昕暢110mg*10粒*3板

警告

（A）提前停用達(dá)比加群酯會增加血栓形成事件的風(fēng)險：提前停用包括達(dá)比加群酯在內(nèi)的任何口服抗凝血藥均會增加血栓形成事件的風(fēng)險。為降低該風(fēng)險，如果由于病理性出血或者完成一個治療療程之外的原因而停用達(dá)比加群酯，則應(yīng)考慮使用另一種抗凝血藥。 （B）脊椎/硬膜外血腫：接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的達(dá)比加群酯治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導(dǎo)致長期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險。

藥品名稱

通用名稱:達(dá)比加群酯膠囊
英文名稱:DabigatranEtexilateCapsules
漢語拼音:DabijiaqunzhiJiaonang

成分

甲磺酸達(dá)比加群酯 化學(xué)名稱：β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-乙酯，甲磺酸鹽

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)： 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞 左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％ 伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥2級 年齡≥75歲 年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿　⒐谛牟』蚋哐獕?治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

規(guī)格

(1)110mg(以達(dá)比加群酯計)、(2)150mg(以達(dá)比加群酯計)

用法用量

口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。 預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡： 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時間應(yīng)在仔細(xì)評估治療獲益與出血風(fēng)險后根據(jù)個體情況確定?；诙虝盒燥L(fēng)險因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動）應(yīng)進(jìn)行短期治療（至少3個月），基于永久性風(fēng)險因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長期治療。 SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整： 對于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次： ?80歲及以上年齡的患者 ?同時接受維拉帕米治療的患者 對于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險的個體評估來選擇本品的每日300mg或220mg的劑量。 ?年齡在75-80歲之間的患者 ?中度腎功能受損的患者 ?胃炎、食管炎或胃食管反流的患者 ?其他出血風(fēng)險增加的患者 對于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。 詳見下文。 老年人（SPAF，DVT/PE） 對于年齡為75-80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險較低而出血風(fēng)險較高時，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。 對于年齡為80歲及以上的患者，由于其出血風(fēng)險增加，因此應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 由于腎功能受損在老年人（＞75歲）中較為常見，因此在開始本品治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率（CrCL）對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL＜30mL/min）的患者。對于采用本品治療的患者，在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評估。 具有出血風(fēng)險的患者（SPAF，DVT/PE） 對于出血風(fēng)險增加的患者，應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對個體患者的潛在受益和風(fēng)險進(jìn)行評估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗可能有助于確定患者的出血風(fēng)險增加是否為達(dá)比加群暴露量過大而導(dǎo)致。當(dāng)具有高出血風(fēng)險的患者確定為達(dá)比加群暴露量過大時，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 腎功能受損（SPAF，DVT/PE） 在開始本品治療前，應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL＜30mL/min）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL＜30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見[禁忌]）。 在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對腎功能進(jìn)行評估。 達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，臨床試驗中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗有限。 對于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。對于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次一粒150mg的膠囊，每日兩次。然而，對于高出血風(fēng)險的患者，應(yīng)考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測。 體重（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但是對于體重＜50kg的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測。 性別（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時之后進(jìn)行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時間前2小時內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時，可立即給予本品治療。 從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑（VKA）治療： ?當(dāng)CrCL≥50ml/min時，在本品停藥前3天開始給予VKA治療； ?當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在本品停藥前2天給予VKA治療。 其他 心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。 用于治療房顫的導(dǎo)管消融 在接受每日兩次本品150mg治療的房顫患者中，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無需暫停本品的治療。 遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。 使用/操作說明： 從泡罩中取出硬膠囊時，請注意以下說明： ?沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個泡罩 ?撕開背襯箔，并取出膠囊 ?不應(yīng)該通過泡罩箔外

不良反應(yīng)

安全性總結(jié) 已經(jīng)通過11項臨床試驗共38,141例患者對本品的安全性進(jìn)行了總體評估：對其中的23,393例本品患者進(jìn)行了調(diào)查。 在觀察本品在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計12,042例患者接受本品治療。其中6,059例患者接受本品每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 在治療急性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗（RE-COVER，RE-COVERⅡ）中，共計2,553例患者被納入本品的安全性分析中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。 在預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞的試驗（RE-MEDY，RE-SONATE）中，共計2,114例患者接受本品治療；其中552例患者從RE-COVER試驗（急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療）轉(zhuǎn)換至RE-MEDY試驗，并且計入急性和復(fù)發(fā)性患者的總數(shù)中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日兩次的治療。 共有22％接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（最長治療時間為3年）；14％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者（最長治療時間為6個月）；以及15％接受復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞預(yù)防的患者（最長治療時間為36個月）出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者以及14.4％接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發(fā)生不同程度的出血。在復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成/肺栓塞試驗RE-MEDY和RE-SONATE試驗中，分別有19.4％和10.5％的患者發(fā)現(xiàn)了出血。 雖然臨床試驗中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血都有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 不良反應(yīng) 表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治療急性深靜脈血栓（DVT）形成/肺栓塞（PE）和預(yù)防復(fù)發(fā)性DVT/PE中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)：偶見(≥1/1000，＜1/100)：罕見(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見(＜1/10000)；不明確（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計）。 滿足以下一項或一項以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血： 出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個單位的出血。 在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。 滿足以下一項或一項以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血： 致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。 與接受華法林治療者相比，隨機接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機接受達(dá)比加群酯每次110mg，每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險顯著降低（危險比0.81，[p=0.0027]）。與華法林相比，隨機接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險顯著增加（危險比1.47，[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。 各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風(fēng)險增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過高出血風(fēng)險是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開始后的前3～6個月。 大出血事件（MBE）定義遵循國際血栓形成和止血協(xié)會的建議。如果出血事件滿足以下一項或一項以上標(biāo)準(zhǔn)，則被歸類為MBE： ?致命性出血 ?在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)、心包或肌肉（伴有骨筋膜室綜合征）的出血。關(guān)鍵部位或器官的出血必須具有癥狀性臨床表現(xiàn)，才能被歸類為MBE。 ?導(dǎo)致血紅蛋白水平下降超過20g/L（1.24mmol/L），或?qū)е?個單位或以上的全血或紅細(xì)胞輸血的出血。 心肌梗死 在RE-LY研究中，本品組的心肌梗死年化事件率為0.82％（本品110mg、每日兩次）和0.81％（本品150mg、每日兩次），華法林組為0.64％（參見[臨床試驗]）。

禁忌

?已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。 ?重度腎功能不全(CrCl＜30ml/min)患者（參見[用法用量]）。 ?臨床上顯著的活動性出血。 ?有大出血顯著風(fēng)險的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ?聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見[藥物相互作用]）的這些情況下。 ?有預(yù)期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。 ?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆（參見[藥物相互作用]）。 ?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見[注意事項]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女/男性和女性的避孕 在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。 妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 動物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風(fēng)險未知。 除非確實必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無達(dá)比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生殖 尚無人體試驗數(shù)據(jù)。 在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

兒童用藥

預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）：由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性，所以不推薦本品用于18歲以下患者。

老年用藥

治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡： 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 參見用法用量項下的特殊人群。

藥物過量

本品超出推薦劑量會使患者的出血風(fēng)險增加。 在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風(fēng)險（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時間（參見[藥理毒理]），即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施（如透析）。 如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。 當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)時，可使用泰畢全?的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）。參見[注意事項]，“手術(shù)和操作”，“手術(shù)前”。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIla因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測時應(yīng)謹(jǐn)慎。對于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件，大出血發(fā)生時，應(yīng)考慮請抗凝專家會診。 因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗有限（參見[藥代動力學(xué)]）。

藥理毒理

藥理作用 達(dá)比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競爭性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成，其活性基團還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 毒理研究 遺傳毒性： Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗，以及大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時間給藥29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組（或基于AUC對比，為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未見對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg（基于AUC對比為MRHD暴露量的3倍）時著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高5~10倍），可見大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高4倍），可見胎仔死亡率增加。 致癌性： 小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群2年，未見明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。

貯藏

密封，在25℃以下干燥保存

有效期

24個月

受托生產(chǎn)企業(yè)

成都碩德藥業(yè)有限公司

上市許可持有人

成都苑東生物制藥股份有限公司