者隨機(jī)接受本品和辛伐他汀聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療。入組要求：1)LDL-C基線在160至400mg/dl之間；2)病史和臨床表現(xiàn)與HeFH一致?；颊呓邮?周的本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療或辛伐他汀單藥治療(10mg、20mg或40mg)，隨后27周接受本品和40mg辛伐他汀聯(lián)合用藥、或辛伐他汀40mg單藥治療，并在其后的20周內(nèi)開(kāi)放性接受本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)聯(lián)合治療。第6周，依折麥布辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C的作用顯著高于辛伐他汀單藥治療組（所有劑量），TG和HDL-C結(jié)果類似（見(jiàn)表7）。在第33周，與辛伐他汀單藥治療相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療降低TC、LDL-C、ApoB、TG和非-HDL-C的作用更顯著；兩組增加HDL-C的作用類似。此外，第33周，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組達(dá)到美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦的LDL-C理想目標(biāo)（<110mg/dl）的患者比例（63％）顯著高于辛伐他汀40mg單藥治療組（27％）。在第53周，與基線水平相比，本品與辛伐他?。ㄋ袆┝浚┞?lián)合治療組的血脂平均變化百分比分別為：-39％（TC）;-49％（LDL-C），-23％（ApoB），XxX3％（HDL-C），-17％（TG）和-46％（非-HDL-C）。a對(duì)于甘油三酯，與基線相比的中位評(píng)價(jià)％變化b基線-未應(yīng)用降脂藥尚未在兒童中對(duì)每日本品與辛代他汀40mg以上劑量聯(lián)合應(yīng)用的安全性和療效進(jìn)行研究。本品尚未在年齡小于6歲的患者中進(jìn)行研究。尚未對(duì)兒童使用本品治療降低成年后的患病率和死亡率的有效性進(jìn)行長(zhǎng)期研究。純合子家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)評(píng)估本品對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥的治療效果的雙盲、隨機(jī)、為期12周的研究中，入選50例臨床或基因型診斷為純合子家族性高膽固醇血癥患者，并非所有患者的LDL-C都異常，且均已接受了阿托伐他?。?0mg）或辛伐他汀（40mg）治療。患者被分為三組，一組接受阿托伐他汀（40mg）或辛伐他?。?0mg），一組接受本品10mgXxX阿托伐他?。?0mg）或辛伐他?。?0mg），另一組接受本品10mgXxX阿托伐他?。?0mg）或辛伐他汀（80mg）。結(jié)果見(jiàn)表8。結(jié)果顯示，本品與阿托伐他汀（40或80mg）或辛伐他?。?0或80mg）聯(lián)合應(yīng)用，降LDL-C的療效顯著優(yōu)于辛伐他汀或阿托伐他?。?0mg-80mg）單藥治療。心血管疾病預(yù)防進(jìn)一步降低結(jié)局：依折麥布/辛伐他汀療效國(guó)際試驗(yàn)(IMPROVE-IT)是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究，入選18,144例發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）10天以內(nèi)的患者[急性心肌梗死（MI）或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）]。血脂水平為如患者未接受降脂治療，LDL-C≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治療，LDL-C≤100mg/dL（≤2.6mmol/L）?；颊弑?:1比例隨機(jī)分配至依折麥布/辛伐他汀10/40mg治療組(n=9067)或辛伐他汀40mg治療組（n=9077），中位隨訪期為6.0年?；颊咂骄挲g63.6歲，男性76％，白人84％，糖尿病患者27％。該研究入組時(shí)，接受降脂治療患者（n=6390）的平均LDL-C為80mg/dL（2.1mmol/L），未接受過(guò)降脂治療患者（n=11594）的平均LDL-C為101mg/dL（2.6mmol/L）。住院前，34％ACS患者接受他汀類藥物治療。1年后，依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均LDL-C為53.2mg/dL（1.4mmo/L），辛伐他汀單藥治療組平均LDL-C為69.9mg/dL（1.8mmol/L）。血脂參數(shù)采集自所有接受研究治療的患者。主要終點(diǎn)為心血管死亡、主要冠脈事件（MCE：定義為非致死性心梗、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛或隨機(jī)30天后的任何冠脈血運(yùn)重建）和非致死性卒中復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加入依折麥布治療對(duì)于心血管死亡、MCE和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)提供額外獲益(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4％，p=0.016)。9067例依折麥布/辛伐他汀治療組中，2572例患者發(fā)生主要終點(diǎn)（7年Kaplan-Meier（KM）事件率32.72％），9077例辛伐他汀單藥治療患者中，2742例患者發(fā)生主要終點(diǎn)(7年KM事件率34.67％)。（見(jiàn)圖1和表9。）預(yù)計(jì)這種增益與聯(lián)用其他可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的他汀類藥物的增益相似。依折麥布/辛伐他汀治療的效果在亞組分析的結(jié)果與總體結(jié)果一致，亞組分析包括性別、年齡、種族、糖尿病病史、基線血脂水平、既往他汀類藥物治療、既往卒中和高血壓(見(jiàn)圖2)。圖2：心血管死亡、主要冠脈事件和非致死性卒中主要復(fù)合終點(diǎn)的亞組分析慢性腎臟疾病(CKD)患者中重大血管事件的預(yù)防心臟和腎臟保護(hù)研究(SHARP)是一項(xiàng)在9438例慢性腎臟疾病患者中進(jìn)行的多國(guó)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究，其中1/3基線時(shí)為透析患者。第一年，患者按照4:4:1的比例隨機(jī)分配至依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方制劑組、安慰劑組和辛伐他汀20mg組。1年期的辛伐他汀單藥治療組是為了比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與辛伐他汀單藥治療的安全性和降脂作用。在1年時(shí)，將辛伐他汀單藥組重新按1:1隨機(jī)分配為依折麥布10mg辛伐他汀20mg固定復(fù)方治療組和安慰劑組。共計(jì)4650例患者分配到依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組，4620例分配到安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為4.9年。平均年齡62歲，男性63％、白人72％、糖尿病患者23％，未透析患者的估計(jì)平均腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）為26.5mL/min/1.73m2，未定血脂入組標(biāo)準(zhǔn)?；€平均LDL-C為108mg/dl。1年后，與安慰劑相比，LDL-C降幅在辛伐他汀20mg單藥治疔組為26％，依折麥布10mg辛伐他汀20mg聯(lián)合治療組為38％。研究中期（2.5年）時(shí)，相比安慰劑組，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組所有患者平均LDL-C降幅為32％。血脂檢測(cè)結(jié)果包括所有不再服用研究藥物的患者。SHARP研究主要終點(diǎn)為比較隨機(jī)時(shí)依折麥布辛伐他汀聯(lián)合治療組（n=4193）或安慰劑組（n=4191）患者的“重大血管事件”（MVE；定義為非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治療分析。次要終點(diǎn)分析包括所有隨機(jī)后(在研究基線或1年時(shí))在本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組(n=4650)或安慰劑組(n=4620)患者的復(fù)合終點(diǎn)的組成成分。主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著降低重大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（重大血管事件在安慰劑組為749例，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組為639例），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16％（p=0.001）（參見(jiàn)圖3）。重大血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的降低與基線預(yù)定義亞組的結(jié)果一致（本品與辛伐他汀聯(lián)合治療組數(shù)值優(yōu)于安慰劑組），亞組包括：年齡、性別、透析與非透析、eGFR、糖尿病、預(yù)先存在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、血壓，或基線LDL-C水平的三分位。所有隨機(jī)化患者M(jìn)VE各組成成分見(jiàn)表10。本品與辛伐他汀聯(lián)合治療顯著性降低卒中和任何血管重建的風(fēng)險(xiǎn)，本品與辛伐他汀聯(lián)合治療對(duì)非致死性心梗和心源性猝死有非顯著性數(shù)值優(yōu)勢(shì)。純合子谷甾醇血癥（植物甾醇血癥）一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了本品治療純合子谷甾醇血癥的療效。在此多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期8周的研究中，37位患純合子谷甾醇血癥的患者被隨機(jī)分配到服用本品10mg組（n=30）和安慰劑組（n=7）。本品顯著降低谷甾醇和菜油固醇達(dá)21％和24％。安慰劑組患者谷甾醇及菜油固醇含量分別升高4％和3％。在研究中，本品逐漸降低谷甾醇及植物甾醇含量。同時(shí)服用膽汁酸螯合劑和本品的患者（n=8）與只接受本品的患者（n=21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度無(wú)差別。

藥理作用

藥理作用依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體Niemann-PickC1-like1（NPC1L1），這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽周醇的清除。毒理研究*遺傳毒性：*體外^以沙門(mén)氏菌及大腸桿菌進(jìn)行的Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)（有或無(wú)代謝活化作用），以及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:大鼠經(jīng)口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達(dá)1000mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的7倍）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。致癌性：大鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達(dá)1500mg/kg/天，雌性大鼠劑量達(dá)500mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍），給藥104周；小鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布劑量達(dá)500mg/kg/天（基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍），給藥104周，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率明顯增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

*吸收*口服后，依折麥布/被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥`布-葡萄糖苷酸）。依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物在服藥后1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到平均血漿峰濃度（Cmax），而依折麥布則在4～12小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。依折麥布10mg同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用不影響其口服生物利^用度。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。*分布*依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別為99.7％及88～92％。*代謝*依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合（Ⅱ相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的種屬中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝（Ⅰ相反應(yīng)）。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20％和80～90％。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物的半衰期約為22小時(shí)。清除受試者口服14C-依折麥布（20mg）后，總依折麥布約占血漿總放射性的93％。在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78％和11％。48小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。肝功能不全輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分5或6）服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布AUC較正常人群增加約1.7倍。在對(duì)中度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分7～9）的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的AUC較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。依折麥布暴露量增加對(duì)中度和重度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分>9）患者的影響尚未明確，不推薦依折-麥布用于這些患者。（參見(jiàn)[禁忌癥]及[注意事項(xiàng)]，肝功能不全。）腎功能不全嚴(yán)重腎功能不全（n=8；平均CrCl≤30mL/min/1.73㎡）患者單劑量應(yīng)用依折麥布10mg后，其總依折麥布AUC較正常人（n=9）增加1.5倍。但結(jié)果無(wú)臨床意義。因此腎功能不全患者中無(wú)須調(diào)整劑量。但該研究中的一名患者（腎移植多種藥物治療，包括環(huán)孢菌素）的總依折麥布暴露量為正常人12倍。性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高（升高值<20％）。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。種族根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，本品在黑人及白人中的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異。

貯藏

遮光，密封保存（30°C以下）。

包裝

鋁塑包裝，20片/板×1板/盒；5片/板×1板/盒；5片/板×2板/盒；7片/板×1板/盒；

有效期

18個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203468

生產(chǎn)企業(yè)

湖南方盛制藥股份有限公司