樂泰可75mg*2片

藥品名稱

通用名稱:硫酸瑞美吉泮口崩片 商品名稱:樂泰可?/NURTEC"
英文名稱:RimegepantSulfateOrallyDisintegratingTablets
漢語拼音:LiusuanRuimeijipanKoubengpian

成份

本品活性成份為硫酸瑞美吉泮。 化學(xué)名稱:(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶-1-羧酸半硫酸鹽倍半水合物 輔料:明膠，甘露醇，三氯蔗糖，薄荷香精

性狀

本品為白色至類白色，圓形凍干片，凹刻有符號(hào)

適應(yīng)癥

本品適用于成人有或無先兆偏頭痛的急性治療。

規(guī)格

75mg(按C28H28F2N6O3計(jì))

用法用量

推薦劑量為每次口服75mg、按需服藥，每日不超過一次。 本品可隨餐或不隨餐服用。尚未確定在30天內(nèi)使用超過18次的安全性。 給藥說明: ?打開泡罩包裝時(shí)，請(qǐng)先將手擦干。 ?揭開泡罩的鋁箔，輕輕取出口崩片。 ?不可通過鋁箔推出口崩片。 ?一旦打開泡罩，盡快取出口崩片并置于舌上或舌下。 ?口崩片將在唾液中崩解，因此可以在無需飲水的情況下吞咽。 ?打開泡罩包裝后立即服用，備用時(shí)請(qǐng)勿將口崩片貯存在泡罩包裝外。 合并用藥: 當(dāng)本品與CYP3A4中效抑制藥物或P-糖蛋白(P-gp)強(qiáng)效抑制劑(參見[藥物相互作用])合并使用時(shí)，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給予本品。 腎功能損害: 輕度、中度或重度腎功能損害患者無需調(diào)整用藥劑量。重度腎功能損害導(dǎo)致未結(jié)合瑞美吉泮的血漿濃度曲線下面積(AUC)增加>2倍，但總AUC增加小于50％(參見[臨床藥理])。重度腎功能損害患者頻繁使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。尚未在終末期腎病患者和透析患者中開展瑞美吉泮的研究。終末期腎病(肌酐清除率[CLcr]<15mL/min)患者應(yīng)避免使用瑞美吉泮。 肝功能損害: 輕度(Child-PughA)或中度(Child-PughB)肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。 重度(Child-PughC)肝功能損害受試者的瑞美吉泮血漿濃度(未結(jié)合瑞美吉泮的AUC)顯著增高(參見[臨床藥理])。重度肝功能損害患者應(yīng)避免使用瑞美吉泮。

不良反應(yīng)

本品用于偏頭痛急性治療時(shí)最常見的不良反應(yīng)為惡心(1.2％)，多數(shù)嚴(yán)重程度為輕或中度。接受治療的患者中超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和嚴(yán)重皮疹)的發(fā)生率低于1％。 按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出的不良反應(yīng)見表1。根據(jù)以下常規(guī)分類方法，對(duì)每種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分類(CIOMSIII):十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕見(<1/10,000)。 長期安全性 在兩項(xiàng)為期1年、開放標(biāo)簽的延伸試驗(yàn)中評(píng)估了瑞美吉泮的長期安全性;1662例患者接受了至少6個(gè)月的瑞美吉泮治療，740例患者接受了12個(gè)月的瑞美吉泮治療。 超敏反應(yīng) 在臨床研究接受治療的患者中，超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和嚴(yán)重皮疹)的發(fā)生率低于1％，超敏反應(yīng)可發(fā)生在給藥后數(shù)天，也發(fā)生過遲發(fā)型嚴(yán)重超敏反應(yīng)。

禁忌

對(duì)活性成份瑞美吉泮或任何輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

臨床研究中，接受瑞美吉泮治療的患者中超敏反應(yīng)(包括呼吸困難和皮疹)的發(fā)生率低于1％，超敏反應(yīng)(包括嚴(yán)重超敏反應(yīng))可發(fā)生在給藥后數(shù)天。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停用瑞美吉泮并給予適當(dāng)治療。 下列情況不建議使用本品: -重度肝功能損害患者(參見[用法用量]); -終末期腎病患者(CLcr<15mL/min)(參見[用法用量]); -合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者(參見[藥物相互作用]); -合并使用強(qiáng)效或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者(參見[藥物相互作用])。 藥物過量性頭痛(MOH): 過量使用任何類型的藥物治療頭痛均可導(dǎo)致其惡化。如果已出現(xiàn)或懷疑出現(xiàn)這種情況，應(yīng)立即就醫(yī)，并停止治療。對(duì)于頻繁出現(xiàn)或每日發(fā)作的頭痛，即使已經(jīng)常規(guī)使用藥物治療急性頭痛，或由于常規(guī)使用藥物導(dǎo)致頭痛，均應(yīng)考慮MOH的診斷。 30-59mL/min)和重度(CLcr15-29mL/min)腎功能損害受試者與匯總的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示75mg單次給藥后，在輕、中度腎功能損害受試者中，總?cè)鹈兰谋┞读?AUC)增加不到50％。在重度腎功能損害受試者中，未結(jié)合瑞美吉泮的暴露量(AUC)是健康受試者的2.57倍。尚未在終末期腎病(CLcr<15mL/min)患者中進(jìn)行研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠: 妊娠婦女服用瑞美吉泮的數(shù)據(jù)有限。 動(dòng)物研究表明，瑞美吉泮沒有胚胎致死作用，且在臨床相關(guān)暴露量下未觀察到致畸風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期間給予瑞美吉泮后，僅在與母體毒性相關(guān)的暴露水平(約為臨床暴露量的200倍)下觀察到對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響(大鼠胎仔體 重下降和骨骼變異增加)(參見[藥理毒理])。 作為預(yù)防措施，建議在妊娠期間避免使用本品。 哺乳期: 在一項(xiàng)單中心研究中,12名哺乳期女性接受了單次75mg瑞美吉泮的給藥,在她們的乳汁中僅檢出極低濃度的瑞美吉泮。相對(duì)嬰兒劑量(RID)不足1％。 目前尚沒有關(guān)于母乳分泌量是否會(huì)受到影響的數(shù)據(jù)，臨床使用時(shí)應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的獲益，以及母親對(duì)本品的臨床需求，以及瑞美吉泮或母體基礎(chǔ)疾病對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良反應(yīng)。 生育能力: 動(dòng)物研究顯示本品對(duì)雌性和雄性生育能力無臨床相關(guān)的影響(參見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確定本品在<18歲未成年人群中的安全性和療效。

老年用藥

在65歲或以上患者中使用瑞美吉泮的經(jīng)驗(yàn)有限。藥代動(dòng)力學(xué)研究未觀察到老年和年輕受試者之間存在具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)差異。

藥物相互作用

瑞美吉泮是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。 CYP3A4抑制劑 CYP3A4抑制劑可增加瑞美吉泮的血漿濃度。不建議將瑞美吉泮與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如，克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋)合并使用(參見[注意事項(xiàng)])。與伊曲康唑合并給藥會(huì)導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量顯著增加(AUC增加4倍和Cm增加1.5倍)。 與CYP3A4中效抑制藥物(例如，地爾硫卓、紅霉素、氟康唑)合并使用可能會(huì)增加瑞美吉泮的暴露量。與氟康唑合并使用會(huì)導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量增加(AUC增加1.8倍)，但對(duì)Cma無相關(guān)影響。如果與CYP3A4中效抑制劑(如氟康唑)合并使用，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給予瑞美吉泮。 CYP3A4誘導(dǎo)劑 CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低瑞美吉泮的血漿濃度。不建議瑞美吉泮與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如，苯巴比妥、利福平、圣約翰草(貫葉連翹)，或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如，波生坦、依非韋倫、莫達(dá)非尼)、合并使用。CYP3A4誘導(dǎo)作用可在停用強(qiáng)效或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑后持續(xù)長達(dá)兩周。利福平與瑞美吉泮合并使用導(dǎo)致瑞美吉泮暴露量顯著降低(AUC降低80％，Cmax降低64％)，從而可能導(dǎo)致療效喪失。 P-gp和BCRP抑制劑 P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑可能會(huì)增加瑞美吉泮的血漿濃度。瑞美吉泮與P-gp強(qiáng)效抑制劑(例如，環(huán)孢素、維拉帕米、奎尼丁)合并使用時(shí)，應(yīng)避免在48小時(shí)內(nèi)再次給藥(參見[用法用量])。與環(huán)孢霉素(一種強(qiáng)效P-gp和BCRP抑制劑)或奎尼丁(一種選擇性P-gp抑制劑)合并使用時(shí)，瑞美吉泮的暴露量出現(xiàn)相似幅度的顯著增加(AUC和Cmax增加>50％，但低于2倍)。

藥物過量

有關(guān)瑞美吉泮用藥過量的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，尚未有用藥過量的癥狀報(bào)道。 對(duì)瑞美吉泮用藥過量的治療，應(yīng)包括監(jiān)測患者生命體征和觀察臨床狀況等一般輔助措施。 目前尚無治療瑞美吉泮用藥過量的特異性解毒劑。由于血清蛋白結(jié)合率較高，瑞美吉泮不能通過透析被顯著清除。

臨床藥理

藥效學(xué) 尚不清楚瑞美吉泮的藥效學(xué)活性與其臨床作用機(jī)制之間的關(guān)系。 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 口服給藥后，瑞美吉泮在1.5小時(shí)達(dá)到最大濃度。以300mg的超治療范圍劑量給藥后，瑞美吉泮的絕對(duì)口服生物利用度約為64％。 食物的影響 在高脂或低脂餐后條件下給予瑞美吉泮后，Tma延遲1-1.5小時(shí)。高脂餐可使Cmax降低42-53％，AUC降低32-38％。低脂餐使Cmax降低36％，AUC降低28％。在評(píng)價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)中，服用瑞美吉泮時(shí)未限制餐食。 分布 瑞美吉泮的穩(wěn)態(tài)分布容積為120L。瑞美吉泮的血漿蛋白結(jié)合率約為96％。 生物轉(zhuǎn)化 瑞美吉泮主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP2C9代謝。在血漿中瑞美吉泮主要以原型存在(約77％)，未檢測到主要代謝物(即含量>10％)。體外研究顯示，臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或UGT1A1的抑制劑。瑞美吉泮是CYP3A4的弱抑制劑，具有時(shí)間依賴性抑制作用。臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導(dǎo)劑。 消除 在健康受試者中，瑞美吉泮的消除半衰期約為11小時(shí)。健康男性受試者口服[’C]-瑞美吉泮后，總放射性的78％經(jīng)糞便回收，24％經(jīng)尿液回收。原型瑞美吉泮是排泄糞便(42％)和尿液(51％)中的主要單一組分。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 體外研究顯示，瑞美吉泮是P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。P-gp和BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可能會(huì)增加瑞美吉泮的暴露量(參見[藥物相互作用])。 瑞美吉泮不是OATP1B1或OATP1B3的底物?？紤]到其腎臟清除率較低，未對(duì)瑞美吉泮是否為OAT1、OAT3,OCT2、MATE1或MATE2-K的底物進(jìn)行評(píng)價(jià)。 臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮不是P-gp、BCRP、OAT1或MATE2-K的抑制劑，是OATP1B1和OAT3的弱抑制劑。 瑞美吉泮是OATP1B3、0CT2和MATE1的抑制劑。瑞美吉泮與二甲雙胍(一種MATE1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物)合并使用，對(duì)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)或葡萄糖利用均無臨床顯著影響。臨床相關(guān)濃度下，預(yù)計(jì)瑞美吉泮與OATP1B3或OCT2無臨床藥物相互作用。 線性/非線性 單次經(jīng)口給藥(25mg至1500mg后，瑞美吉泮的暴露量增加比例大于利量增加比例，該變化似乎與生物利用度的劑量依賴性增加有關(guān)。 年齡、性別、體重、人種、種族 根據(jù)年齡、性別、人種/種族、體重、偏頭痛狀態(tài)或CYP2C9基因型，未觀察到瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)存在臨床顯著差異。 腎功能損害 在一項(xiàng)專門的臨床研究中，分別將輕度(CLcr60-89mL/min)、中度(CLcr在一項(xiàng)專門的臨床研究中，分別將輕度(CLcr60-89mL/min)、中度(CLcr30-59mL/min)和重度(CLcr15-29mL/min)腎功能損害受試者與匯總的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示75mg單次給藥后，在輕、中度腎功能損害受試者中，總?cè)鹈兰谋┞读?AUC)增加不到50％。在重度腎功能損害受試者中，未結(jié)合瑞美吉泮的暴露量(AUC)是健康受試者的2.57倍。尚未在終末期腎病(CLcr<15mL/min)患者中進(jìn)行研究。 肝功能損害 在一項(xiàng)專門的臨床研究中比較了輕度、中度和重度肝功能損害受試者與各組相匹配的健康對(duì)照受試者中瑞美吉泮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明與肝功能正常的健康受試者相比，重度肝功能損害(Child-PughC級(jí))受試者接受瑞美吉泮75mg單次給藥后的暴露量(未結(jié)合AUC)是健康受試者的3.89倍。輕度上(Child-PughA級(jí))和中度肝功能損害(Child-PughB級(jí))受試者中，瑞美吉泮的暴露量沒有臨床意義的差異。 遺傳藥理學(xué) CYP2C9的活性在某些基因變異型(如具有CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因)個(gè)體中降低。CYP2C9中等代謝型(即*1/*2、*2/*2、*1/*3，n=43)與正常代謝型(即*1/*1，n=72)人群中，瑞美吉泮的Cmax和AUCo-int相似。 CYP2C9慢代謝型人群(即*2/*3)沒有足夠的PK數(shù)據(jù)。CYP2C9對(duì)瑞美吉泮代謝的影響被認(rèn)為較小，因此預(yù)期CYP2C9的基因多態(tài)性不會(huì)顯著影響瑞美吉泮的暴露量。

臨床試驗(yàn)

在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的確證性臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了75mg硫酸瑞美吉泮口崩片用于有或無先兆偏頭痛成人患者急性治療的療效:研究1和研究2。 兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)大致相同。研究持續(xù)時(shí)間長達(dá)11周，包括篩選期、急性治療期(最長達(dá)45天，該階段對(duì)達(dá)到中度或重度的偏頭痛進(jìn)行1次治療)和治療結(jié)束訪視。納入合格受試者按1:1比例隨機(jī)接受硫酸瑞美吉泮口崩片75mg或安慰劑治療，共同主要終點(diǎn)為給藥后2小時(shí)無疼痛率和給藥后2小時(shí)無最困擾的偏頭痛相關(guān)癥狀(MBS)率。無疼痛定義為中或重度頭痛減輕至無頭痛，無MBS定義為無自我識(shí)別的MBS(即畏光、畏聲或惡心)。研究1在美國患者中開展，1351例患者接受本品(N=669)或安慰劑(N=682)治療并納入療效分析。研究2在中國和韓國患者中開展，1340例患者接受本品(N=666)或安慰劑(N=674) 治療并納入療效分析?；颊咴谥笇?dǎo)下接受1次中至重度偏頭痛發(fā)作的治療。首次治療2小時(shí)后允許使用挽救藥物(即非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，對(duì)乙酰氨基酚，和/或止吐藥)。在首次治療后48小時(shí)內(nèi)不允許使用其他形式的挽救藥物，如曲坦類藥物。研究1基線時(shí)約14％的患者服用偏頭痛預(yù)防藥物，研究2基線時(shí)約5％的患者服用偏頭痛預(yù)防藥物。研究1和2中均沒有患者合并使用作用于CGRP通路的預(yù)防藥物。研究1中，在伴有MBS的患者中，最常見的癥狀是畏光(54％)，其次是惡心(28％)和畏聲(15％)。研究2中，在伴有MBS的患者中，最常見的癥狀是惡心(54.4％)，其次是畏聲(26.4％)和畏光(19.1％)。 兩項(xiàng)研究都對(duì)接受一次中至重度偏頭痛治療的患者進(jìn)行了主要療效分析。在兩項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，接受硫酸瑞美吉泮口崩片治療的患者在單次給藥后2小時(shí)達(dá)到無疼痛和無MBS的患者比例均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著升高。(表2，圖1和圖2)。 在兩項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，本品在其他療效終點(diǎn)(給藥后2小時(shí)疼痛緩解、2-48小時(shí)持續(xù)無疼痛、24小時(shí)內(nèi)使用挽救藥物以及給藥后2小時(shí)功能恢復(fù)正常的患者比例)方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著療效(表3)。疼痛緩解定義為偏頭痛從中度或重度嚴(yán)重程度減輕至輕度或無疼痛。給藥后2小時(shí)功能恢復(fù)正常的患者比例來自于單項(xiàng)問卷，要求患者在4分量表上選擇一個(gè)選項(xiàng):功能正常、輕度損害、重度損害或需要臥床休息。

藥理毒理

藥理作用 硫酸瑞美吉泮是一種降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑。 毒理研究 遺傳毒性 硫酸瑞美吉泮Ames試驗(yàn)、體外中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠在交配前和交配期間，雌性大鼠持續(xù)給藥至妊娠期第7天經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮30、60、150mg/kg/天，高劑量可導(dǎo)致生育力降低。降低劑量進(jìn)行第二項(xiàng)試驗(yàn)，給藥劑量為5、15、25mg/kg/天，未見對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育的不良影響。大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性無影響劑量(60mg/kg/天)下的血漿暴露量約為人最大推薦劑量(MRHD)75mg/天暴露量的30倍。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、60、300mg/kg/天，高劑量可導(dǎo)致與母體毒性相關(guān)的胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。大鼠胚胎發(fā)育毒性無影響劑量(60mg/kg)下的血漿暴露量約為人MRHD暴露量的45倍。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、25、50mg/kg/天，未見對(duì)兔胚胎發(fā)育的不良影響，高劑量(50mg/kg/天)下兔血漿暴露量約為人MRHD暴露量的10倍。 大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、25、60mg/kg/天，對(duì)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育未見影響，高劑量(60mg/kg/天)下大鼠血漿暴露量約為人MRHD暴露量的24倍。 致癌性 Tg.rasH2小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮10、100、300mg/kg/天，大鼠連續(xù)91~100周經(jīng)口給予硫酸瑞美吉泮5、20、45mg/kg/天，均未見藥物誘導(dǎo)的腫瘤。大鼠高劑量(45mg/kg/天)下血漿暴露量約為人MRHD暴露量的30倍。

貯藏

不超過30℃保存。

包裝

聚氯乙烯/聚酰胺/鋁/聚酰胺/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，并用可剝離鋁箔密封。2片/盒，8片/盒。

有效期

48個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20230152

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字HJ20240004

上市許可持有人

PfizerInc.

企業(yè)名稱

CatalentPharmaSolutionsLimited