歐唐寧5mg*7片*1板

藥品名稱

通用名稱:?利格列汀片
英文名稱:?LinagliptinTablets 商品名稱:?歐唐寧

成分

利格列汀。 化學(xué)名稱：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3，7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。 分子式：C25H28N8O2 分子量：472.54

性狀

本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標(biāo)志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療 本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用 當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

規(guī)格

5mg

用法用量

利格列汀片的推薦劑量是5mg每天1次。TRADJENTA可與食物或無(wú)食物服用。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。? 基于十四項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。? 在持續(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和五項(xiàng)持續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀?5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（主要終點(diǎn)在24周）。 在14項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列?。╪=?3625）的患者中有≥2％的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=?2176）更常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表1。利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。 表1?在安慰劑對(duì)照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報(bào)告的發(fā)生率≥2％且高于安慰劑的不良反應(yīng) 當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時(shí)利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應(yīng)的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類合用時(shí)的尿路感染(3.1％比0％)和高甘油三酯血癥(2.4％比0％)；利格列汀與吡格列酮合用同時(shí)的高脂血癥(2.7％比0.8％)和體重增加(2.3％比0.8％)；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時(shí)的便秘(2.1％比1％)。 在一項(xiàng)比較利格列汀與格列美脲的對(duì)照研究中，所有患者都同時(shí)接受了二甲雙胍，經(jīng)過(guò)104周的治療后，接受利格列汀治療的患者(n=776)中，報(bào)告的發(fā)生率≥5％并且高于接受磺脲類的患者(n=775)的不良事件有背痛(9.1％比8.4％)、關(guān)節(jié)痛(8.1％比6.1％)、上呼吸道感染(8.0％比7.6％)、頭痛(6.4％比5.2％)、咳嗽(6.1％比4.9％)和四肢疼痛(5.3％比3.9％)。 在接受利格列汀治療的臨床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)(例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng))和肌痛。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬(wàn)患者年有15.2例報(bào)告胰腺炎，相比接受對(duì)照治療(安慰劑和活性對(duì)照藥磺脲類)的患者中每暴露1萬(wàn)患者年有3.7例報(bào)告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報(bào)告了3例胰腺炎。 低血糖 在安慰劑對(duì)照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人(6.6％)報(bào)告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者(3.6％)報(bào)告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時(shí)，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類給藥時(shí)，792名患者中有181人(22.9％)報(bào)告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者中，有39人(14.8％)報(bào)告?？偨Y(jié)的低血糖不良反應(yīng)是基于所有報(bào)告的低血糖，不需要同時(shí)獲得血糖測(cè)量值，或者說(shuō)，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報(bào)告的事件反映的是真正的低血糖事件。 在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長(zhǎng)至52周的研究中(n=1261)，在研究者報(bào)告的低血糖事件方面(定義為所有有癥狀的或無(wú)癥狀的自測(cè)血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀組(31.4％)和安慰劑組(32.9％)之間沒(méi)有顯著的差異。在同一時(shí)期內(nèi)，重度低血糖事件(定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有11名(1.7％)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有7名(1.1％)報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名(0.5％)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名(0.2％)報(bào)告。 腎功能不全患者中的使用 在133名重度腎功能不全〔經(jīng)評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)值＜30mL/min〕患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎(chǔ)上增加利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時(shí)期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩余的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。 一般而言，包括重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無(wú)癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導(dǎo)致觀察到低血糖的發(fā)生率較高(利格列汀63％，相比安慰劑為49％)。10名接受利格列汀治療的患者(15％)和11名接受安慰劑的患者(17％)報(bào)告至少一次經(jīng)證實(shí)的癥狀性低血糖發(fā)作(伴隨手指針刺血糖檢測(cè)值≤54mg/dL)。在同一時(shí)期，重度低血糖事件(定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有3名(4.4％)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有3名(4.6％)報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名(2.9％)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名(1.5％)報(bào)告。 通過(guò)平均eGFR和肌酐清除率測(cè)定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒(méi)有改變。 實(shí)驗(yàn)室檢查 接受利格列汀?5mg治療的患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。 尿酸水平升高：在利格列汀組更為常見(jiàn)，并且發(fā)生率超過(guò)安慰劑組≥1％的實(shí)驗(yàn)室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3％，利格列汀組2.7％）。 脂肪酶水平升高：在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2型糖尿病患者中開(kāi)展的利格列汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，利格列汀組自基線至24周時(shí)脂肪酶濃度平均升高30％，相比之下，安慰劑組平均下降2％。利格列汀組和安慰劑組脂肪酶水平高于3倍正常上限的患者比例分別為8.2％和1.7％。 生命體征 在接受利格列汀治療的患者中，沒(méi)有觀察到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化。? 上市后經(jīng)驗(yàn) 歐唐寧批準(zhǔn)后的應(yīng)用過(guò)程中，曾發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來(lái)自一個(gè)大小不確定的人群的自發(fā)報(bào)告，通常不能可靠地估計(jì)它們的頻率或建立它們與藥物暴露的因果關(guān)系。 急性胰腺炎，包括致命的胰腺炎 超敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮炎 大皰性類天皰瘡 皮疹 口腔潰瘍、口腔炎

禁忌

禁用于對(duì)利格列汀有過(guò)敏史，諸如速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎、蕁麻疹或支氣管高敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

一般信息 本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。 胰腺炎 告知患者歐唐寧上市后，已收到急性胰腺炎的上市后報(bào)告，包括致命的胰腺炎。告知患者認(rèn)真觀察發(fā)生胰腺炎的潛在癥狀和體征，如發(fā)生腹部持續(xù)性劇烈疼痛，?有時(shí)會(huì)放射到背部，可伴有或不伴有嘔吐，這是急性胰腺炎的標(biāo)志性癥狀。如果懷疑是胰腺炎，應(yīng)立即停止服用歐唐寧，并聯(lián)系醫(yī)生采取適當(dāng)?shù)拇胧?。?dāng)有胰腺炎病史的患者服用歐唐寧，不能確定是否會(huì)增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用 已知促胰島素分泌藥和胰島素會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會(huì)引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時(shí)，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。? 高敏反應(yīng) 利格列汀上市后，用藥患者報(bào)告了嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括：速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、以及剝脫性皮炎。超敏反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始利格列汀治療后最初3個(gè)月內(nèi)，部分報(bào)告出現(xiàn)在首次給藥后。如果疑似出現(xiàn)了嚴(yán)重超敏反應(yīng)，中止利格列汀治療，評(píng)估事件的其他潛在病因，并選擇糖尿病其他替代治療方案。 接受其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療的患者也報(bào)告過(guò)血管性水腫事件。存在其他DPP-4抑制劑治療相關(guān)血管性水腫病史的患者應(yīng)慎用利格列汀，因?yàn)樯胁磺宄擃惢颊呓邮芾窳型〗o藥是否易出現(xiàn)血管性水腫。 大皰性類天皰瘡 已報(bào)告DPP-4抑制劑用藥相關(guān)且需要住院治療的大皰性類天皰瘡上市后病例。報(bào)告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治療并停用DPP-4抑制劑后即可恢復(fù)。告知患者如果在利格列汀治療期間出現(xiàn)水皰或糜爛，應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。如果疑似出現(xiàn)大皰性類天皰瘡，應(yīng)停用利格列汀，并考慮轉(zhuǎn)診皮膚科醫(yī)生進(jìn)行診斷和適當(dāng)治療。 ? 大血管的結(jié)果 尚無(wú)臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥能夠降低大血管風(fēng)險(xiǎn)的確切證據(jù)。? 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 未進(jìn)行過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在和磺脲類聯(lián)合使用的情況下。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 在大鼠和家兔中，進(jìn)行了生殖研究。但是，并沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行充分的、對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。 利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達(dá)30mg/kg，給予孕家兔，劑量達(dá)150mg/kg，并無(wú)致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中(臨床劑量的1000倍)，引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增加；在家兔中(臨床劑量的1943倍)，會(huì)引起胚胎吸收增加以及內(nèi)臟和骨骼變化。 利格列汀從妊娠第6天開(kāi)始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下(暴露水平＞臨床劑量1000倍)，會(huì)引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達(dá)臨床劑量的49倍，在后代中未觀察到功能、行為或生殖毒性。 利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，能夠透過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒。 哺乳期 現(xiàn)有的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會(huì)分泌到人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物都會(huì)在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥時(shí)必須非常小心。

兒童用藥

尚未建立本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。 在15項(xiàng)利格列汀的臨床試驗(yàn)中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者(27％)為65歲或以上，而131名患者(3％)為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參加了12項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究：591名(23％)為65歲或以上，82名(3％)為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對(duì)老年人群并無(wú)劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的可能性。

藥物相互作用

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用： 藥物相互作用的體外評(píng)估 利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對(duì)其他CYP同功酶并無(wú)抑制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。 利格列汀是一種P-糖蛋白(P-gp)底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物相互作用研究，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發(fā)生相互作用。 藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估 CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑(例如，利福平)會(huì)使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會(huì)降至無(wú)效的濃度。對(duì)于需要使用這類藥物的患者，強(qiáng)烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，沒(méi)有利格列汀的劑量調(diào)整建議。 表2??合并給藥對(duì)利格列汀系統(tǒng)暴露量的影響 *?除非另有注明，多次給藥(穩(wěn)態(tài)) #單次給藥 ?對(duì)于單次給藥，AUC=AUC(0-24小時(shí))；對(duì)于多次給藥AUC=AUC(TAU) QD=每天一次 BID=每天兩次 TID=每天三次 表3??利格列汀對(duì)合并給藥的藥物系統(tǒng)暴露量的影響 *?除非另有注明，多次給藥(穩(wěn)態(tài)) #單次給藥 ?對(duì)于單次給藥，AUC=AUC(INF)；對(duì)于多次給藥AUC=AUC(TAU) **AUC=AUC(0-168)，對(duì)于藥效動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)Cmax=Emax INR=國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率 PT=凝血酶原時(shí)間 QD=每天一次 TID=每天三次

藥物過(guò)量

如果發(fā)生利格列汀過(guò)量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采取常用的支持措施(例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，以及支持性治療)。利格列汀不太可能可以通過(guò)血液透析或腹膜透析清除。 在健康受試者中開(kāi)展的對(duì)照試驗(yàn)中，利格列汀單次給藥劑量達(dá)600mg(相當(dāng)于推薦日劑量的120倍)，沒(méi)有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反應(yīng)。在人類中沒(méi)有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)

進(jìn)行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。 在10項(xiàng)評(píng)價(jià)利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床有效性研究中，總計(jì)有3648名2型糖尿病患者被隨機(jī)化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研究中，總的民族/種族分布約為白人69％，亞洲人29％，黑人2.5％，其中包括西班牙裔/拉丁裔16％。52％的患者為男性。患者的總體平均年齡為57歲(范圍為20-91歲)。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的活性藥物(格列美脲)對(duì)照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全(eGFR＜30mL/min)的2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的安慰劑對(duì)照的研究。 在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)，以及餐后2小時(shí)血糖(PPG)較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。 單藥治療 總共有730名2型糖尿病患者參加了兩項(xiàng)(一項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為18周，一項(xiàng)的持續(xù)時(shí)間為24周)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀單藥治療的有效性和安全性。在這兩項(xiàng)單藥治療研究中，正在接受降糖藥治療的患者停止用藥，進(jìn)行大約6周的飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物洗脫期，包括在最后2周內(nèi)進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期，血糖控制不佳(A1C?7％-10％)的患者在洗脫期后被隨機(jī)化；沒(méi)有接受降糖藥治療(停止治療至少8周)并且血糖控制不佳(A1C?7％-10％)的患者，在完成2周開(kāi)放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期后被隨機(jī)化。在為期18周的研究中，隨機(jī)選擇76名二甲雙胍控制不佳的患者接受安慰劑治療，隨機(jī)選擇151患者接受5mg利格列汀治療；在為期24周的研究中，167名患者進(jìn)行安慰劑治療，336患者進(jìn)行5mg利格列汀治療。在18周研究中，未能達(dá)到特定的血糖目標(biāo)的患者，接受吡格列酮和/或胰島素的補(bǔ)救治療；而在24周試驗(yàn)中，使用的是二甲雙胍補(bǔ)救治療。 與安慰劑相比，使用利格列汀5mg/天治療的患者，能使A1C、FPG和2小時(shí)PPG產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善(表4)。在18周研究中，12％的患者接受5mg利格列汀治療，18％接受安慰劑治療的患者需要補(bǔ)救治療。在24周研究中，10.2％的患者接受5mg利格列汀治療，20.9％接受安慰劑治療的患者需要補(bǔ)救治療。與安慰劑相比，A1C的改善不受性別、年齡、種族、以往降糖治療、基線BMI或胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的影響。與典型的藥物治療2型糖尿病研究相同，利格列汀治療后表現(xiàn)的A1C平均降幅與基線A1C升高程度有關(guān)。在這18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，A1C基線的變化分別為-0.4％和-0.4％，服用安慰劑的患者變化分別為0.1％和0.3％。兩個(gè)組間體重相對(duì)于基線的變化沒(méi)有顯著差異。 表4??安慰劑對(duì)照的利格列汀單藥治療研究中的血糖參數(shù)* *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?18周研究：安慰劑，n=68；利格列汀，n=136 24周研究：安慰劑，n=147；利格列汀，n=306 ***18周研究。HbA1c：ANCOVA模型包含治療、二甲雙胍不耐受的原因和既往口服降糖藥（OAD）的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療、二甲雙胍不耐受的原因和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。 24周研究。HbA1c；ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。PPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線餐后2小時(shí)血糖作為協(xié)變量。 聯(lián)合治療 與二甲雙胍聯(lián)合治療 總共有701名2型糖尿病患者參加了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍的有效性。已經(jīng)接受至少1500mg/天二甲雙胍的患者(n=491)，在完成2周開(kāi)放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組。正在接受二甲雙胍和其他降糖藥的患者(n=207)，經(jīng)過(guò)約6周的二甲雙胍(劑量至少為1500mg/天)單藥治療導(dǎo)入期后隨機(jī)分組，接受5mg利格列汀或安慰劑添加治療，每天給藥一次，在研究期間未能達(dá)到特定血糖控制目標(biāo)的患者將接受格列美脲補(bǔ)救。 與安慰劑相比，利格列汀與二甲雙胍合用，能使A1C、FPG和2小時(shí)PPG產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善(表5)。接受利格列汀5mg治療的患者有7.8％、接受安慰劑治療的患者有18.9％需要補(bǔ)救治療。兩個(gè)組間體重均有相似程度的降低。 表5??利格列汀與二甲雙胍合用的安慰劑對(duì)照研究中的血糖參數(shù)* *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?利格列汀5mg+二甲雙胍，n=485；安慰劑XxX二甲雙胍，n=163。 ***HbA1c：ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。PPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線餐后2小時(shí)血糖作為協(xié)變量。 與格列美脲相比的與二甲雙胍合用的對(duì)照研究 在一項(xiàng)104周的雙盲、格列美脲對(duì)照的非劣效性研究中，旨在評(píng)價(jià)了利格列汀在經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲雙胍治療的患者只進(jìn)入持續(xù)時(shí)間2周的導(dǎo)入期，接受二甲雙胍和另一種降糖藥治療的患者則進(jìn)入持續(xù)時(shí)間為6周的二甲雙胍單藥治療導(dǎo)入期(劑量≥1500mg/天)，洗脫另一種藥物。再經(jīng)過(guò)2周安慰劑導(dǎo)入期后，將血糖控制不佳(A1C?6.5％-10％)的患者按1：1的比例隨機(jī)分組，接受5mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治療。根據(jù)基線HbA1c值(＜8.5％或≥8.5％)以及既往降糖藥物的使用(二甲雙胍單獨(dú)治療或二甲雙胍加另一種降糖藥治療)進(jìn)行分層隨機(jī)。接受格列美脲的患者起始劑量為1mg/天，隨后12周中，選擇性地逐漸調(diào)整劑量到最大劑量4mg/天，以達(dá)到優(yōu)化血糖控制的需要。此后，除非需要降低劑量以防止低血糖，否則格列美脲的劑量保持不變。 52周后，利格列汀和格列美脲的A1C自基線平均值7.7％均有所降低(52周：利格列汀為-0.4％，格列美脲為-0.6％；104周：利格列汀為-0.2％，格列美脲為-0.4％)(表7)。采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)插補(bǔ)缺失值，基于意向治療人群的A1C相對(duì)于基線變化的治療組間平均差異為0.2％，雙側(cè)97.5％置信區(qū)間為(0.1％，0.3％)。這些結(jié)果與基于完成52周治療的患者集的分析結(jié)果是一致的。 表6??在二甲雙胍控制不佳的患者中進(jìn)行的比較利格列汀和格列美脲作為聯(lián)合治療的研究在52周和104周時(shí)的血糖參數(shù)** *???p＜0.0001，與格列美脲相比；?p=0.0012，與格列美脲相比 **??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 ***?低血糖發(fā)生率包括無(wú)癥狀的事件(不伴隨典型癥狀和血糖濃度≤70mg/dL)以及具有典型低血糖癥狀和血糖濃度≤70mg/dL的有癥狀的事件。 ****HbA1c：ANCOVA模型包含治療和既往OAD數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療和既往OAD的數(shù)量作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。低血糖發(fā)生率(％)：對(duì)包含在治療集中的患者人群進(jìn)行Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，比較接受利格列汀的患者和接受格列美脲的患者之間發(fā)生低血糖事件的患者比例。 接受利格列汀治療的患者的平均基線體重為86kg，在第52周觀察到經(jīng)校正的平均體重降低1.1kg，在104周降低1.4kg。接受格列美脲治療的患者的平均基線體重為87kg，在第52周觀察到經(jīng)調(diào)整的平均體重升高1.4kg，在104周升高1.3kg(兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療差異p＜0.0001)。 與二甲雙胍和一種磺脲類進(jìn)行聯(lián)合治療(二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用利格列汀) 總共有1058名2型糖尿病患者參加了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀聯(lián)合一種磺脲類和二甲雙胍的有效性。在這項(xiàng)研究中，患者最常用的磺脲類藥物為：格列美脲(31％)，格列本脲(31％)和格列齊特(26％)。接受磺脲類和二甲雙胍治療的患者被隨機(jī)分組，接受利格列汀5mg或安慰劑添加治療，均為每天給藥一次。在研究期間未能達(dá)到特定血糖控制目標(biāo)的患者將接受吡格列酮補(bǔ)救治療。測(cè)定的血糖終點(diǎn)包括HbA1c和FPG。 與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善(表7)。在整個(gè)研究人群中(接受利格列汀合并磺脲類和二甲雙胍的患者)，HbA1c相對(duì)于安慰劑較基線的平均降低0.6％，F(xiàn)PG降低為13mg/dL。接受利格列汀5mg治療的患者有5.4％、接受安慰劑治療的患者有13％需要補(bǔ)救治療。兩個(gè)組間體重相對(duì)于基線的變化沒(méi)有顯著差異。 表7??利格列汀與二甲雙胍和磺脲類合用的安慰劑對(duì)照研究中的血糖參數(shù)* SU=磺脲類 *??采用研究期間的最后觀察值的全分析人群 **?利格列汀5mgXxX二甲雙胍XxXSU，n=742；安慰劑XxX二甲雙胍XxXSU，n=247 ***HbA1c：ANCOVA模型包含治療作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療作為分類效應(yīng)，以及以基線HbA1c和基線FPG作為連續(xù)協(xié)變量。 腎功能不全 總共有133名2型糖尿病患者參加了一項(xiàng)為期52周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀在同時(shí)患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計(jì)的[基于MDRD公式]GFR值＜30mL/min的患者有資格參加研究。根據(jù)基線HbA1c值(≤8％或＞8％)和背景抗糖尿病治療(胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類或格列奈類作為單藥治療和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制劑的藥物)進(jìn)行分層隨機(jī)。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩下的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在試驗(yàn)的基線時(shí)，62.5％的患者接受胰島素單獨(dú)治療作為背景糖尿病治療，12.5％的患者接受磺脲類單獨(dú)治療。 治療12周后，根據(jù)使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6％(95％置信區(qū)間為-0.9，-0.3)。在最初12周之后，允許對(duì)抗糖尿病背景治療進(jìn)行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對(duì)基線的平均改變?yōu)?0.7％(95％置信區(qū)間為-1.0，-0.4)。

藥理毒理

藥理作用 利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進(jìn)餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。 藥效學(xué) 利格列汀能與DPP-4進(jìn)行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進(jìn)胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時(shí)能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。 心臟電生理 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg(推薦劑量的20倍)，莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。 毒理研究 遺傳毒性 利格列汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg(暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍)，未見(jiàn)對(duì)早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。 致癌性 大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為6、18和60mg/kg(高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍)，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為8、25、80mg/kg，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物在劑量分別高達(dá)80mg/kg或25mg/kg時(shí)(暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍)未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80mg/kg(暴露量約為臨床劑量的215倍)時(shí)可見(jiàn)淋巴瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康受試者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(shí)(Tmax)發(fā)生；平均血漿曲線下面積(AUC)為139nmol·h/L，最大血漿濃度(Cmax)為8.9nmol/L。 利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長(zhǎng)(＞100小時(shí))，這與利格列汀與DPP-4進(jìn)行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長(zhǎng)并不會(huì)引起藥物的蓄積。經(jīng)過(guò)5mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個(gè)小時(shí)。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達(dá)到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較小(分別為12.6％和28.5％)。在1-10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似。 吸收 利格列汀的絕對(duì)生物利用度約為30％。高脂餐能使Cmax降低15％，使AUC增加4％；這一效應(yīng)并無(wú)臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進(jìn)食或空腹條件下服用。 分布 健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結(jié)合率從1nmol/L時(shí)的99％左右降至≥30nmol/L時(shí)的75％～89％，這表明結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時(shí)，仍有70％～80％的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30％～20％的利格列汀處于非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。 代謝 口服給藥后，大部分(約90％)的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無(wú)藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3％。 排泄 健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85％的放射性通過(guò)腸肝系統(tǒng)(80％)或尿液(5％)消除。穩(wěn)態(tài)時(shí)的腎清除約為70mL/min。 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué) 腎功能不全 進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)利格列汀5mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。此項(xiàng)研究納入6名腎功能正常(肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min)的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者(CrCl：50至＜80mL/min)，6名中度腎功能不全患者(30至＜50mL/min)，10名重度腎功能不全(＜30mL/min)的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過(guò)測(cè)量24小時(shí)尿肌酐清除率測(cè)量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進(jìn)行估算。 在穩(wěn)態(tài)時(shí)，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。 在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)利格列汀的暴露量高于健康受試者(AUCτ,ss增加了71％，Cmax增加46％)。暴露水平的增高并未伴隨著蓄積半衰期、終末半衰期的延長(zhǎng)或蓄積系數(shù)的增加。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的5％，不受腎功能降低的影響。 重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40％(AUCτ,ss增加42％，Cmax增加35％)。對(duì)于兩個(gè)2型糖尿病組，腎排泄均低于給藥劑量的7％。 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。 肝功能不全 在輕度肝功能不全(Child-Pugh分類A)的患者中，利格列汀的穩(wěn)態(tài)暴露水平(AUCτ,ss)比健康受試者低大約25％，Cmax低大約36％。在中度肝功能不全(Child-Pugh分類B)的患者中，利格列汀的AUCτ,ss比健康受試者低大約14％，Cmax低大約8％。在重度肝功能不全(Child-Pugh分類C)的患者中，利格列汀的AUC0-24與健康受試者具有可比性，Cmax低大約23％。在肝功能不全的患者中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的降低并未導(dǎo)致對(duì)DPP-4抑制的降低。 體重指數(shù)(BMI)/體重 無(wú)需根據(jù)BMI/體重進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，BMI/體重對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。 性別 無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。 老年人 根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。 兒童 尚未對(duì)利格列汀在兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究。 種族 無(wú)需根據(jù)種族進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，種族對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亞裔患者。

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國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171169

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