開(kāi)浦蘭0.5g*30片（薄膜包衣）

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：左乙拉西坦片
英文名稱(chēng):LevetiracetamTablets 商品名稱(chēng)：開(kāi)浦蘭
漢語(yǔ)拼音：ZuoyilaxitanPian

成分

本品的活性成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱(chēng)為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21

性狀

本品為藍(lán)色（0.25g）或黃色（0.5g）或白色（1.0g）橢圓形薄膜包衣片，片劑的單面有刻痕，除去包衣后均顯白色。

適應(yīng)癥

用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）的治療。 用于成人及16歲以上青少您癲癇患者全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療。

規(guī)格

0.5g

用法用量

(1)給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進(jìn)食影響。 (2)給藥方法和劑量 成人（≥18歲）和青少年（12歲~17歲）體重≥50kg 起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日兩次。劑量的變化應(yīng)每2-4周增加或減少500mg，每日2次。 老年人(≥65歲) 根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量(詳見(jiàn)下文有關(guān)腎功能受損病人描述)。 4~11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg 起始治療劑量是10mg/kg，每日兩次。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日兩次。劑量變化應(yīng)以每?jī)芍茉黾踊驕p少10mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。 醫(yī)生根據(jù)患者體重、年齡和所需劑量，可推薦患者使用相應(yīng)合適的劑型和規(guī)格。 青少年和兒童推薦劑量 體重 起始劑量：10mg/kg， 每日兩次 最大劑量：30mg/kg， 每日兩次 15kg 每次150mg，每日兩次 每次450mg，每日兩次 20kg 每次200mg，每日兩次 每次600mg，每日兩次 25kg 每次250mg，每日兩次 每次750mg，每日兩次 50kg起 每次500mg，每日兩次 每次1500mg，每日兩次 *25kg以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。 嬰兒和小于4歲的兒童患者 目前尚無(wú)相關(guān)的充足的資料。 腎功能受損的病人 成人腎功能受損病人，根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌苷清除率(CLcr)ml/min(測(cè)出血清肌苷值按下述計(jì)算方法)調(diào)整日劑量。 CLcr根據(jù)人體體表面積BSA進(jìn)行調(diào)整： CLcr（ml/min/1.73m2）=CLcr(ml/min)/患者BSA（m2）×1.73 腎功能受損病人的劑量 病人組 肌苷清除率 (ml/min/1.73m2) 劑量和服用次數(shù) 正常病人 ＞80 每次500-1500mg，每日兩次 輕度異常 50～79 每次500-1000mg，每日兩次 中度異常 30～49 每次250-750mg，每日兩次 嚴(yán)重異常 ＜30 每次250-500mg，每日兩次 正在進(jìn)行透析晚期腎病病人(1) — 500-1000mg，每日1次(2) （1）服用第一天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦750mg。 （2）透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。 兒童腎功能損害病人應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因?yàn)樽笠依魈沟那宄c腎功能有關(guān)。這基于成人腎功能損害患者的一項(xiàng)研究。 肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通過(guò)檢測(cè)血清中肌酐（mg/dl）值估計(jì)，青少年和兒童患者的肌酐清除率可由下述公式獲得 ks=0.45(足月嬰兒至1歲)；ks=0.55(13歲以下兒童和女性青少年)；ks=0.7(男性青少年) 針對(duì)兒童和體重＜50kg的青少年患者的腎功能損害狀況進(jìn)行劑量調(diào)整。 患者組 肌酐清除率（ml/min/1.73m2） 劑置和服用次數(shù)(1) 兒童和體重<50kg的青少年 正?；颊?>80 10-30mg/kg,每日2次 輕度異常 50-79 10-20mg/kg,每日2次 中度異常 30-49 5-15mg/kg,每日2次 嚴(yán)重異常 <30 5-l0mg/kg,每日2次 正在進(jìn)行透析 的晚期腎病患者 10-20mg/kg，每日2次⑵⑶ （1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片劑的患者和使用劑量在250mg下的患者。 （2）服用第一天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦15mg/kg（0.15ml/kg） （3）在透析后，推薦給予5-10mg/kg（0.05-0.1ml/kg）的追加劑量。 肝病患者 對(duì)于輕度和中度腎功能受損的病人，無(wú)需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的病人，肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日劑量應(yīng)減半。

不良反應(yīng)

部分性發(fā)作的加用治療 成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，左乙拉西坦組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4％和42.2％，其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4％和2.0％。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡。乏力和頭暈，沒(méi)有證據(jù)表明劑量-反應(yīng)的關(guān)系。隨時(shí)間的推移，中樞種經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重度會(huì)隨之降低。 部分性發(fā)作的癲癇兒童患者（4-16歲）臨床研究表明，左乙拉西坦組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率，分別為55.4％和40.2％，左乙拉西坦組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0％)。兒童最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發(fā)現(xiàn)，總的安全性?xún)和统扇艘恢?，只是行為和精神方面不良反?yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6％，成人18.6％）。但是兒童發(fā)生不良反應(yīng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與成人相似。 1項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的兒童安全性研究，通過(guò)非劣性設(shè)計(jì)評(píng)估左乙拉西坦對(duì)兒童癲癇部分性發(fā)作患者（4-16歲）的認(rèn)知和神經(jīng)心理學(xué)的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意和記憶里、記憶篩查綜合評(píng)分較基線(xiàn)的變化情況，未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異（非劣性分析）。應(yīng)用CBCL-Achenbach兒童行為評(píng)定量表對(duì)行為情感功能的評(píng)估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開(kāi)放性長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現(xiàn)行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線(xiàn)比較無(wú)惡化。 全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療 在中國(guó)-日本安慰劑對(duì)照研究（16歲及以上）和日本長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究中，安全性分析集的218例成人受試者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者有46例（21.1％）?？傮w上，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡（4.6％）和上呼吸道感染（1.8％）。除此之外，與一場(chǎng)實(shí)驗(yàn)室變化相關(guān)的不良反應(yīng)包括蛋白尿（4.1％）、血小板計(jì)數(shù)下降（2.3％）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（1.8％）。 安全性特征總結(jié) 總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗(yàn)，評(píng)估了每個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，<1/10）；不常見(jiàn)：（≥1/1000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見(jiàn)（<1/10000） 不良反應(yīng)描述: 與托吡酯合用時(shí)，厭食的風(fēng)險(xiǎn)較高。 一些發(fā)生脫發(fā)癥的患者。觀(guān)察到停用左乙拉西坦后有自行恢復(fù)的案例。 在某些全血組胞減少病例中，觀(guān)察到骨髓抑制。 腦病的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在治療初期(幾天或者幾個(gè)月內(nèi))。是可逆的。停藥后可消除。

禁忌

對(duì)左乙拉西坦過(guò)敏或者對(duì)吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過(guò)敏的病人禁用。

注意事項(xiàng)

停藥 根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。 （例如：成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次減少500mg，每日2次；體重<50kg的兒童和青少年應(yīng)每隔2周,每次減少10mg/kg,每日2次) 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 左乙拉西坦給藥后，曾被描述過(guò)與之有關(guān)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少和全血細(xì)胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無(wú)力、發(fā)熱、反復(fù)感染或凝血障礙的患者接受全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)。 腎功能不全 對(duì)于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調(diào)整，對(duì)于嚴(yán)重肝功能損害，在選擇服用劑置之前，需進(jìn)行腎功能檢測(cè)，患者的服用劑置需參照[用法與用量]。 自殺 曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報(bào)道?；陔S機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加。關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚屬未知。 因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時(shí)，患者（及患者的護(hù)理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。 異常和攻擊行為 左乙拉西坦可能引起精神癥狀和行為異常，包括易怒和攻擊性。對(duì)接受左乙拉西坦治療的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)提示重要情緒和/或性格變化的精神癥狀。如果注意到這些行為，應(yīng)考慮治療的適應(yīng)性或考慮逐漸停止用藥。如考慮停止用藥，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 癲癇發(fā)作加重 與其他類(lèi)型的抗癲癇藥物一樣，左乙拉西坦可能罕見(jiàn)會(huì)加重癲癇發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度。據(jù)報(bào)告，這種矛盾的效應(yīng)主要發(fā)生在左乙拉西坦開(kāi)始使用或增加劑量后的一個(gè)月內(nèi)，并且在停藥或減量時(shí)是可逆的。如果癲癇病情加重，應(yīng)建議患者立即就醫(yī)。 心電圖QT間期延長(zhǎng) 在上市后的監(jiān)測(cè)中觀(guān)察到心電圖QT間期延長(zhǎng)的罕見(jiàn)病例。左乙拉西坦應(yīng)謹(jǐn)慎用于QTc間期延長(zhǎng)的患者、合并使用影響QTc間期藥物的患者、或有相關(guān)既往心臟病或電解質(zhì)紊亂的患者。 兒科人群 在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對(duì)兒童的成長(zhǎng)和青春期有影響。然而，在認(rèn)知、智力、成長(zhǎng)、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長(zhǎng)期影響仍未知。 對(duì)駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 左乙拉西坦對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有輕度或中度的影響。 由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對(duì)于這些患者，如果進(jìn)行技巧性操作時(shí)，如駕駛汽車(chē)，操作機(jī)械，建議給子警示。在確定患者從事這些活動(dòng)的能力不受影響之前，不建議患孕婦及哺乳期婦女用藥： 有生育能力的女性 對(duì)于有生育能力的女性，應(yīng)給予專(zhuān)家意見(jiàn)。當(dāng)一名婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，應(yīng)評(píng)估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應(yīng)避免突然停用左乙拉西坦，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致突發(fā)性癲癇發(fā)作，可能對(duì)孕婦和未出生的胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。在可能的情況下，應(yīng)首選單藥治療，因?yàn)槎喾N抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)可能高于單藥治療，這取決于相關(guān)抗癲癇藥。 孕婦 天量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數(shù)據(jù)（超過(guò)1800名，其中超過(guò)1500名暴露于妊娠早期）未提示嚴(yán)重先天畸形風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。關(guān)于宮內(nèi)暴露于開(kāi)浦蘭單藥治療的兒童出生后其神經(jīng)發(fā)育狀況只有有限的證據(jù)。然而，目前的流行病學(xué)研究（針對(duì)大約100名兒童）并未提示神經(jīng)發(fā)育障礙或延遲風(fēng)險(xiǎn)的增加。必須經(jīng)過(guò)仔細(xì)評(píng)估認(rèn)為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會(huì)影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦?jié)舛冉档鸵延袌?bào)道。在妊娠晚期，左乙拉西組濃度的降低更明顯（最高降幅為妊娠前基線(xiàn)濃度的60％）。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)。 哺乳 左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權(quán)衡該治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)與哺乳的重要性。 生育能力 動(dòng)物研究表明本品對(duì)生育能力無(wú)影響。但尚無(wú)臨床研究資料，對(duì)人類(lèi)生育能力的潛在風(fēng)險(xiǎn)不詳。 兒童用藥： 見(jiàn)[用法用量]項(xiàng)。 老年用藥： 見(jiàn)[用法用量]項(xiàng)。 藥物相互作用： 體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。 左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（<10％），不易產(chǎn)生因與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)篩選評(píng)估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用 苯妥英 左乙拉西坦（每日3000mg）對(duì)難治性的癲癇病人苯妥英藥代動(dòng)力學(xué)特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。 丙戊酸鈉 左乙拉西坦（1500mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性。丙戊酸鈉500mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucbL057的暴露水平和排泄。 對(duì)安慰劑對(duì)照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進(jìn)行了評(píng)估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動(dòng)力學(xué)特性。 兒童病人抗癲癇藥物的作用 同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥，本品體內(nèi)表觀(guān)總清除率增加約22％。但無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。 其他藥物相互作用 口服避孕藥 服用左乙拉西坦（500mg每日2次）不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 地高辛 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（ECG）特性。應(yīng)用地高辛，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 華法令 服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動(dòng)力學(xué)特性。凝血時(shí)間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令，并不影響本品的藥代學(xué)特性。 丙磺舒 丙磺舒（500mg每日4次），為腎小管分泌阻滯劑，會(huì)抑制左乙拉西坦的主要代謝產(chǎn)物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學(xué)特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會(huì)影響代謝物的腎臟清除。目前無(wú)左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應(yīng)用其他主動(dòng)分泌藥物對(duì)藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。 藥物過(guò)量： 癥狀： 據(jù)觀(guān)察有嗜睡、激動(dòng)、攻擊性、意識(shí)水平下降、呼吸抑制及昏迷。 藥物過(guò)量急救措施 在急性藥物過(guò)量后，應(yīng)采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無(wú)左乙拉西坦的解毒劑。治療需對(duì)癥治療，也可包括血液透析。透析排除的效果：左乙拉西坦60％，主代謝產(chǎn)物74％。者駕駛汽車(chē)或操作機(jī)械。

臨床試驗(yàn)

臨床研究 部分性發(fā)作的加用治療 對(duì)難治性癲癇部分性發(fā)作病人（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行的3個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（加至其他抗癲癇藥物）的有效性數(shù)據(jù)。進(jìn)入研究1或研究2的病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用2種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。進(jìn)入研究3的病人患有至少1年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用1種傳統(tǒng)抗癲癇藥。在試驗(yàn)時(shí)，病人正服用至少1個(gè)最多2個(gè)抗癲癇藥的穩(wěn)定的給藥方案。在基線(xiàn)階段，每個(gè)4周的階段病人必須至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。 臨床研究1 臨床研究1是在美國(guó)41個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的平行試驗(yàn)，在一個(gè)12周基線(xiàn)階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦劑量1000mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)組每日分2次給藥。進(jìn)行18周的治療周期內(nèi)（6周的逐量加藥期+12周的固定劑量評(píng)價(jià)期）的療效評(píng)估，試驗(yàn)期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段XxX評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效率（部分性發(fā)作頻度相比基線(xiàn)下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。 臨床研究2 臨床研究2是在歐洲62個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)，設(shè)計(jì)試驗(yàn)的第一階段（階段A）作為平行組試驗(yàn)來(lái)分析，在12周的基線(xiàn)階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦1000mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000mg/天(N=105)和安慰劑(N=111)組，每日分2次給藥。進(jìn)行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩(wěn)定劑量評(píng)價(jià)階段）的療效評(píng)估，在試驗(yàn)期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期XxX評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥50％的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。左乙拉西坦2000mg/天對(duì)左乙拉西坦1000mg/天有效應(yīng)答率的比較具統(tǒng)計(jì)顯著性（P=0.02），和交叉試驗(yàn)的分析產(chǎn)生了相似的結(jié)果。 臨床研究3 臨床研究3是在歐洲47個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組試驗(yàn)，該研究比較了對(duì)伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的難治性癲癇部分性發(fā)作病人，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線(xiàn)階段后，病人隨機(jī)分配入的上述2個(gè)治療組中的一個(gè)。16周的治療周期由一個(gè)4周的逐量加藥階段，在12周的穩(wěn)定劑量階段進(jìn)行了療效的評(píng)估。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)治療階段（逐量加藥期XxX評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度相比基線(xiàn)下降≥50％的發(fā)生率）。結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。 兒童癲癇病人部分性發(fā)作的有效性研究 北美60個(gè)試驗(yàn)中心對(duì)4至16歲難治性癲癇部分性發(fā)作的兒童進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的臨床研究，建立了在兒童患者中左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)。患兒在篩選前4周內(nèi)至少有4次發(fā)作，在8周基線(xiàn)期內(nèi)（每個(gè)4周的基線(xiàn)期內(nèi)都至少有4次發(fā)作），同時(shí)服用1～2種穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥。共有198名患兒隨機(jī)分配入（左乙拉西坦組N=101和安慰劑組N=97）。左乙拉西坦起始劑量為20mg/kg/天，分兩次給藥，在治療期間，以每2周20mg/kg/天的增量進(jìn)行調(diào)整，增至目標(biāo)劑量60mg/kg/天。本臨床研究含8周的基線(xiàn)期、4周逐量加藥期，以及10周的評(píng)價(jià)期。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段XxX評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效率（部分性癲癇發(fā)作頻度相比基線(xiàn)下降≥50％的發(fā)生率）結(jié)果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效率明顯高于安慰劑組。 中國(guó)的臨床研究 在中國(guó)六個(gè)中心（上海、北京、重慶、成都）對(duì)左乙拉西坦口服16周作為添加治療對(duì)于成人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作的療效與安全性進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲平行、安慰劑對(duì)照的臨床研究，兩個(gè)治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000mg。16周的臨床試驗(yàn)共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗(yàn)（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國(guó)人，男女比例分別52％和48％。兩治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和其他基線(xiàn)特征具有可比性，基線(xiàn)期的每周癲癇發(fā)作頻率也相似，（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。 主要療效指標(biāo)為16周治療期間（4周增量期XxX12周維持治療期）每周癲癇部分性發(fā)作（I型）頻率。16周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)研究者采用整體臨床療效評(píng)估表對(duì)受試者整體療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 意向治療人群分析結(jié)果表明，16周治療期內(nèi)左乙拉西坦組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組顯著下降（p<0.001），療效明顯優(yōu)于安慰劑，其相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8％（95％可信區(qū)間：14.0％～37.7％）。方案治療人群結(jié)果類(lèi)似。 16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作50％有效率的比例為57/102（55.9％），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0％）。相對(duì)安慰劑的OR值為3.6（95％置信區(qū)間：2.0～6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8％）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0％）（p<0.001）。 本研究安全性評(píng)估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報(bào)導(dǎo)的不良事件是嗜睡（18個(gè)受試者，17.5％），其次是血小板降低。 療效/藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果 意向治療（ITT）人群癲癇部分性發(fā)作次數(shù)頻率分析image.png (a)將每周癲瘸邵分性發(fā)作的頻率經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換[Ln(1XxXX)后，采用協(xié)方差模型進(jìn)行分析，以基線(xiàn)值為協(xié)變量。以研究中心和治療組為固定變量進(jìn)行估計(jì)。 (b)相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)采用以下公式進(jìn)行計(jì)算:100*[1-Exp(LSM左乙拉西坦-LSM安慰劑)。 (C)與安慰劑進(jìn)行比較。 ()采用WILCOXON秩和檢驗(yàn) (@)采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)。 (采用Logistic回歸分析。 (g)采用CMH以中心分層分析。 總的來(lái)說(shuō)，左乙拉西租作為加藥療法治療成年人及16歲以上青少年癲癇病部分性發(fā)作，16周治療期內(nèi)可以顯著減少癲病每周發(fā)作頻率，安全耐受性較好。 全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的加用治療 III期中國(guó)和日本國(guó)際性研究 一項(xiàng)III期中國(guó)-日本國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究入選了全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的成人癲癇患者（≥16歲）?；颊唠S機(jī)接受左乙拉西坦（成人的目標(biāo)日劑量為1000mg和3000mg）或安慰劑治療。 共有251例控制不良的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的16歲及以上癲癇受試者口服左乙拉西坦1000或3000mg／天或安慰劑治療，與其他抗癲癇藥物聯(lián)用，持續(xù)28周。如果受試者在服用左乙拉西坦1000mg／天時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，劑量將上調(diào)至3000mg／天。主要終點(diǎn)為每周全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線(xiàn)相比的下降百分比，結(jié)果如下表所示。與安慰劑組患者相比，LEV治療組的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線(xiàn)相比的下降幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001，協(xié)方差分析，以治療組合國(guó)家作為效應(yīng)因素，基線(xiàn)時(shí)每周的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率作為協(xié)變量）。此外，各組的50％應(yīng)答者比例（每周的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線(xiàn)相比下降50％或以上的受試者百分比）分別為：安慰劑組為28.4％（31/109例受試者），LEV組為77.8％（91/117例受試者）。 在中國(guó)受試者中，與安慰劑組患者相比，LEV治療組患者的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率與基線(xiàn)相比的下降幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。各組的50％應(yīng)答者比例：安慰劑組為27.8％（27/97例受試者），LEV組為76.7％（79/103例受試者）。 中國(guó)受試者的有效性結(jié)果與總?cè)巳旱挠行越Y(jié)果相似。 治療期間的每周GTC發(fā)作頻率下降百分比（FAS） image.png image.png ANCOVA=協(xié)方差分析:CI=置信區(qū)間:FAS=個(gè)分析集:LS=最小二乘: max=最大值:min=最小值:PBO=安慰劑:SD=標(biāo)準(zhǔn)差:SE=標(biāo)準(zhǔn)誤

藥理毒理

藥理作用 左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對(duì)電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀(guān)察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類(lèi)型癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。 體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。 左乙拉西坦在濃度高至10μM時(shí)，對(duì)多種已知受體（如苯二氮卓類(lèi)、GABA、甘氨酸、NMDA），再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)無(wú)親和力。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦可對(duì)抗GABA激活電流和甘氨酸門(mén)控電流的負(fù)向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細(xì)胞的N-型鈣電流。 在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)顯示該特異性結(jié)合位點(diǎn)是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認(rèn)為參與囊泡遞質(zhì)外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結(jié)合SV2A的分子學(xué)意義尚不清楚，但是在聽(tīng)源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關(guān)類(lèi)似物與SV2A的親和力存在強(qiáng)弱次序，該親和力強(qiáng)弱與抗發(fā)作活性相關(guān)。這提示左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機(jī)制有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 左乙拉西坦Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT基因座哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物（ucbL057）Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在劑量高達(dá)1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當(dāng)于人最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍]時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予左乙拉西坦，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見(jiàn)母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥600mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的4倍）時(shí)，可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼異常發(fā)生率增加；劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見(jiàn)母體毒性。發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為200mg/kg/天。 雌性大鼠在妊娠和哺乳期間經(jīng)口給予左乙拉西坦，在劑量≥350mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD）時(shí)，可見(jiàn)胎仔輕微骨骼畸形、出生前和/或出生后生長(zhǎng)遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍）時(shí)，可見(jiàn)幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為70mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的0.2倍），未見(jiàn)明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達(dá)1800mg/kg/天（以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見(jiàn)對(duì)發(fā)育和母體的不良影響。 致癌性 大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的6倍），未見(jiàn)致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的2倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg／kg／天（45周后因無(wú)法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的5倍），未見(jiàn)致癌性。 幼齡動(dòng)物毒性 幼齡大鼠（4-52日齡給藥）和幼齡犬（3-7周齡給藥）給藥劑量達(dá)到1800mg/kg／日（以mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于4-11歲兒童和12-17歲青少年（體重≤50kg）最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍），未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。

藥代動(dòng)力學(xué)

左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線(xiàn)性代謝，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。本品沒(méi)有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示健康志愿者和病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。 由于左乙拉西坦的吸收完全性和線(xiàn)性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測(cè)，因而沒(méi)有必要對(duì)左乙拉西坦的進(jìn)行血藥濃度監(jiān)控。 成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用本品片劑或本品液體制劑4小時(shí)后，唾液/血液藥物濃度比是1到1.7）。 成人和青少年 吸收 左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對(duì)生物利用度接近100％。給藥1.3小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)坪濃度，如果單劑量為1000mg及1000mg每日兩次，典型的峰濃度為31和43μg/ml。吸收時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)，攝取食物不影響吸收速度。 分布 目前沒(méi)有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(<10％)。分布容積為0.5-0.7L/kg，接近人體水容積。 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過(guò)水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24％)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057，并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來(lái)。體內(nèi)大部分組織包括血細(xì)胞均可測(cè)定乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無(wú)藥理活性。 2個(gè)少量代謝的途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是羥化吡咯烷途徑(給藥劑量的1.6％)，另外是吡咯烷基團(tuán)開(kāi)環(huán)，大約占劑量的0.9％。 其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6％。 目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無(wú)手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1*6，UGT1*1，和UGT[pI6.2]和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。 在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。因而，本品和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不會(huì)產(chǎn)生相互作用，反之亦然。 消除 成人血漿半衰期：7±1小時(shí)，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復(fù)給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96ml/min/kg.藥物主要從尿液中排泄約為劑量的95％(大約93％在48小時(shí)內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3％。 在開(kāi)始給藥的48小時(shí)內(nèi)，累計(jì)左乙拉西坦和其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66％和24％。 左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg，這表明左乙拉西坦通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過(guò)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過(guò)消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。 老年病人 老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長(zhǎng)了40％(10-11小時(shí))。這與腎臟功能下降有關(guān)。 兒童(4到12歲) 單劑量給藥(20mg/kg)，兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為6.0小時(shí)(6-12歲)。其表觀(guān)清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30％。 兒童（4-12歲）重復(fù)口服（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線(xiàn)下面積呈線(xiàn)性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時(shí)，表觀(guān)體內(nèi)清除率的約為1.1ml/min/kg。 嬰兒和幼兒(1個(gè)月到4歲) 單劑量給予10％口服溶液量(20mg/kg)后，兒童患者（1個(gè)月到4歲）吸收迅速。給藥1小時(shí)后，血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時(shí)）短于成人（7.2小時(shí)），嬰幼兒的表觀(guān)體內(nèi)清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量，兒童低于成人。 腎功能損害患者 腎功能損害患者，其左拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。 在腎病晚期無(wú)尿癥病人中，由于進(jìn)行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。在4小時(shí)的透析過(guò)程中，51％左乙拉西坦被分級(jí)去除。 肝功能損害 在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒(méi)有相應(yīng)的變化。大部分嚴(yán)重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50％，其主要原因是合并腎功能受損。

貯藏

室溫(30℃或以下）貯存。

包裝

鋁塑包裝。 (1)0.25g:30片盒 (2)0.5gi30片盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH13182022

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)0.25g:國(guó)藥準(zhǔn)字H20227146 (2)0.5g:國(guó)藥準(zhǔn)字H20227147

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