華斯維50mg*30片(薄膜衣)

藥品名稱

通用名稱:拉莫三嗪片
英文名稱:LamotrigineTablets

成分

活性成份為：拉莫三嗪 化學(xué)名稱為：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪 分子式：C9H7N5Cl2 分子量：256.09

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

癲癇： ?對(duì)12歲以上兒童及成人的單藥治療： 1.簡(jiǎn)單部分性發(fā)作 2.復(fù)雜部分性發(fā)作 3.繼發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作 4.原發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作 目前暫不推薦對(duì)12歲以下兒童采用單藥治療，因?yàn)樯形吹玫綄?duì)這類特殊目標(biāo)人群所進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)。 ?2歲以上兒童及成人的添加療法： 1.簡(jiǎn)單部分性發(fā)作 2.復(fù)雜部分性發(fā)作 3.繼發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作 4.原發(fā)性全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作 本品也可用于治療合并有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。

規(guī)格

50mg100mg

用法用量

服用方法： 為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測(cè)病人體重，在體重發(fā)生變化時(shí)要核查劑量。 如果計(jì)算出的本品的劑量(用于兒童和肝功能受損患者)不是整片數(shù)，則所用的劑量應(yīng)取低限的整片數(shù)。 當(dāng)停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物采用本品單藥治療或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治療方案中，應(yīng)考慮上述變化對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響(參見[藥物相互作用])。 重新開始治療 當(dāng)患者因某種原因停用本品后需重新使用進(jìn)行治療時(shí)，處方醫(yī)生應(yīng)當(dāng)評(píng)估是否需要從起始劑量逐漸遞增至維持劑量，因?yàn)槠鹗几邉┝坑盟幒统^推薦劑量遞增有出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)(見[注意事項(xiàng)])。與前次用藥的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，越應(yīng)該考慮從起始劑量開始逐漸遞增至維持劑量。如果停用拉莫三嗪的時(shí)間超過5個(gè)半衰期(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，通常應(yīng)當(dāng)按照推薦的拉莫三嗪遞增方案從起始劑量逐漸增加到維持劑量。 對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益明顯大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 ?單藥治療劑量： 成人及12歲以上兒童： 本品單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨后用50mg，每日一次，連服兩周。此后，每1－2周增加劑量，最大增加量為50-100mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg本品才能達(dá)到所期望的療效。 成人及12歲以上兒童單藥治療時(shí)所推薦的劑量遞增方法見表： 1＋2周：25mg(每日一次) 3＋4周：50mg(每日一次) 通常維持量：100-200mg(每日一次或分兩次口服)為了達(dá)到維持量，日劑量可每1－2周增加50-100mg 為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表(參見[注意事項(xiàng)])。 ?添加療法的劑量： 成人及12歲以上兒童： 對(duì)合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，本品的初始劑量為25mg，隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次25mg。此后，應(yīng)每1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。 對(duì)那些合用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日100mg，分兩次服用。此后，每1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日200-400mg，分兩次服用。有些病人需每日服用本品700mg，才能達(dá)到所期望的療效。 在使用其他不明顯抑制或誘導(dǎo)本品葡萄糖醛酸化藥物(參見[藥物相互作用])的患者中，本品的初始劑量為25mg，每日一次，連服兩周；隨后兩周每日50mg，每日一次。此后每1-2周增加一次劑量水平，增加幅度為50-100mg/日，隨后劑量應(yīng)增加至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日100-200mg/日，每日一次或分兩次服用。 成人及12歲以上兒童聯(lián)合用藥治療時(shí)推薦的劑量遞增方法見表：見附件。 為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表(參見[注意事項(xiàng)])。 兒童(2-12歲)： 服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，本品的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，應(yīng)每1－2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為1－5mg/kg/日，單次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。 合用抗癲癇藥(AEDs)或其它誘導(dǎo)本品葡萄糖醛酸化的藥物(見[藥物相互作用])的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩周；隨后兩周劑量為1.2mg/kg/日，分兩次服。此后，應(yīng)每1－2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量是5－15mg/kg/日，分兩次服用，每日最大劑量為400mg。 為獲得有效的維持治療劑量，須對(duì)兒童的體重進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)體重的變化，對(duì)用藥劑量重新進(jìn)行評(píng)估。 在使用其他不明顯抑制或誘導(dǎo)本品葡萄糖醛酸化藥物(參見[藥物相互作用])的患者中，本品的初始劑量為0.3mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周，接著0.6mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩周。此后每1－2周增加一次劑量，每日最大增加量為0.6mg/kg/日，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日1－10mg/kg，每日一次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。 兒童(2－12歲)藥物聯(lián)合治療時(shí)推薦的劑量遞增方法(每日總量mg/kg/日)見下表。見附件 **注意：如果計(jì)算出每日劑量為1－2mg時(shí)，前兩周應(yīng)服用本品2mg，隔日一次。如果計(jì)算的劑量小于1mg，則不應(yīng)服用本品。 為降低皮疹發(fā)生的危險(xiǎn)，初始劑量和隨后遞增的劑量都不要超過上表(參見[注意事項(xiàng)])。 2-6歲的病人： 所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。 年齡小于2歲的兒童： 小于2歲的兒童，沒有使用本品的足夠資料，因此本品不推薦用于2歲以下兒童。 本品用于特殊患者人群的一般用藥建議 服用激素類避孕藥的婦女 (a)已經(jīng)服用激素類避孕藥的婦女開始用本品： 雖然口服避孕藥可以使本品的清除率升高(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])，但不需單純根據(jù)患者使用激素類避孕藥，對(duì)所推薦的本品劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應(yīng)當(dāng)按本品是否與丙戊酸鈉(本品的某種酶抑制劑)合用；或者是否與本品的某種酶誘導(dǎo)劑合用；或者本品是否在沒有丙戊酸鈉或者本品葡萄糖醛酸化藥物的情況下加用，遵照指南進(jìn)行劑量遞增(癲癇患者參見表1)。 (b)已經(jīng)服用本品維持劑量但沒有服用本品葡萄醛酸化誘導(dǎo)劑的患者開始用激素類避孕藥： 本品的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。建議從激素類避孕藥開始服用，本品劑量每周以50－100mg/天的速度增加，依據(jù)個(gè)體臨床反應(yīng)而定。除非臨床反應(yīng)支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應(yīng)該超過這種速度。 (c)已經(jīng)服用本品維持劑量但沒有服用本品葡萄醛酸化誘導(dǎo)劑的患者停用激素類避孕藥： 本品的維持劑量在大部分病例中需要減少最多可能要減少50％(參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。建議以每周50－100mg/周逐步降低本品的日劑量(每周不超過日總劑量的25％的速度)，降低3周以上，除非臨床反應(yīng)顯示另有說明。 與阿扎那韋/利托那韋聯(lián)合使用 雖然阿扎那韋/利托那韋已被證明可降低本品的血漿濃度(參見[藥物相互作用])，但不需要根據(jù)患者使用阿扎那韋/利托那韋，對(duì)所推薦的拉莫三嗪劑量遞增指南做出調(diào)整。劑量遞增應(yīng)當(dāng)按本品是否加用于丙戊酸鈉(本品的某種酶抑制劑)；或者本品是否在沒有丙戊酸鈉或者本品葡萄糖醛酸化作用誘導(dǎo)劑的情況下加用，并遵照指南進(jìn)行劑量遞增。 在已服用維持劑量的本品，并且未接受葡萄糖醛酸化作用誘導(dǎo)劑治療的患者中，如果加用阿扎那韋/利托那韋，需要增加本品的劑量，如果停止阿扎那韋/利托那韋治療，需要減少本品的劑量。 肝功能損害患者的劑量： 本品的初始、遞增和維持劑量在中度(Child-PughB級(jí))和重度(Child-PughC級(jí))肝功能受損患者通常應(yīng)分別減少約50％和75％。遞增和維持劑量應(yīng)按臨床療效進(jìn)行調(diào)整。 腎功能損害患者的劑量： 腎功能受損的患者，在服用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于晚期腎功能衰竭患者，本品的初始劑量應(yīng)遵循與其他抗癲癇藥物合用時(shí)的用藥方案，對(duì)于腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量(見[注意事項(xiàng)])。有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的詳細(xì)信息，參見[藥代動(dòng)力學(xué)]。

不良反應(yīng)

從癲癇或雙相情感障礙臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中所識(shí)別的不良反應(yīng)，分成了適應(yīng)癥特定的章節(jié)。通過上市后監(jiān)測(cè)所識(shí)別的這兩個(gè)適應(yīng)癥的不良反應(yīng)包含在新增的上市后不良反應(yīng)章節(jié)中。在考慮拉莫三嗪的整體安全性狀況時(shí)，應(yīng)同時(shí)參考這三個(gè)部分。 不良反應(yīng)的分級(jí)： 很常見(≥1/10)， 常見(≥1/100至＜1/10)， 不常見(≥1/1000至＜1/100)， 罕見(≥1/10000至＜1/1000)， 極罕見(＜1/10000)。 癲癇 以下的不良反應(yīng)均是在癲癇臨床試驗(yàn)中識(shí)別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時(shí)，需同時(shí)考慮這些不良反應(yīng)以及雙相情感障礙臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)所識(shí)別的不良反應(yīng)。 皮膚和皮下組織病變 很常見：皮疹 罕見：Stevens-Johnson綜合征 極罕見：中毒性表皮壞死松解癥 在成人雙盲、添加臨床試驗(yàn)中，服用本品的病人中皮疹的發(fā)生率高達(dá)10％，服用安慰劑的病人為5％。2％的病人因皮疹而導(dǎo)致停止本品的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現(xiàn)，停用本品后消失(參見[注意事項(xiàng)])。 曾有報(bào)告出現(xiàn)罕見的、嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Lyell綜合征)。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性斑痕，曾出現(xiàn)與死亡相關(guān)的罕見病例(參見[注意事項(xiàng)])。 嚴(yán)重皮疹的報(bào)告，如成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為1:1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險(xiǎn)高于成人。有研究表明，12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為1:300至1:100(參見[注意事項(xiàng)])。 兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀，醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。 此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系： －本品的起始劑量高和隨后增加的劑量超過推薦遞增劑量(參見[用法用量])。 －同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。 也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀(參見免疫系統(tǒng)異常) 血液和淋巴系統(tǒng)異常 極罕見：血液學(xué)異常(包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和極罕見的再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥)，淋巴結(jié)病。 血液學(xué)異常和淋巴結(jié)病與過敏綜合征可能有關(guān)或無關(guān)(參見免疫系統(tǒng)異常)。 免疫系統(tǒng)異常 極罕見：過敏綜合征**(包括的癥狀如發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常、罕見彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官功能衰竭) **：也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝功能的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大差異；極罕見情況下可引起彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評(píng)估病人；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。 精神系統(tǒng)異常 常見：攻擊行為，易激惹 極罕見：站立不穩(wěn)、幻覺、精神混亂 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛 常見：嗜睡、失眠、頭暈、震顫 不常見：共濟(jì)失調(diào) 罕見：眼球震顫 眼科異常 不常見：復(fù)視、視力模糊 胃腸道異常 常見：惡心、嘔吐、腹瀉 肝膽異常 極罕見：肝功能檢查指標(biāo)升高、肝功能異常、肝功能衰竭 肝功能異常的出現(xiàn)通常與過敏反應(yīng)有關(guān)，但也有無明顯過敏征象的個(gè)別病例的報(bào)告。 肌肉、骨骼和結(jié)締組織異常 極罕見：狼瘡樣反應(yīng) 系統(tǒng)癥狀和給藥部位反應(yīng) 常見：疲勞 雙相情感障礙： 以下的不良反應(yīng)是在雙相情感障礙臨床試驗(yàn)中識(shí)別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時(shí)，需同時(shí)考慮這些不良反應(yīng)以及癲癇臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)所識(shí)別的不良反應(yīng)。 皮膚和皮下組織病變 很常見：皮疹 罕見：Stevens-Johnson綜合征 當(dāng)對(duì)所有接受拉莫三嗪的雙相情感障礙研究(對(duì)照和非對(duì)照)加以考慮時(shí)，接受拉莫三嗪治療的患者中皮疹發(fā)生率為12％。但是，在對(duì)雙相情感障礙患者實(shí)施的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用拉莫三嗪的患者中皮疹發(fā)生率為8％，服用安慰劑的患者中皮疹發(fā)生率為6％。 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛 常見：激越、嗜睡、頭暈 肌肉、骨骼和結(jié)締組織異常 常見：關(guān)節(jié)痛 系統(tǒng)癥狀和給藥部位反應(yīng) 常見：疼痛、背痛 上市后監(jiān)測(cè)： 該部分所包含的不良反應(yīng)是在對(duì)這兩個(gè)適應(yīng)癥的上市后監(jiān)測(cè)中識(shí)別的。在考慮拉莫三嗪整體安全性狀況時(shí)，需同時(shí)考慮這些不良反應(yīng)以及癲癇和雙相情感障礙臨床試驗(yàn)中所識(shí)別的不良反應(yīng)。 皮膚和皮下組織病變 罕見：脫發(fā)癥 精神系統(tǒng)異常 極罕見：夢(mèng)魘 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、頭痛、頭暈 常見：眼球震顫、震顫、失眠 罕見：無菌性腦膜炎(參見[注意事項(xiàng)]) 極罕見：激越、搖擺、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病惡化、錐體外系反應(yīng)、舞蹈手足徐動(dòng)癥 曾有報(bào)道稱，拉莫三嗪可能會(huì)使現(xiàn)有帕金森病患者的帕金森癥狀惡化，而且在并無此潛在疾病的患者中有過錐體外系反應(yīng)和舞蹈手足徐動(dòng)癥的孤例報(bào)道。 眼科異常 很常見：復(fù)視、視力模糊 罕見：結(jié)膜炎 胃腸道異常 很常見：惡心、嘔吐 常見：腹瀉 僅見于癲癇 神經(jīng)系統(tǒng)異常 極罕見：發(fā)作頻率增加 戒斷發(fā)作 參見[注意事項(xiàng)]14。 癲癇持續(xù)狀態(tài) 參見[注意事項(xiàng)]15。 癲癇患者中不明原因的猝死 參見[注意事項(xiàng)]16。

禁忌

禁用于已知對(duì)本品和本品中任何成分過敏的患者。

注意事項(xiàng)

1.嚴(yán)重皮疹 兒童患者：一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究顯示，對(duì)于接受輔助治療的兒童癲癇患者(2～16歲)，與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率大約是0.8％(16/1983)。3位皮膚病學(xué)專家回顧了其中的14個(gè)病例，針對(duì)其皮疹嚴(yán)重性質(zhì)分類存在意見分歧。例如1位專家認(rèn)為這些病例中沒有Stevens-Johnson綜合征；另1位專家認(rèn)為其中有7例為Stevens-Johnson綜合征。在這1983名患者中有1例皮疹相關(guān)死亡。另外，在美國(guó)和其他國(guó)家上市后經(jīng)驗(yàn)中，罕見伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。 有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率為1.2％(6/482)，而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6％(6/952)。 成年患者：上市前的癲癇臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的成年患者中與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.3％(11/3,348)。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗(yàn)中，以本品作為初始單藥治療的成年患者嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率是0.08％(1/1,233)，而以本品作為輔助治療的成年患者嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.13％(2/1,538)。在這些受試者中沒有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗(yàn)中，有罕見的皮疹相關(guān)死亡病例報(bào)告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計(jì)其發(fā)生率。 在出現(xiàn)的皮疹中導(dǎo)致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹：發(fā)熱、淋巴結(jié)病、顏面水腫、血液及肝功能異常。 有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)584名合用本品和丙戊酸鹽的癲癇患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，有6例(1％)因皮疹住院治療；相反在使用本品而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名(0.16％)住院治療。 對(duì)其他抗癲癇藥物(AEDs)有過敏史或皮疹史的患者：超過推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對(duì)其他AEDs有過敏史或皮疹史的患者可能會(huì)增加發(fā)生非嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。 2.皮疹 曾有皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告，一般發(fā)生在本品片開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用本品的嚴(yán)重皮疹發(fā)生的報(bào)告其中包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)的報(bào)道(參見[不良反應(yīng)])。 兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。 此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系： －本品的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量(參見[用法用量])。 －同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。 同樣應(yīng)注意那些對(duì)其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們?cè)诮邮鼙酒分委熀螅菄?yán)重皮疹發(fā)生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。 出現(xiàn)皮疹的所有病人(成人和兒童)都應(yīng)迅速被評(píng)估，并立即停用本品，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 3.過敏反應(yīng) 也曾發(fā)生過敏反應(yīng)，部分是致命的或威脅生命的。其中有些反應(yīng)會(huì)引起臨床上的多器官功能衰竭/障礙，包括肝功能異常和彌漫性血管內(nèi)凝血的跡象。即使皮疹不明顯，注意預(yù)防過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)也是十分重要的。如出現(xiàn)早期反應(yīng)的體征和癥狀，應(yīng)立即評(píng)估患者；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。 在本品初始治療之前，應(yīng)告知患者可能預(yù)示嚴(yán)重醫(yī)學(xué)事件的皮疹或其它過敏反應(yīng)體征或癥狀(如發(fā)熱、淋巴結(jié)病)，出現(xiàn)以上任何癥狀均應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。 4.急性多器官功能衰竭 在接受本品治療的患者中觀測(cè)到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癲癇患者的臨床試驗(yàn)中，成年患者和兒童患者報(bào)告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。在對(duì)雙相障礙患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中未報(bào)告此類的死亡事件。在慈善用藥和上市后使用中也報(bào)告了罕見的多器官功能衰竭引起的死亡。大多數(shù)死亡與其他醫(yī)療事件伴隨發(fā)生，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、極重度膿毒血癥和漢坦病毒癥，因此難以辨別引起死亡的最初的原因。 另外，在本品添加至AED治療方案之后9～14天，3名患者(1名45歲婦女，1名3.5歲男孩和1名11歲女孩)出現(xiàn)了多器官功能障礙和彌漫性血管內(nèi)凝血。所有患者均出現(xiàn)了皮疹，2名患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。2名兒童患者都合用了丙戊酸鹽治療，而成年患者合用了卡馬西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者隨后用支持性治療得到恢復(fù)。 5.腎功能衰竭 在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中本品的濃度沒有明顯改變。但是，可以預(yù)計(jì)葡萄糖醛酸代謝物會(huì)蓄積；因此，腎功能衰竭病人應(yīng)慎用。 6.肝功能衰竭 嚴(yán)重肝功能受損病人(Child-PughC級(jí))，初始和維持劑量應(yīng)減少75％。嚴(yán)重肝功能受損病人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 7.血液系統(tǒng)功能障礙 已有血液系統(tǒng)功能障礙的報(bào)告，可能與過敏綜合征有關(guān)或無關(guān)，包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和罕見的再生障礙性貧血和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。 8.自殺行為和意念 任何適應(yīng)癥的患者服用AEDs，包括本品，出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于任何適應(yīng)癥的患者使用AEDs治療都應(yīng)監(jiān)測(cè)抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。 對(duì)199項(xiàng)安慰劑對(duì)照的11種不同AEDs臨床試驗(yàn)的匯總分析表明，隨機(jī)接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)大約是隨機(jī)接受安慰劑患者的2倍(校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.8，95％CI:1.2，2.7)。在這些試驗(yàn)中，平均治療持續(xù)時(shí)間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43％，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24％，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗(yàn)中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對(duì)自殺影響的任何結(jié)論。 早在開始使用AEDs治療1周時(shí)就觀測(cè)到自殺意念或行為增加，并在所評(píng)估的治療期內(nèi)持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗(yàn)不超過24周，因此不能評(píng)估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)。 分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)基本一致。不同作用機(jī)制的以及不同適應(yīng)癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風(fēng)險(xiǎn)增加說明該風(fēng)險(xiǎn)適用于任何適應(yīng)癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗(yàn)中，風(fēng)險(xiǎn)并未因年齡而發(fā)生太大變化(5～100歲)。 下表根據(jù)適應(yīng)癥對(duì)所評(píng)價(jià)的所有AEDs列出了絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 根據(jù)匯總分析中抗癲癇藥的適應(yīng)癥總結(jié)的風(fēng)險(xiǎn) 癲癇臨床試驗(yàn)比精神病或其他的臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，但是對(duì)于癲癇和精神病適應(yīng)癥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異相似。 任何考慮處方本品或其他AED的人必須權(quán)衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)與不治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應(yīng)考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關(guān)。 患者、其看護(hù)人及家屬應(yīng)被告知AEDs增加自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)，并建議其監(jiān)測(cè)抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關(guān)行為應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)療服務(wù)提供者。 9.雙相障礙患者用藥 雙相障礙相關(guān)的臨床惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)：無論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀惡化和/或自殺意念和行為(自殺)。接受本品治療雙相障礙的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和自殺行為，尤其是在療程開始或劑量改變時(shí)。 另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，以及在治療開始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風(fēng)險(xiǎn)升高，在治療期間應(yīng)細(xì)心監(jiān)測(cè)[參見[注意事項(xiàng)]自殺行為和意念]。 對(duì)出現(xiàn)臨床惡化(包括出現(xiàn)新癥狀)和/或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴(yán)重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應(yīng)考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。 為減少過量的風(fēng)險(xiǎn)，本品的處方應(yīng)與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有本品過量的報(bào)告，其中有些是致命的[參見[藥物過量]]。 10.非細(xì)菌性腦膜炎 本品治療會(huì)增加出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛善渌蛞鸬奈粗委煹哪X膜炎可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，應(yīng)對(duì)患者評(píng)價(jià)腦膜炎的其他原因并適當(dāng)治療。 因不同適應(yīng)癥服用本品的兒童和成年患者中已報(bào)告了上市后的非細(xì)菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識(shí)不清和嗜睡。癥狀報(bào)告出現(xiàn)在1天之內(nèi)至開始治療1個(gè)半月之間。多數(shù)病例中，停用本品后報(bào)告癥狀消退。重新暴露導(dǎo)致通常更嚴(yán)重的癥狀快速出現(xiàn)(從30分鐘之內(nèi)至重新開始治療后1天)。本品治療出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。 所報(bào)告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)所分析的腦脊液(CSF)特征為腦脊液細(xì)胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質(zhì)輕度至中度增加。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細(xì)胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報(bào)告淋巴細(xì)胞顯著增加。有些患者也報(bào)告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀(絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟)，這可能說明在這些病例中觀測(cè)到的非細(xì)菌性腦膜炎是過敏反應(yīng)的一部分[參見[注意事項(xiàng)]]。 11.潛在的用藥失誤 已發(fā)生了本品用藥失誤。尤其是本品或本品的名稱可能與其他常用藥物的名稱混淆。也可能在本品的不同劑型之間發(fā)生用藥失誤。為減少用藥失誤的可能性，應(yīng)清晰的書寫和表述本品。本品片劑的性狀見產(chǎn)品隨附的用藥指南，其中強(qiáng)調(diào)了制劑的特色標(biāo)記、顏色和性狀以幫助鑒別不同的藥物包裝規(guī)格，因此可能幫助減少用藥失誤的風(fēng)險(xiǎn)。為避免使用錯(cuò)誤藥物或劑型，強(qiáng)烈建議患者在每次填寫處方記錄時(shí)目視檢查其服用的藥片，以確認(rèn)所服用的藥物是本品，并且是正確的劑型。 12.與口服避孕藥合用 有些含雌激素的口服避孕藥會(huì)降低本品的血清濃度[參見[藥代動(dòng)力學(xué)]]。對(duì)于多數(shù)服用本品的患者，開始或停止使用含雌激素的口服避孕藥時(shí)有必要調(diào)整本品的劑量[參見[用法用量]本品用于特殊患者人群的一般用藥建議]。在無活性藥物的一周期間(“不用藥期”)，本品的水平預(yù)期會(huì)升高，在該周末期會(huì)加倍。本品血漿水平增加會(huì)引起額外的不良反應(yīng)，如頭暈、共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視。 13.激素類避孕藥 13.1激素類避孕藥對(duì)本品片療效的影響： 研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮(30μg/150μg)合劑可使本品的清除率升高約2倍，導(dǎo)致本品的水平降低(見[藥物相互作用])。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加本品的維持劑量(最多2倍)。沒有服用本品葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑但已服用一種激素類避孕藥(包括1周的無活性藥物期，即“不用藥期”)的婦女中，在不用活性藥物的一周期間，本品的水平暫時(shí)性逐漸升高。在不用活性藥物的一周之前或者這一周中，本品的劑量增加時(shí)，本品濃度升高的幅度較大。用藥說明請(qǐng)參見“特殊病人中本品的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法?！?臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)使用本品治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時(shí)應(yīng)調(diào)整本品的用藥劑量。 其它口服避孕藥和激素替代治療(HRT)還沒有進(jìn)行研究，但這些藥物對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能有類似的影響。 13.2本品片對(duì)激素類避孕藥療效的影響： 16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，本品和一種激素類避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮)同時(shí)服用時(shí)，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)也發(fā)生改變(見[藥物相互作用])。這些變化對(duì)卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導(dǎo)致部分同時(shí)服用激素類藥物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應(yīng)當(dāng)告知病人如果出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應(yīng)盡早向醫(yī)生報(bào)告。 14.戒斷發(fā)作 與其他AEDs一樣，本品不應(yīng)突然停藥。對(duì)于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗(yàn)中，突然停用本品之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導(dǎo)致癲癇發(fā)作的其它混雜因素。停用本品應(yīng)在不少于2周的時(shí)間內(nèi)逐漸減少至停藥(每周大約50％)，除非考慮安全性需要更快的停藥[參見[用法用量]本品用于特殊患者人群的一般用藥建議]。 15.癲癇持續(xù)狀態(tài) 很難有效評(píng)估本品治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中參與報(bào)告的人員并未使用一致的標(biāo)準(zhǔn)鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報(bào)告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報(bào)告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作(如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等)。 16.癲癇猝死(SUDEP) 本品上市后研究中，在一個(gè)4,700名癲癇患者的隊(duì)列研究(5,747個(gè)暴露的患者年)中報(bào)告了20例原因不明的猝死。 其中部分病例可解釋為癲癇相關(guān)的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測(cè)到的癲癇發(fā)作。這代表每患者-年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過了年齡和性別匹配的健康人群中的預(yù)期比例，但是在未服用本品的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計(jì)范圍內(nèi)(從一般癲癇患者人群的0.0005到最近臨床試驗(yàn)人群的0.004(與本品臨床開發(fā)計(jì)劃相似)到難治性癲癇患者的0.005)。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問題，取決于報(bào)告人群與接受本品人群的可比性和估算的準(zhǔn)確度。很可能最為可信的結(jié)果是，接受本品的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無化學(xué)相關(guān)性的其它AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與本品無化學(xué)相關(guān)性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。 17.將本品添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中 由于丙戊酸鹽可減少本品的清除率，含有丙戊酸鹽時(shí)，本品的劑量要比無丙戊酸鹽時(shí)減少一半。 18.與眼睛和其他含黑色素的組織的結(jié)合 由于本品與黑色素結(jié)合，它會(huì)隨著時(shí)間在富含黑色素的組織蓄積。長(zhǎng)期使用后這會(huì)增加本品在這些組織引起毒性的可能性。雖然在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長(zhǎng)期暴露后出現(xiàn)的細(xì)微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測(cè)本品與黑色素結(jié)合潛在的不良結(jié)果的有效性尚未知。因此，雖然對(duì)周期性眼科監(jiān)測(cè)沒有特別的建議，但是處方醫(yī)生應(yīng)知道長(zhǎng)期對(duì)眼部作用的可能性。 19.實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)采用本品治療的患者，尚未確定監(jiān)測(cè)本品血漿濃度的意義。由于本品與包括AEDs在內(nèi)的其他藥物可能存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用(參見[藥物相互作用]表：其它藥物對(duì)本品葡萄糖醛酸化的影響)，可能出現(xiàn)需要監(jiān)測(cè)本品及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調(diào)整期間。一般而言，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)的本品和其它藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。 20.本品對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)底物的影響 本品是腎小管分泌抑制劑，通過抑制OCT2蛋白實(shí)現(xiàn)(見相互作用)。這可能會(huì)造成某些主要經(jīng)腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦本品與治療指數(shù)窄的OCT2底物如多非利特聯(lián)合使用。 21.二氫葉酸還原酶 本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長(zhǎng)期治療時(shí)有可能干擾葉酸的代謝。 22.服用其它含有本品制劑的病人 在未經(jīng)咨詢醫(yī)生的情況下，對(duì)于正在服用其它含有本品制劑進(jìn)行治療的患者，不可使用本品。 23.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 兩項(xiàng)志愿者參加的研究證明本品對(duì)細(xì)微視覺運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)、眼球活動(dòng)、身體擺動(dòng)和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒有不同。 在本品的臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)病學(xué)上的不良事件如頭暈和復(fù)視曾有報(bào)道。因此，患者在駕駛和操作機(jī)器之前應(yīng)該明白本品可能對(duì)他們的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 風(fēng)險(xiǎn)概述 來自幾項(xiàng)前瞻性妊娠暴露登記研究和妊娠婦女流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)暴露于拉莫三嗪的婦女與一般人群相比，主要的畸形發(fā)生頻率增加或畸形的模式變化。拉莫三嗪妊娠暴露數(shù)據(jù)主要來自癲癇患者。在動(dòng)物研究中，妊娠期間給予低于臨床給藥劑量的拉莫三嗪時(shí)會(huì)導(dǎo)致發(fā)育毒性(死亡率增加、體重降低、結(jié)構(gòu)變異增加、神經(jīng)行為異常)。 拉莫三嗪降低了大鼠胎兒的葉酸濃度，這一效應(yīng)與動(dòng)物和人類的不良妊娠結(jié)局有關(guān)。 在相應(yīng)人群中無法估計(jì)主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)，在美國(guó)普通人群中，妊娠的重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為2％-4％和15％-20％。 臨床考慮 與其它抗癲癇藥物一樣，妊娠期間的生理變化可能影響拉莫三嗪的濃度和治療效果。有報(bào)道稱拉莫三嗪濃度在妊娠期間下降，在分娩后恢復(fù)到妊娠前濃度。劑量調(diào)整可能是必要的，以維持臨床療效。 人體數(shù)據(jù) 來自幾個(gè)國(guó)際妊娠登記處的數(shù)據(jù)沒有顯示出整體畸形增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際拉莫三嗪妊娠登記處報(bào)道妊娠前三個(gè)月拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煹?558名嬰兒中有2.2％(95％CI:1.6％，3.1％)患有先天性畸形。NAAED妊娠登記處報(bào)道在妊娠前三個(gè)月拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?562名嬰兒中，2.0％患有重大先天性畸形。EURAP，一個(gè)大型的北美以外地區(qū)國(guó)際妊娠登記處報(bào)道妊娠前三個(gè)月拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?,514例新生兒出生缺陷報(bào)告占2.9％(95％CI:2.3％，3.7％)。主要的先天畸形發(fā)生率與一般人群的估計(jì)相似。 NAAED妊娠登記處觀察到孤立性唇裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，2200例在妊娠早期暴露于拉莫三嗪的嬰兒，發(fā)生唇裂的風(fēng)險(xiǎn)為每1000人中3.2(95％CI:1.4，6.3)，與未暴露的健康對(duì)照組相比，風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。這個(gè)發(fā)現(xiàn)并沒有在其他大型國(guó)際妊娠登記處觀察到。此外，還進(jìn)行了病例對(duì)照研究基于覆蓋歐洲1000多萬新生兒的21個(gè)先天性異常登記處，報(bào)告了暴露于拉莫三嗪孤立性唇裂的調(diào)整比值比為1.45(95％CI:0.8，2.63)。 一些薈萃分析報(bào)道，比較了疾病組妊娠期間暴露于拉莫三嗪和健康受試者相比并沒有主要先天畸形風(fēng)險(xiǎn)的增加。未觀察到特定畸形類型的模式。 相同的薈萃分析評(píng)估了額外母嬰結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，包括胎兒死亡、死產(chǎn)、早產(chǎn)、胎齡過小、神經(jīng)發(fā)育遲緩。雖然沒有數(shù)據(jù)表明拉莫三嗪?jiǎn)嗡幈┞稌?huì)增加這些結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)局定義，研究方法和對(duì)照組的不同，難以得出的結(jié)論。 哺乳 風(fēng)險(xiǎn)概述 拉莫三嗪存在于服用拉莫三嗪的哺乳期婦女的乳汁中。如果拉莫三嗪的劑量在懷孕期間增加但分娩后未減少到孕前劑量，母親的血清和乳汁水平在產(chǎn)后升高至高水平，因此新生兒和小的的嬰兒有高血清水平的風(fēng)險(xiǎn)。藥物需要葡萄糖醛酸化清除。葡萄糖醛酸化能力在嬰兒中還不成熟，這也可能影響拉莫三嗪的暴露水平。已報(bào)道服用拉莫三嗪母親母乳喂養(yǎng)的孩子發(fā)生皮疹、呼吸暫停、嗜睡、吸吮不良和不良反應(yīng)體重增加(在某些情況下需要住院治療)。這些事件是否由拉莫三嗪導(dǎo)致未知。目前還沒有關(guān)于這種藥物對(duì)泌乳產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。 母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的好處應(yīng)該與母親對(duì)拉莫三嗪的臨床需求，拉莫三嗪對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在不良反應(yīng)一起考慮。 臨床考慮 母乳喂養(yǎng)的嬰兒應(yīng)密切監(jiān)測(cè)拉莫三嗪導(dǎo)致的不良事件。應(yīng)測(cè)定嬰兒拉莫三嗪血清水平，以排除濃度升高出現(xiàn)的毒性問題。出現(xiàn)拉莫三嗪毒性的嬰兒應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。 數(shù)據(jù) 來自多個(gè)小型研究的數(shù)據(jù)報(bào)道，拉莫三嗪在哺乳嬰兒的血藥濃度可達(dá)到母親的血藥濃度的50％。

兒童用藥

12歲以上兒童的單藥治療及添加療法參見[用法用量] 2歲至12歲兒童： 因?yàn)閷?duì)兒童進(jìn)行的相應(yīng)的研究所獲得的數(shù)據(jù)尚不充分，故無法推薦對(duì)于十二歲以下兒童進(jìn)行單藥治療的劑量。 添加療法參見[用法用量] 2歲以下兒童安全有效性尚未建立，不推薦用藥2歲以下兒童。

老年用藥

本品的老年人藥代動(dòng)力學(xué)與年輕人沒有明顯區(qū)別，因此不需要對(duì)推薦方案進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已經(jīng)被確定為負(fù)責(zé)本品代謝的酶。沒有證據(jù)表明本品能產(chǎn)生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制作用，本品和經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發(fā)生相互作用。本品可誘導(dǎo)自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨床意義。 表：其它藥物對(duì)本品葡萄糖醛酸化的影響 *給藥指導(dǎo)原則可參見[用法用量]－本品用于特殊患者人群的一般用藥建議 **其它口服避孕藥和HRT治療尚未進(jìn)行研究，雖然這些藥物對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響可能相似。見[用法用量]－本品用于特殊患者人群的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和[注意事項(xiàng)]－激素類避孕藥 與AEDs的相互作用(參見[用法用量]) 某些誘導(dǎo)肝藥物代謝酶的抗癲癇藥(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲米酮)會(huì)誘導(dǎo)本品葡萄糖醛酸化的代謝從而增強(qiáng)本品的代謝。 丙戊酸鈉抑制本品的葡萄糖醛酸化，可降低本品的代謝，本品的平均半衰期增加近兩倍(參見[注意事項(xiàng)]和[用法用量])。 正在服用卡馬西平的病人，服用本品之后有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的報(bào)告，包括惡心、視力模糊、頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)。這些反應(yīng)在減少卡馬西平的劑量后通常都會(huì)消失。在健康成年志愿者進(jìn)行的本品和奧卡西平研究中，結(jié)果相似，但沒有對(duì)劑量降低進(jìn)行研究。 在一項(xiàng)健康志愿者研究當(dāng)中，和本品片(100mg，每天兩次，連續(xù)10天)一起同時(shí)服用非爾氨酯(1,200mg，每天兩次)，對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)似乎沒有臨床上相關(guān)的效應(yīng)。 根據(jù)接受本品患者的血漿水平的回顧性分析，不管是使用還是不使用加巴噴丁，加巴噴丁都不會(huì)改變本品的表觀清除率。 左乙拉西坦和本品之間潛在的藥物之間的相互作用，在安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，通過評(píng)價(jià)血清濃度評(píng)估。這些數(shù)據(jù)表明，本品沒有影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)，而且，左乙拉西坦也沒有影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。 本品的穩(wěn)態(tài)谷值血清濃度，不受伴隨使用的普瑞巴林(200mg，每天3次)的影響。本品和普瑞巴林之間沒有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 托吡酯沒有導(dǎo)致本品血漿濃度的變化。服用本品導(dǎo)致托吡酯濃度升高15％。 在對(duì)癲癇患者進(jìn)行的研究當(dāng)中，和本品片(150到500mg/天)一起伴隨服用唑尼沙胺(200到400mg/天)，對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著性影響。 雖然其他抗癲癇藥的血漿濃度的變化已經(jīng)有報(bào)告，對(duì)照研究已經(jīng)表明，沒有本品影響伴隨使用的抗癲癇藥的血漿濃度的證據(jù)。體外研究的證據(jù)表明：本品沒有將其他抗癲癇藥從蛋白質(zhì)結(jié)合部位置換出來。 在健康成年志愿者中的一個(gè)研究中，本品的用藥劑量為200mg，奧卡西平的用藥劑量為1200mg，奧卡西平?jīng)]有改變本品的代謝，本品也沒有引起奧卡西平的代謝。 與其他精神藥物的相互作用(參見[用法用量]) 20位健康受試者接受100mg/日本品，并合用2g無水葡萄糖鋰鹽每日二次，連續(xù)6天后，對(duì)鋰鹽藥代動(dòng)力學(xué)無影響。 12位受試者多劑量口服安非他酮對(duì)單劑量口服本品片的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響，但本品葡萄糖醛酸的AUC有輕微增加。 在健康成年志愿者的一項(xiàng)穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)相互研究中，奧氮平每天劑量15mg，可使每天200mg的本品的AUC和Cmax平均分別降低24％和20％。這種幅度的影響一般認(rèn)為沒有臨床意義。本品每天200mg對(duì)奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。 在14名健康成年志愿者中，本品多次口服每天400mg的劑量，對(duì)單劑量2mg的利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床上顯著性的影響。2mg利培酮和本品伴隨用藥之后，14名志愿者中的12名報(bào)告有瞌睡，相比之下，當(dāng)利培酮單獨(dú)給藥之后，20名受試者中只有1名報(bào)告有瞌睡，當(dāng)本品片單獨(dú)給藥的時(shí)候，沒有一名報(bào)告。 在對(duì)采用本品既定給藥方案(＞/=100mg/天)的18名雙相情感障礙Ⅰ型的成年患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，7天中將阿立哌唑的劑量由10mg/天增加到目標(biāo)劑量30mg/天，然后每天給藥1次，再持續(xù)7天。結(jié)果觀察到本品的Cmax和AUC平均降低約10％。該變化幅度導(dǎo)致的影響預(yù)期無臨床意義。 體外實(shí)驗(yàn)表明，本品的主要代謝產(chǎn)物為2-N-葡萄糖醛酸，在與丙戊酸鈉、丁氨苯丙酮、氯硝西泮、阿米替林、氟哌啶醇和勞拉西泮同時(shí)孵化時(shí)可抑制該代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。已知丙戊酸鈉在體內(nèi)可降低本品的清除，而在這些實(shí)驗(yàn)中，可觀察到合用丁氨苯丙酮對(duì)本品清除的影響僅次于丙戊酸鈉；然而，對(duì)12位健康志愿者多次口服丁氨苯丙酮后，并未對(duì)本品低劑量(100mg)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響，僅造成本品葡萄糖醛酸代謝物AUC輕度增加。這些現(xiàn)象提示，與阿米替林、氯硝西泮、氟哌啶醇或勞拉西泮的臨床相互作用的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是不可能的。體外實(shí)驗(yàn)同樣提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林、三唑酮或氟西汀不會(huì)影響本品的清除。丁呋洛爾經(jīng)人體肝線粒體代謝資料提示本品并不降低主要經(jīng)過CYP2D6酶代謝藥物的清除。 與激素類避孕藥的相互作用 激素類避孕藥對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響 在16名女性志愿者參加的研究中，30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮組成的聯(lián)合口服避孕藥片使本品口服給藥的清除率升高約2倍，致使本品的AUC和Cmax平均分別降低52％和39％。在不用活性藥物的1周內(nèi)(如，“不用避孕藥”的1周，本品的血清濃度逐漸升高，不用活性藥物的1周間隔至下一用藥前的本品血清濃度平均約比合并用藥期間的濃度高2倍見[用法用量])－本品用于特殊患者人群的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和[注意事項(xiàng)]－激素類避孕藥。 本品對(duì)激素類避孕藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響 在16名女性志愿者參加的研究中，本品穩(wěn)態(tài)給藥劑量300mg對(duì)聯(lián)合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高，左炔諾孕酮的AUC和Cmax平均分別降低19％和12％。研究期間對(duì)血清FSH、LH和雌二醇的測(cè)定表明，對(duì)部分婦女的卵巢激素活性失去了抑制作用，但血清孕激素的測(cè)定結(jié)果表明16名對(duì)象中均未發(fā)現(xiàn)排卵的激素方面的證據(jù)。左炔諾孕酮清除率中度升高以及血清FSH和LH改變對(duì)卵巢排卵活性的影響不明(見[注意事項(xiàng)])。本品300mg/天以上劑量的影響尚未進(jìn)行研究，也沒有對(duì)其它雌性激素制品進(jìn)行研究。 與其它藥物的相互作用 在10名男性志愿者參加的研究中，利福平由于誘導(dǎo)負(fù)責(zé)葡萄糖醛酸化的肝酶，使本品的清除率升高，本品的半衰期縮短。同時(shí)合用利福平治療的病人，應(yīng)當(dāng)采用本品和葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑合用的推薦治療方案(見[用法用量])。 在一項(xiàng)用健康志愿者進(jìn)行的研究當(dāng)中，洛匹那韋/利托那韋約使本品的血漿濃度減半，很可能是因?yàn)檎T導(dǎo)了葡萄醛酸化。在接受用洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行的伴隨治療的患者中，應(yīng)當(dāng)采用本品和葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑合用的推薦治療方案(見[用法用量])。 在一項(xiàng)健康成人志愿者參加的研究中，阿扎那韋/利托那韋(300mg/100mg)使本品(100mg，單次給藥)的血漿AUC和Cmax分別平均下降32％和6％(參見“用法和用量-本品在特殊患者人群中的一般給藥建議”)。 評(píng)估本品對(duì)OCT2影響的體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，本品，而非N(2)-葡萄糖醛酸苷代謝底物，在可能的臨床相關(guān)濃度條件下對(duì)OCT2活性具有抑制效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，本品是一種OCT2抑制劑，IC50值為53.8μM(見[注意事項(xiàng)])。 在實(shí)驗(yàn)室檢查中的相互作用 已有報(bào)告稱本品在一些快速尿液藥物篩查中干擾檢測(cè)，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，特別是苯環(huán)利定。應(yīng)使用其他更加專屬性的化學(xué)方法對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

藥物過量

曾有急性攝入超過最大治療劑量10－20倍的報(bào)告，包括致死事件。藥物過量會(huì)引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)受損、癲癇大發(fā)作和昏迷等癥狀。在藥物過量的病人中同樣觀察到了QRS間期延長(zhǎng)(心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯)。 一旦發(fā)生藥物過量，病人應(yīng)住院治療，并給予適當(dāng)?shù)闹С织煼?；如需要，?yīng)進(jìn)行洗胃。

藥理毒理

藥理作用 拉莫三嗪抗驚厥作用的確切機(jī)制尚不清楚。在檢測(cè)抗驚厥活性的動(dòng)物模型中，拉莫三嗪在最大電休克發(fā)作(MES)和戊四唑試驗(yàn)中能有效抑制驚厥發(fā)展，在抗癲癇活性的視覺和電誘發(fā)的抗癲癇放電(EEAD)試驗(yàn)中有效抑制驚厥發(fā)作。拉莫三嗪在大鼠點(diǎn)燃模型中對(duì)點(diǎn)燃發(fā)生和完全點(diǎn)燃狀態(tài)均有抑制作用。然而，這些模型與人類癲癇的相關(guān)性尚不清楚。 拉莫三嗪所提出的一個(gè)作用機(jī)制是對(duì)鈉通道的影響，但其相關(guān)性尚需在人體中確定。體外試驗(yàn)顯示拉莫三嗪能抑制電壓敏感性鈉通道，從而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸前興奮性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)的突觸前遞質(zhì)釋放。 拉莫三嗪不能抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)的大鼠皮層去極化或NMDA誘導(dǎo)的未成熟大鼠小腦cGMP形成，也不能代替與該谷氨酸受體復(fù)合物的配體競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)性的化合物(CNQX、CGS、TCHP)。拉莫三嗪在培養(yǎng)海馬神經(jīng)元中對(duì)NMDA誘導(dǎo)的電流的IC50(在3μM甘氨酸存在條件下)超過100μM。 毒理研究 遺傳毒性 拉莫三嗪Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 小鼠經(jīng)口給予拉莫三嗪達(dá)20mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，低于人劑量400mg/天)，對(duì)生育力未見影響。 小鼠、大鼠和兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予拉莫三嗪劑量分別達(dá)125、25、30mg/kg，在小鼠和大鼠中，在具有母體毒性的劑量下可見胎仔體重減輕、胎仔骨骼變異發(fā)生率升高，小鼠、大鼠、兔胚胎/胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量分別為75、6.25、30mg/kg，分別近似于(小鼠和兔)或低于(大鼠)人劑量400mg/天(以mg/m2計(jì))。 妊娠大鼠在器官發(fā)生期經(jīng)口給予拉莫三嗪5、25mg/kg，對(duì)其子代進(jìn)行出生后評(píng)估，兩個(gè)劑量組子代均出現(xiàn)神經(jīng)行為異常；大鼠發(fā)育神經(jīng)毒性的最低影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計(jì))；高劑量組大鼠觀察到母體毒性。 妊娠大鼠在妊娠晚期和整個(gè)哺乳期經(jīng)口給予拉莫三嗪5、10、20mg/kg，所有劑量組子代死亡率(包括死產(chǎn))均升高；大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性的最低影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計(jì))；高、中劑量組大鼠中觀察到母體毒性。 妊娠大鼠給予拉莫三嗪，當(dāng)劑量大于或等于5mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，低于人劑量400mg/天)時(shí)，胎仔葉酸濃度降低。 致癌性 小鼠或大鼠經(jīng)口給予拉莫三嗪長(zhǎng)達(dá)2年，劑量分別達(dá)30mg/kg/天、10～15mg/kg/天，均未發(fā)現(xiàn)致癌性，試驗(yàn)中的最高劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計(jì))。 幼齡動(dòng)物毒性 一項(xiàng)幼齡動(dòng)物試驗(yàn)中，幼齡大鼠于7日齡至62日齡經(jīng)口給予拉莫三嗪5、15、30mg/kg，高劑量下生存能力降低和生長(zhǎng)減緩，高、中劑量下可見長(zhǎng)期神經(jīng)行為學(xué)異常(動(dòng)物成年后進(jìn)行檢測(cè)，觀察到自主活動(dòng)減少、反應(yīng)性增加、學(xué)習(xí)缺陷)。對(duì)幼齡動(dòng)物發(fā)育的無影響劑量低于人劑量400mg/天(以mg/m2計(jì))。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品在腸道內(nèi)吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝?？诜o藥后約2.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)食后的達(dá)峰時(shí)間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)單次最高給藥劑量達(dá)450mg時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線仍呈線性。穩(wěn)態(tài)時(shí)最高血藥濃度在不同個(gè)體之間差異較大，但在同一個(gè)體，濃度的差異很小。 血漿蛋白結(jié)合率約為55％；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92－1.22L/kg。 健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率為39±14ml/min。本品的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，然后經(jīng)尿排泄。尿中排出的原形藥不足10％。糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約為2％。清除率和半衰期與劑量無關(guān)。健康成人的平均消除半衰期是24－35小時(shí)。UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已被證實(shí)是本品的代謝酶。在一項(xiàng)Gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對(duì)照者下降32％，但比值仍在一般人群的范圍內(nèi)。 本品輕度誘導(dǎo)自身代謝取決于劑量。但無本品影響其它抗癲癇藥物藥代動(dòng)力學(xué)的證據(jù)。本品與由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。 本品的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當(dāng)與葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均半衰期縮短到14個(gè)小時(shí)左右；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均半衰期增加近70小時(shí)(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。 清除率隨體重的調(diào)整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。本品的半衰期一般來說兒童短于成人，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均值接近7個(gè)小時(shí)；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均值增加到45－50小時(shí)(參見[用法用量])。 12名65歲－76歲的健康老年志愿者及12名26歲－38歲的年輕志愿者進(jìn)行的本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37％。但是老年人的平均清除率(0.39ml/min/kg)在年輕人單劑服用30－450mg藥物的9個(gè)研究中所得到的平均清除率(0.31－0.65ml/min/kg)的范圍內(nèi)。對(duì)年輕人和老年人(包括12名進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗(yàn)的老年癲癇患者)的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明本品清除的不同沒有臨床意義。單劑服用后，表觀清除率從20歲的35ml/min降到70歲的31ml/min，降低了12％。接受治療48周后，表觀清除率從年輕人的41ml/min降到老年人的37ml/min，降低了10％。到目前為止，尚沒有專門針對(duì)老年癲癇患者進(jìn)行的本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 腎功能衰竭病人服用本品尚沒有經(jīng)驗(yàn)。腎衰受試者，單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明本品的藥代動(dòng)力學(xué)未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降，血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。 24名不同程度的肝功能損害患者和12名健康受試者作為對(duì)照進(jìn)行了單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究。本品的平均表觀清除率在肝功能受損分級(jí)(Child-Pugh分級(jí))A，B，C級(jí)的患者中分別為0.31，0.24和0.10ml/min/kg，健康受試對(duì)照組為0.34ml/min/kg。通常，B和C級(jí)肝功能受損患者服藥應(yīng)減量(參見[用法用量])。

貯藏

密封，在干燥處保存。

包裝

50mg:鋁塑包裝。20片/盒、30片/盒、40片/盒。 100mg:鋁塑包裝。10片/盒、20片/盒、30片/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH01242020

批準(zhǔn)文號(hào)

50mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20203181 100mg國(guó)藥準(zhǔn)字H20203182

上市許可持有人

企業(yè)名稱:浙江華街藥業(yè)膠份有限公司 注冊(cè)地址:浙江省臨海市汛橋

生產(chǎn)企業(yè)

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