欣通平(40mg/12.5mg)*7片*2板

藥品名稱

通用名稱:替米沙坦氫氯噻嗪片
英文名稱:TelmisartanandHydrochlorothiazideTablets

成分

本品為復方制劑，其組分為每片含替米沙坦40mg，氫氯噻嗪12.5mg。

性狀

本品為雙層橢圓形片，一層為白色或類白色，一層為淡紅色。

適應癥

用于治療原發(fā)性高血壓。 本品固定劑量復方制劑用于治療那些單用替米沙坦不能充分控制血壓的患者。

規(guī)格

每片含替米沙坦40mg，氫氯噻嗪12.5mg。

用法用量

成人 對于單用替米沙坦不能充分控制血壓的成人患者，可以給予本品，1次/日，飲水送服，餐前或餐后服用。建議在改用復方制劑之前，對復方制劑中兩種成份分別進行劑量滴定。在病情適合的情況下，也可以考慮將替米沙坦單藥治療直接轉(zhuǎn)換為復方制劑。 對于使用替米沙坦40mg治療不能充分控制血壓的患者，可給予替米沙坦氫氯噻嗪片40/12.5mg治療。 腎功能損傷用藥：建議定期監(jiān)測腎功能。 肝功能損傷用藥：對于伴有輕至中度肝功能損傷的患者，給藥劑量不應超過替米沙坦氫氯噻嗪片40/12.5mg，1次/日。對于伴有重度肝功能損傷的患者，不應使用替米沙坦氫氯噻嗪片治療。對于伴有肝功能損傷的患者，應謹慎使用噻嗪類利尿劑(見注意事項)。 老年用藥：無需進行劑量調(diào)整。 兒童及青少年用藥：替米沙坦氫氯噻嗪片在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。不建議兒童和青少年使用本品。

不良反應

固定劑量復方制劑 在國外一項隨機對照試驗中，所報告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦氫氯噻嗪片治療組以及替米沙坦單藥治療組之間是相似的，該項隨機對照試驗共納入1471例患者，其中835例接受替米沙坦+氫氯噻嗪治療，636例接受替米沙坦單藥治療。未確定不良事件的劑量相關(guān)關(guān)系，不良事件與性別、年齡以及種族之間無相關(guān)關(guān)系。 所有臨床試驗中報告的發(fā)生率在替米沙坦XxX氫氯噻嗪治療組明顯高于安慰劑治療組(p≤0.05)的不良反應依照系統(tǒng)器官分類在下表中列出。已知在單獨給予替米沙坦氫氯噻嗪片成份之一即替米沙坦或氫氯噻嗪時會發(fā)生、但在臨床試驗中未觀察到的不良反應可能會在替米沙坦氫氯噻嗪片治療期間發(fā)生。 采用以下標準對不良反應的發(fā)生頻率進行分級：極常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；不常見(≥1/1,000，＜1/100)；罕見(≥1/10,000，＜1/1000)；極罕見(＜1/10,000)。自主神經(jīng)系統(tǒng)常見：陽痿整體，全身異常常見：背痛、流感樣癥狀、疼痛不常見：過敏、腿痛中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)常見：頭暈、眩暈胃腸系統(tǒng)常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃炎不常見：胃腸道功能紊亂代謝與營養(yǎng)系統(tǒng)常見：高膽固醇血癥、低鉀血癥不常見：糖尿病控制不佳、高尿酸血癥肌肉骨骼系統(tǒng)常見：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌痛精神系統(tǒng)常見：焦慮呼吸系統(tǒng)常見：支氣管炎、咽炎、鼻竇炎、上呼吸道感染皮膚與附屬器官系統(tǒng)常見：濕疹不常見：皮膚功能異常泌尿系統(tǒng)常見：泌尿道感染與其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑一樣，在替米沙坦氫氯噻嗪片治療期間觀察到了血管性水腫、蕁麻疹以及其他相關(guān)反應的單個病例。 實驗室檢查 在替米沙坦氫氯噻嗪片臨床試驗中所觀察到的實驗室檢測結(jié)果的變化已包含在上面的內(nèi)容中(見注意事項)。 有關(guān)替米沙坦氫氯噻嗪片兩種組分的附加信息 此前報告的使用替米沙坦氫氯噻嗪片兩種組分之一時所觀察到的不良反應也可能是替米沙坦氫氯噻嗪片治療時的可能不良反應，即使在替米沙坦氫氯噻嗪片臨床研究中未觀察到。 替米沙坦： 替米沙坦的不良反應發(fā)生率與安慰劑相似。 安慰劑對照臨床試驗中所報告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦治療組為41.4％，在安慰劑治療組為43.9％，二者通常是相似的。下表中列出的藥物不良反應源于所有替米沙坦治療性臨床試驗累積病例，這些臨床試驗總共納入了5788例接受替米沙坦治療的高血壓患者：整體，全身異常常見：背痛(例如坐骨神經(jīng)痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染，包括膀胱炎)不常見：視覺異常、出汗增多中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不常見：眩暈胃腸系統(tǒng)常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸道疾病不常見：口干、腸胃脹氣肌肉骨骼系統(tǒng)常見：關(guān)節(jié)痛、腿部痙攣或腿痛、肌痛不常見：腱炎樣癥狀精神系統(tǒng)不常見：焦慮呼吸系統(tǒng)常見：上呼吸道感染，包括咽炎和鼻竇炎皮膚與附屬器系統(tǒng)常見：濕疹樣皮膚異常此外，自從替米沙坦上市以來，所報告的紅斑、瘙癢癥、衰弱、失眠、抑郁、胃不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細胞增多、血小板減少癥、虛弱以及缺乏療效的病例很少。 實驗室檢查 偶見下列情況，即血紅蛋白降低或血尿酸升高的發(fā)生頻率在替米沙坦治療組高于安慰劑治療組。在替米沙坦治療組也觀察到血清肌酐升高或肝酶升高，但這些實驗室檢測結(jié)果改變的發(fā)生頻率與安慰劑治療組相似或低于安慰劑治療組(見注意事項)。 氫氯噻嗪: 氫氯噻嗪可導致或加重血容量不足從而導致電解質(zhì)失衡(見注意事項)。 氫氯噻嗪單獨使用時所報告的不良事件包括：胃腸道系統(tǒng)食欲缺乏、食欲不振、胃激惹、腹瀉、便秘、唾液腺炎、胰腺炎肝膽管黃疸(肝內(nèi)膽汁郁積性黃疸)眼黃視癥、短暫性視力模糊血液與淋巴系統(tǒng)白細胞減少癥、嗜中性白細胞減少癥/粒細胞缺乏癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、骨髓抑制皮膚與皮下組織光敏反應、皮疹、表皮紅斑狼瘡樣反應、表皮紅斑狼瘡再活化(血管炎、皮膚脈管炎)、過敏反應、中毒性表皮壞死溶解癥一般發(fā)熱呼吸系統(tǒng)呼吸窘迫(包括肺炎和肺水腫)腎臟和泌尿系統(tǒng)腎功能損傷、間質(zhì)性腎炎肌肉骨骼肌痙攣、虛弱神經(jīng)系統(tǒng)坐立不安、頭暈、眩暈、感覺異常血管直立性低血壓心臟心律失常精神睡眠障礙、抑郁實驗室檢查 高血糖、糖尿、高尿酸血癥、電解質(zhì)失衡(包括低鈉血癥和低鉀血癥)、血膽固醇以及甘油三酯升高。

禁忌

對本品活性成份或任何輔料過敏者； ?對其他磺胺衍生物過敏(因為氫氯噻嗪是一種磺胺衍生物)； ?妊娠期第二個3個月、第三個3個月以及哺乳期(見孕婦及哺乳期婦女用藥)； ?膽汁郁積性疾病以及膽道梗阻性疾病； ?重度肝功能損傷； ?重度腎功能損傷(肌酐清除率＜30ml/min)； ?難治性低鉀血癥、高鈣血癥。

注意事項

運動員慎用。 肝功能損傷：對于伴有膽汁郁積性疾病、膽道梗阻性疾病以及嚴重肝功能衰竭的患者不應使用替米沙坦氫氯噻嗪片(見禁忌)，這是因為替米沙坦大部分經(jīng)膽汁排泄。預期上述患者的替米沙坦肝臟清除率將降低。 此外，伴有肝功能損傷以及進展性肝臟疾病的患者應謹慎使用替米沙坦氫氯噻嗪片，這是因為電解質(zhì)和液體平衡的輕度改變即可能誘發(fā)肝昏迷。尚無替米沙坦氫氯噻嗪片用于肝功能損傷患者的臨床經(jīng)驗。 腎血管性高血壓：對于患有雙側(cè)腎動脈狹窄或者孤立功能腎患腎動脈狹窄的患者，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物時，發(fā)生嚴重低血壓以及腎功能損傷的危險性將增加。 腎功能損傷和腎移植：伴有重度腎功能損傷的患者(肌酐清除率＜30ml/min)不應使用替米沙坦氫氯噻嗪片進行治療(見禁忌)。尚無新近進行腎移植的患者使用本品的相關(guān)經(jīng)驗。在輕至中度腎功能損傷患者中使用替米沙坦氫氯噻嗪片的經(jīng)驗也很少，因此，建議使用本品期間定期監(jiān)測血鉀、血肌酐及血尿酸濃度。伴有腎功能損傷的患者使用替米沙坦氫氯噻嗪片時可能發(fā)生與噻嗪類利尿劑相關(guān)的氮質(zhì)血癥。 血容量不足：對于因接受強力利尿劑治療、低鹽飲食以及腹瀉或嘔吐而致容量不足和/或低血鈉患者，使用本品時有發(fā)生癥狀性低血壓的危險，尤其在首次使用后更易發(fā)生。因此在給予替米沙坦氫氯噻嗪片前應首先糾正上述情況。 刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他情況：對于血管緊張度以及腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者(如嚴重充血性心力衰竭患者或伴有包括腎動脈狹窄在內(nèi)的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥物時可引起急性低血壓、高氮血癥、少尿或罕見急性腎功能衰竭。 原發(fā)性醛固酮增多癥：原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的抗高血壓藥物治療無反應，因此不推薦使用替米沙坦氫氯噻嗪片治療。 主動脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌?。号c其他血管擴張劑相同，主動脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品時應特別注意。 代謝與內(nèi)分泌效應：噻嗪類利尿劑治療可損傷葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用替米沙坦氫氯噻嗪片時需調(diào)整胰島素或口服降糖藥用量。隱性糖尿病患者在噻嗪類利尿劑治療期間可發(fā)生顯性糖尿病。 噻嗪類利尿劑治療期間可能會發(fā)生血膽固醇及甘油三酯水平升高。然而，替米沙坦氫氯噻嗪片中僅含有12.5mg氫氯噻嗪。報告顯示，其對血膽固醇及甘油三酯水平的影響很小或不存在影響。接受噻嗪類利尿劑治療的部分患者可發(fā)生高尿酸血癥或痛風。 電解質(zhì)平衡紊亂：與任何接受利尿劑治療的患者一樣，接受替米沙坦氫氯噻嗪片治療的患者應以適當?shù)拈g隔定期檢測血清電解質(zhì)。 包括氫氯噻嗪在內(nèi)的噻嗪類利尿劑均可引起液體或電解質(zhì)失衡(包括低鉀血癥、低鈉血癥以及低氯性堿中毒)。液體或電解質(zhì)失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、無力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痙攣、肌肉疲勞、低血壓、少尿、心動過速以及胃腸道紊亂(如惡心或嘔吐)(見不良反應)。 -低鉀血癥 使用噻嗪類利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥，但伴隨使用替米沙坦治療時可減輕利尿劑引起的低鉀血癥。伴有肝硬化的患者、使用強力利尿的患者經(jīng)口攝入電解質(zhì)不足的患者以及接受皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素伴隨治療的患者發(fā)生低鉀血癥的危險性較高(見藥物相互作用)。 -高鉀血癥 相反，由于替米沙坦氫氯噻嗪片中的替米沙坦成份具有血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗作用，因此使用替米沙坦氫氯噻嗪片治療時可發(fā)生高鉀血癥。在替米沙坦氫氯噻嗪片治療期間未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的高鉀血癥，發(fā)生高鉀血癥的危險因素包括腎功能損傷和/或心力衰竭以及糖尿病。保鉀利尿劑、鉀補充劑或含鉀鹽替代品與替米沙坦氫氯噻嗪片合用時應十分小心(見藥物相互作用)。 -低鈉血癥和低氯性堿中毒 無任何證據(jù)顯示替米沙坦氫氯噻嗪片可減輕或預防利尿劑引起的低鈉血癥。氯缺乏一般為輕度，通常無需治療。 -高鈣血癥 不存在已知的鈣代謝疾病的情況下，噻嗪類利尿劑可導致尿鈣排泄量的降低從而引起間斷性的血清鈣水平的輕度升高。顯著的高鈣血癥可能是患有甲狀旁腺機能亢進的證據(jù)。在進行甲狀旁腺機能測試之前，應停止使用噻嗪類利尿劑。 -低鎂血癥 研究顯示，噻嗪類利尿劑可增加尿鎂排泄量，從而導致低鎂血癥(見藥物相互作用)。 種族差異：與所有其他血管緊張素拮抗劑一樣，替米沙坦氫氯噻嗪片在黑人患者中的降壓效應低于非黑人種，這可能與黑人高血壓人群中的低腎素狀態(tài)發(fā)生率較高有關(guān)。 其他：和其他抗高血壓藥物一樣，對于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗死或中風。 全身反應：伴有或不伴有過敏史或支氣管哮喘史的患者均可發(fā)生對氫氯噻嗪的超敏反應，但伴有過敏史或支氣管哮喘病史的患者更易于發(fā)生。有報告顯示，使用噻嗪類利尿劑治療時可導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化或活動。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠(見禁忌)：尚無有關(guān)在妊娠婦女中使用替米沙坦氫氯噻嗪片的充足資料。動物試驗未顯示替米沙坦氫氯噻嗪片具有致畸效應，但顯示胎兒毒性。因此，作為一項預防措施，在妊娠前3個月最好不要使用替米沙坦氫氯噻嗪片。應在計劃妊娠之前采取適宜的替代療法。 在妊娠期第二個3個月、第三個3個月，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導致發(fā)育中胎兒的損傷甚至死亡，因此，在妊娠期第二個3個月、第三個3個月禁止使用替米沙坦氫氯噻嗪片。一旦確診妊娠，應盡快停用替米沙坦氫氯噻嗪片。 噻嗪類利尿劑可通過胎盤屏障并出現(xiàn)于臍帶血中。它們可引起胎兒電解質(zhì)紊亂并可能出現(xiàn)在成人中發(fā)生的其他反應。已有母體使用噻嗪類利尿劑治療而發(fā)生新生兒血小板減少癥以及胎兒、新生兒黃疸的病例報告。 哺乳(見禁忌)：由于目前尚不清楚替米沙坦是否經(jīng)乳汁排泄，因此在哺乳期間禁用替米沙坦氫氯噻嗪片。噻嗪類利尿劑可出現(xiàn)在人乳中并可抑制泌乳。

兒童用藥

兒童及青少年用藥：替米沙坦氫氯噻嗪片在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。

老年用藥

替米沙坦的藥代動力學特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。無需進行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

鋰：有報告顯示，鋰與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用期間可發(fā)生血清鋰離子濃度的可逆性升高以及毒性反應。有極少數(shù)病例在鋰與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用期間也觀察到了上述情況。此外，噻嗪類利尿劑可導致鋰的腎臟清除率降低，其結(jié)果是，當鋰與替米沙坦氫氯噻嗪片合用時發(fā)生鋰毒性反應的危險性亦相應升高。因此，只有在嚴格的醫(yī)學監(jiān)測下才可合用鋰與替米沙坦氫氯噻嗪片，但不推薦二者合用。如果必須合用，則建議在合用期間監(jiān)測血清鋰離子水平。 與鉀流失以及低鉀血癥相關(guān)的藥物(如其他排鉀利尿劑、緩瀉藥、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、兩性霉素、甘珀酸、青霉素G鈉、水楊酸及其衍生物)：如果將這些藥物與氫氯噻嗪-替米沙坦復方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平。這些藥物可增強氫氯噻嗪對血清鉀離子濃度的影響(見注意事項)。 可升高血鉀水平或誘發(fā)高鉀血癥的藥物(如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、保鉀利尿劑、鉀補充劑、含鉀鹽替代品、環(huán)孢霉素或其他藥物如肝素鈉)如果將這些藥物與氫氯噻嗪-替米沙坦復方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測其血鉀水平?；谑褂闷渌种颇I素血管緊張素系統(tǒng)的藥物的經(jīng)驗，合用上述藥物可導致血清鉀離子濃度的升高(見注意事項)。 受血鉀紊亂影響的藥物：當替米沙坦氫氯噻嗪片與受血鉀紊亂影響的藥物(如洋地黃糖苷、抗心律失常藥)以及下列可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的藥物(包括部分抗心律失常藥)合用時，建議定期監(jiān)測血鉀水平及心電圖，低鉀血癥是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的易感因素。 -Ⅰa類抗心律失常藥(如：奎尼丁、二氫奎尼丁、丙吡胺)。 -Ⅲ類抗心律失常藥(如：乙胺碘呋酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)。 -部分抗精神病藥(如：甲硫達嗪、氯丙嗪、甲氧異丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齊特、氟派啶醇、達呱啶醇)。 其他：(如：芐普地爾、西沙必利、二苯馬尼、紅霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、噴他脒、司帕沙星、特非那定、長春胺Ⅳ)。 洋地黃糖苷：噻嗪類利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥或低鎂血癥可促進洋地黃誘導的心律失常的發(fā)生(見注意事項)。 其他抗高血壓藥物：替米沙坦可加強其他抗高血壓藥物的降壓效果。 乙醇、巴比妥類、麻醉藥或抗抑郁藥：可能會增加直立性低血壓的發(fā)生率。 巴氯芬、氨磷?。嚎赡軙訌娍垢哐獕核幬锏慕祲盒Ч? 降糖藥(口服降糖藥及胰島素)：可能需調(diào)整降糖藥用量(見注意事項)。 二甲雙胍：應謹慎使用二甲雙胍：此時存在因發(fā)生與氫氯噻嗪有關(guān)的功能性腎功能衰竭而誘發(fā)乳酸性酸中毒的危險。 消膽胺和考來替泊樹脂：使用陰離子交換樹脂時可減少氫氯噻嗪的吸收。 非甾體抗炎藥：在部分患者中，給予非甾體類抗炎藥可降低噻嗪類利尿劑的利尿、利鈉及抗高血壓效果；在老年患者以及可能存在脫水的患者中，給予非甾體類抗炎藥則存在發(fā)生急性腎功能衰竭的危險性，因此建議在治療起始階段即監(jiān)測腎功能。 升壓胺類藥物(如去甲腎上腺素)：替米沙坦氫氯噻嗪片可降低升壓胺類藥物的作用。 非去極化骨骼肌松弛藥(如筒箭毒堿)：氫氯噻嗪可能增強非去極化肌松劑的作用。 丙磺舒、磺吡酮、別嘌呤醇等痛風治療藥物：由于氫氯噻嗪可升高血清尿酸水平，因此合用替米沙坦氫氯噻嗪片時需調(diào)整促尿酸排泄藥物的劑量。增加丙磺舒或磺吡酮的用量是必要的。合用噻嗪類利尿劑時可增加別嘌呤醇超敏反應的發(fā)生率。 鈣鹽：噻嗪類利尿劑可減少尿鈣排泄，因此可升高血清鈣水平。如果必須補充鈣劑，則應監(jiān)測血清鈣水平并且對補鈣劑量進行相應調(diào)整。 β-受體阻斷劑及二氮嗪：噻嗪類利尿劑可增強β-受體阻斷劑以及二氮嗪的升高血糖作用。 抗膽堿能藥物(如阿托品、比哌立登)可通過減少胃腸蠕動和胃排空率而增加噻嗪類利尿劑的生物利用度。 金剛烷胺：噻嗪類利尿劑可增加金剛烷胺不良反應的發(fā)生危險。 細胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤)：噻嗪類利尿劑可減少細胞毒藥物的腎臟排泄，并增強其骨髓抑制效應。

藥物過量

應對患者進行密切監(jiān)測，并進行對癥及支持性治療。根據(jù)服用替米沙坦氫氯噻嗪片的時間以及癥狀的嚴重程度確定所采取的治療措施。建議的措施包括催吐和/或洗胃。過量時采用活性炭吸附是有效的。應經(jīng)常監(jiān)測血清電解質(zhì)及肌酐水平。一旦發(fā)生低血壓，應使患者處于仰臥位，并迅速補充鹽和血容量。 預期替米沙坦過量的最常見臨床表現(xiàn)為低血壓和心動過速，也可能發(fā)生心動過緩。氫氯噻嗪過量則會出現(xiàn)過度利尿所致的電解質(zhì)耗竭(低鉀血癥/低氯血癥)和脫水。替米沙坦氫氯噻嗪片過量的最常見體征和癥狀為惡心和嗜睡。 低鉀血癥可導致肌肉痙攣和/或與伴隨使用洋地黃糖苷或某些抗心律失常藥物相關(guān)的重度心律失常。 尚無人類過量使用替米沙坦時的相關(guān)資料。血液透析并不能清除替米沙坦。血液透析能在何種程度上清除氫氯噻嗪亦未確定。

藥理毒理

以正常血壓大鼠和犬為實驗對象，進行了合用替米沙坦和氫氯噻嗪的臨床前安全性試驗，給藥劑量的暴露量與臨床有效濃度范圍的暴露量相似，未觀察到兩藥分別使用安全性特征以外的情況。所觀察到的毒理學結(jié)果似乎與人體治療使用不相關(guān)。 毒理學所見包括：紅細胞參數(shù)(紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積)降低、腎臟血流動力學改變(血尿素氮和肌酐水平升高)、血漿腎素活性升高、球旁細胞肥大/增生以及胃粘膜損傷。均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床前試驗中已知的毒理學結(jié)果。通過口服補充鹽分及動物的分組飼養(yǎng)就可以預防/減輕胃損傷。觀察到犬的腎小管擴張和萎縮。研究者認為這些發(fā)現(xiàn)是由于替米沙坦的藥理學活性造成的。 無證據(jù)顯示替米沙坦在體外研究中具有誘變性以及相關(guān)的致畸活性，亦無證據(jù)顯示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分試驗模型中進行的氫氯噻嗪研究顯示可疑的基因毒性或致癌效應證據(jù)。然而，氫氯噻嗪在人體內(nèi)使用的廣泛經(jīng)驗未能顯示其可導致新生物發(fā)生率增加。 有關(guān)替米沙坦/氫氯噻嗪復方制劑的胎兒毒性潛力可參見孕婦及哺乳期婦女用藥。 藥效學特性 藥物治療學分組：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑。 替米沙坦氫氯噻嗪片是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(替米沙坦)與一種噻嗪類利尿劑(氫氯噻嗪)的復方制劑。這兩種成份的復方制劑具有累加的抗高血壓效應，與兩種成份單獨使用相比，復方制劑降壓作用更強。在整個治療劑量范圍內(nèi)，替米沙坦氫氯噻嗪片每日一次給藥可產(chǎn)生有效的平穩(wěn)的降壓作用。 替米沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ受體亞型1(AT1)拮抗劑。替米沙坦通過與AT1受體亞型(血管緊張素Ⅱ的已知作用是通過與該AT1受體的結(jié)合而發(fā)揮。)的特異性結(jié)合位點進行高親和力結(jié)合而取代血管緊張素Ⅱ。替米沙坦在AT1受體部位未顯示出部分激活活性。替米沙坦選擇性地與AT1受體結(jié)合，且這一結(jié)合作用是長效的。替米沙坦與包括AT2以及其他特征較少的AT受體在內(nèi)的任何其他受體均無親和力。這些受體的功能尚不明確，由血管緊張素Ⅱ過度刺激引起的效應也不得而知。使用替米沙坦治療時血管緊張素Ⅱ濃度升高，血漿醛固酮水平降低。替米沙坦既不會抑制人體血漿腎素水平，亦不會阻斷離子通道。替米沙坦對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(激肽酶Ⅱ)無抑制作用，該酶可降低緩激肽水平。因此，預期替米沙坦不會增強緩激肽所介導的不良反應。 給予健康志愿者80mg替米沙坦幾乎完全抑制了血管緊張素Ⅱ所誘發(fā)的升壓作用。該抑制作用維持24小時以上，在給藥后最長至48小時仍可測量到該作用。 在首次給藥后，替米沙坦的抗高血壓活性在3小時內(nèi)漸趨顯著。通常在開始治療后4-8周達到最大降壓效應，并在長期治療中維持該最大效應。動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，替米沙坦的抗高血壓效應于給藥后穩(wěn)定持續(xù)24小時以上，包括下次給藥前的最后4小時。這一點通過測量發(fā)生最大效應時的血壓值以及緊隨下次給藥前的血壓值得到了證實(在安慰劑對照臨床試驗中，給予40和80mg替米沙坦時谷/峰比值始終高于80％)。 替米沙坦可降低高血壓患者的收縮壓及舒張壓而不影響脈率。替米沙坦的抗高血壓效應與其他種類抗高血壓藥物中的代表藥物是相似的(這一點在替米沙坦與氨氯地平、阿替洛爾、依那普利、氫氯噻嗪以及賴諾普利的降壓作用進行比較的臨床試驗已得到證實)。 突然停止替米沙坦治療時，血壓在數(shù)天內(nèi)逐漸恢復至治療前水平，未發(fā)現(xiàn)任何反跳性高血壓的證據(jù)。在直接就抗高血壓藥物替米沙坦以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進行比較的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，接受替米沙坦治療患者的干咳發(fā)生率顯著低于接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的患者。 替米沙坦對于死亡率以及心血管患病率的影響目前尚不清楚。 氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑的抗高血壓作用機理目前尚不完全明確。它可以影響腎小管對電解質(zhì)的再吸收，并以近似相等的數(shù)量直接增加鈉和氯的排泄。氫氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血腎素活性、增加醛固酮分泌，其結(jié)果是增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的流失，降低血鉀濃度。根據(jù)推測在與替米沙坦合用時，可以通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而逆轉(zhuǎn)與此類利尿劑相關(guān)的鉀流失。氫氯噻嗪的利尿作用在服藥2小時后出現(xiàn)，利尿作用高峰則出現(xiàn)于服藥后4小時，作用持續(xù)約6-12小時。 流行病學研究顯示，氫氯噻嗪的長期治療可降低心血管病的死亡率和患病率。 替米沙坦/氫氯噻嗪固定劑量復方制劑對死亡率和心血管病患病率的影響目前尚不清楚。

藥代動力學

在健康受試者中合用氫氯噻嗪及替米沙坦時，未對兩種藥物的藥代動力學產(chǎn)生影響。 吸收： 替米沙坦：口服給藥時替米沙坦的最高血藥濃度出現(xiàn)在給藥后0.5-1.5小時。替米沙坦40mg以及160mg的絕對生物利用度分別為42％和58％。食物可輕度降低替米沙坦的生物利用度，40mg以及160mg替米沙坦的血漿濃度時間曲線下面積(AUC)分別降低了約6％和19％?？崭够蚺c食物同服替米沙坦時，給藥后3小時的血漿藥物濃度是相似的。預期血藥濃度時間曲線下面積的輕度下降不會引起治療效果的降低。在20-160mg劑量范圍內(nèi)，口服給予替米沙坦的藥代動力學呈非線性，隨給藥劑量增加，血漿濃度(Cmax和AUC)呈高于比例關(guān)系的增加。重復給藥時血漿替米沙坦未發(fā)生顯著累積。 氫氯噻嗪：口服給予替米沙坦氫氯噻嗪片時，在給藥后約1.0-3.0小時達到氫氯噻嗪的最高血藥濃度。根據(jù)氫氯噻嗪的累計腎臟排泄量計算所得的絕對生物利用度約為60％。 分布： 替米沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合(結(jié)合率＞99.5％)，主要與白蛋白以及α-1酸性糖蛋白結(jié)合。替米沙坦的表觀分布容積約為500升，提示存在其他的組織結(jié)合。 氫氯噻嗪在血漿中的蛋白結(jié)合率為68％，其表觀分布容積為0.83-1.14l/kg。 生物轉(zhuǎn)化與排除： 替米沙坦：靜脈注射或口服給予14C標記的替米沙坦時，給藥劑量中的絕大多數(shù)(＞97％)經(jīng)膽汁的分泌由糞便排除。僅極少部分在尿液中出現(xiàn)。替米沙坦經(jīng)結(jié)合作用代謝并產(chǎn)生具有藥理學活性的酰基葡糖苷酸。母體化合物的葡糖苷酸是人體內(nèi)確認的惟一的代謝產(chǎn)物。給予單次劑量的14C標記的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量約占血漿中檢測到的放射性的11％。細胞色素P450同功酶并未參與替米沙坦的代謝過程?？诜o藥后的血漿替米沙坦總體清除率＞1500ml/min。終末消除半衰期＞20小時。 氫氯噻嗪：氫氯噻嗪在人體內(nèi)不進行代謝，幾乎全部以原型從尿中清除。服藥后48小時內(nèi)約有60％的口服劑量以原型從尿中排出。腎臟清除率約為250-300ml/min。氫氯噻嗪的終末消除半衰期為10～15小時。 特殊人群 老年患者：替米沙坦的藥代動力學特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。 性別：女性患者的替米沙坦血漿濃度通常較男性患者高2-3倍。然而在臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)女性患者的血壓效應以及直立性低血壓發(fā)生率的顯著增加。無需進行劑量調(diào)整。女性受試者的氫氯噻嗪血漿濃度有高于男性受試者的趨勢。研究者認為其不具臨床意義。 腎功能損傷患者：腎臟排泄并不參與替米沙坦的清除?；诎橛休p至中度腎功能損傷(肌酐清除率在30-60ml/min之間，平均為50ml/min)患者的有限經(jīng)驗，在腎功能減退患者中無需調(diào)整替米沙坦給藥劑量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。腎功能損傷患者氫氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率為90ml/min的患者中進行的1項典型研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪的消除半衰期延長了。對于腎臟功能完全喪失的患者，其消除半衰期約為34小時。 肝臟損傷患者：在肝臟損傷患者中所進行的藥代動力學研究顯示，絕對生物利用度升高至接近100％。伴有肝臟損傷患者的消除半衰期并未發(fā)生改變。

貯藏

遮光，密封保存。

有效期

24個月

批準文號

國藥準字H20120083

生產(chǎn)企業(yè)

常州制藥廠有限公司