缺貨 力美通 25mg*14片

藥品名稱

通用名稱:依普利酮片
英文名稱:EplerenoneTablets
漢語(yǔ)拼音:YipulitongPian

成份

本品活性成份為依普利酮。 輔料:無(wú)水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、十二烷基 硫酸鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑。

性狀

本品為黃色薄膜衣片(25mg)或粉紅色薄膜衣片(50mg)，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

用于治療高血壓，可單獨(dú)使用或與其他降壓藥物聯(lián)合使用。

規(guī)格

(1)25mg(2)50mg

用法用量

口服。依普利酮可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。 推薦起始劑量50mg,每日1次，可單獨(dú)或與其他降壓藥物聯(lián)用。對(duì)50mg每日1次降壓 效應(yīng)不充分的患者，可增加至50mg每日2次。不推薦更高劑量，高于100mg的劑量對(duì)降壓效應(yīng)無(wú)顯著增強(qiáng)，但是會(huì)增加高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)。 在開(kāi)始依普利酮治療之前、開(kāi)始治療或調(diào)整劑量后的第一周和一個(gè)月內(nèi)，應(yīng)測(cè)量患 者的血清鉀。此后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血清鉀水平?；颊唛_(kāi)始使用中度CYP3A4抑制劑、 ACEI、ARB或非甾體抗炎藥3~7天內(nèi)需檢測(cè)血清鉀和血清肌酐。 對(duì)于使用中度CYP3A4抑制劑(如紅霉素、沙奎那韋、維拉帕米、氟康唑等)的高血壓 患者，以25mg,每日1次開(kāi)始治療。對(duì)降壓效應(yīng)不足的患者劑量增加至25mg,每日2次。

不良反應(yīng)

●高鉀血癥 在高血壓患者中發(fā)生率為1.7％?；加心I功能不全，蛋白尿，糖尿病和同服ACE、 ARB、NSAIDs和CYP3A中效抑制劑的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。 ●其他不良反應(yīng) 開(kāi)始治療前血清鉀濃度>5.5mEq/L ●與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、金霉素、克拉霉素、利 托那韋和奈非那韋)。 ●伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者 ●血清肌酐>2.0mg/dL的男性或者>1.8mg/dL的女性 ●肌酐清除率<50mL/min ●需要使用鉀補(bǔ)充劑或保鉀利尿藥(如阿米洛利、螺內(nèi)酯或氨苯蝶啶)

注意事項(xiàng)

高血鉀: 患有腎功能不全，蛋白尿，糖尿病和同服ACE、ARB、NSAIDS和CYP3A中效抑制 劑的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。通過(guò)選擇合適的患者和監(jiān)測(cè)可將高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)降到 最低。持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的高血鉀進(jìn)程，直到依普利酮的療效確立。發(fā)生高血鉀(5.5- 5.9mEq/L)的患者可在適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整下繼續(xù)依普利酮治療。降低劑量可降低鉀水平。 不能避免使用CYP3A中效抑制劑的患者應(yīng)該減少依普利酮的用量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

已發(fā)表的妊娠期使用依普利酮的病例報(bào)告中的可用數(shù)據(jù)不足以確定重大出生缺陷、 流產(chǎn)、母體或胎兒結(jié)局不良的藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物研究顯示在器官形成過(guò)程中，懷孕大 鼠和兔子給予依普利酮，劑量分別為人類100mg/天治療劑量的32倍和31倍，未觀察到不 良的發(fā)育影響。 已發(fā)表的妊娠期使用依普利酮的病例報(bào)告中的可用數(shù)據(jù)不足以確定重大出生缺陷、 流產(chǎn)、母體或胎兒結(jié)局不良的藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物研究顯示在器官形成過(guò)程中，懷孕大 鼠和兔子給予依普利酮，劑量分別為人類100mg/天治療劑量的32倍和31倍，未觀察到不 良的發(fā)育影響。 目前還沒(méi)有關(guān)于依普利酮是智存在月母乳中，或?qū)腥槲桂B(yǎng)的嬰兒或母乳的產(chǎn)生有 影響的人類數(shù)據(jù)。在哺乳期大鼠的風(fēng)汁中發(fā)現(xiàn)了依普利酮。當(dāng)一種藥物存在于動(dòng)物乳汁 中時(shí)，該藥物很可能會(huì)出現(xiàn)的人類母乳中。

兒童用藥

尚未確立本品用于童的安全有效 一項(xiàng)為期10周的國(guó)外研究中，304名年齡莊4至17歲的高血玉兒童患者，使用依普 利酮每日劑量最大為400mgl其暴品派與成人相似，依普利機(jī)未能有效降低血壓。此研 究和另一項(xiàng)為期一年納過(guò)10名兒童(5物歲少惠者的安全性研究中不良反應(yīng)發(fā)生率與 成人類似。尚未在4歲項(xiàng)年的兩血壓兒童惠者中進(jìn)行臨床研究，在年齡稍大的兒童患者中 并未證明依普利酮可有效隆低血樂(lè)。

老年用藥

在依普利酮的高血壓臨休研究的受武看共有門23人(23％)年齡在65歲及以上， 212人(4％)年齡在75歲及以上。老年受試者和年輕受試者在安全性或有效性方面沒(méi)有觀 察到總體差異，但是和年齡相關(guān)的肌酐清除率降低會(huì)導(dǎo)致高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)升高。

藥物相互作用

保鉀利尿劑和鉀補(bǔ)充劑 依普利酮不宜用于接受其他保鉀利尿劑和鉀補(bǔ)充劑的患者，高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增 加。 CYP3A4抑制劑 因?yàn)橐榔绽x主要是通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的，在使用依普利酮時(shí)不要同時(shí)使用 CYP3A4強(qiáng)效抑制劑。 使用CYP3A4中度抑制劑的高血壓患者，依普利酮的初始劑量降低至25mg每日一 次，若降壓效應(yīng)不佳，可增加劑量至25mg每日2次。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACED和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB) 在使用依普利酮時(shí)使用ACEI和(或)ARB,高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增大。推薦對(duì)血 清鉀和腎功能進(jìn)行緊密監(jiān)測(cè)，特別是有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者，如老年患者。 鋰依普利酮和鋰的藥物相互作用研究尚未進(jìn)行。依普利酮與含鋰的利尿劑和ACE抑制劑聯(lián)用有報(bào)告出現(xiàn)鋰中毒。若依普利酮和鋰聯(lián)用，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血鋰水平。 韭甾體抗炎藥(NSAIDs) 依普利酮和NSAIDS的相互作用尚未研究。其他保鉀抗高血壓藥物與NSAIDs聯(lián)用治 療可使一些患者的抗高血壓效果降低，同時(shí)可導(dǎo)致一些腎功能損傷的患者發(fā)生嚴(yán)重高鉀 血癥。因此，當(dāng)依普利酮和NSAIDs聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)觀察患者是否達(dá)到了期望的降壓效 果，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清鉀水平的變化。

藥物過(guò)量

尚未有人體服用依普利酮過(guò)量的報(bào)道。單次給予小鼠、大鼠、兔和狗依普利酮， Cmax相當(dāng)于人服用100mg/天時(shí)的25倍，未觀察到致死性。Cmax為人體治療劑量41倍 時(shí)，狗出現(xiàn)嘔吐、流涎和震顫，在更高暴露量下發(fā)展為鎮(zhèn)靜和抽搐。 人服用過(guò)量依普利酮后預(yù)期最可能出現(xiàn)低血壓或高鉀血癥。依普利酮不能通過(guò)血液 透析清除。已證明依普利酮可與活性碳廣泛地結(jié)合。若出現(xiàn)低血壓癥狀，應(yīng)給予支持療 法。若發(fā)展為高鉀血癥，應(yīng)開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)治療。

臨床藥理

作用機(jī)制 依普利酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而阻斷醛固酮與受體的結(jié)合。醛固酮是腎素-血 管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。醛固酮的合成主要發(fā)生在腎上腺，它受多種因素 調(diào)節(jié)，包括血管緊張素II和非RAAS介質(zhì)，如促腎上腺素皮質(zhì)激素和鉀元素。醛固酮與 上皮(如腎)組織和非上皮組織(如心臟、血管和大腦)上的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，并 通過(guò)誘導(dǎo)鈉的重吸收以及可能的其他機(jī)制來(lái)升高血壓。 依普利酮對(duì)血漿腎素和d血清醛固酮表現(xiàn)出持續(xù)性的增加作用，與醛固酮對(duì)腎素的負(fù) 反饋調(diào)節(jié)抑制作用一致。所引起的血漿腎素活性和醛固酮循環(huán)水平的升高未超過(guò)依普利 酮的作用效果。依普利酮為選擇性醛固酮受體拮抗劑，在體內(nèi)選擇性與重組人鹽皮質(zhì)激 素受體結(jié)合。 藥代動(dòng)力學(xué) 依普利酮主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝，消除半衰期為3至6小時(shí)。在2天 內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。其吸收不受食物的影響。CYP3A4抑制劑(如酮康唑、沙奎那韋)可增加 依普利酮在血液中的濃度。 吸收和分布 口服依普利酮后約1.5~2小時(shí)血漿濃度可達(dá)到峰值。吸收不受食物的影響?？诜?-片 100mg依普利酮片后的絕對(duì)生物利用率為69％。劑量為25至100mg時(shí)血藥濃度峰值 (Cmax)和曲線下面積(AUC)與劑量成比例的，當(dāng)劑量超過(guò)100mg時(shí)此比例減小。重 復(fù)給藥可在2天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 依普利酮與血漿蛋白結(jié)合率約為50％，主要與a-1-酸性糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)下的表觀 分布容積在42-90L。依普利酮不優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。代謝和排泄 依普利酮主要通過(guò)CYP3A4代謝。人血漿中未確定有依普利酮的活性代謝物。 依普利酮單次給藥后不超過(guò)5％的藥物會(huì)以原藥形式通過(guò)尿液和糞便排出。跟蹤單次 給藥的放射性標(biāo)記藥物，約32％經(jīng)糞便排泄，約67％經(jīng)尿液排泄。依普利酮的消除半衰 期約為3至6小時(shí)。血漿表觀清除率約為10L/hr. 年齡、性別和種族 依普利酮藥代動(dòng)力學(xué)(劑量100mg每日-次)已在老年人(≥65歲)，男性和女 性，黑人患者中進(jìn)行研究。穩(wěn)態(tài)下，老年受試者與年輕受試者(18至45歲)相比Cmax (22％)和AUC(45％)有所增加。依普利酮的藥代動(dòng)力學(xué)在男性和女性間無(wú)顯著差 異。對(duì)于黑人患者，穩(wěn)態(tài)時(shí)Cmax降低19％，AUC降低26％。 腎功能損傷 依普利酮的藥代動(dòng)力學(xué)已在不同程度腎損傷的患者和正在進(jìn)行血液透析的患者中進(jìn)行 評(píng)估。與對(duì)照組受試者相比，嚴(yán)重腎損傷患者穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別增加了38％和24％，正 在進(jìn)行血液透析的患者分別下降了26％和3％。依普利酮的血漿清除率和肌酐清除率不相 關(guān)。依普利酮不能通過(guò)血液透析清除。 肝功能損傷 依普利酮400mg的藥代動(dòng)力學(xué)已在中度(Child-PughB)肝損傷受試者與健康受試者 中進(jìn)行了比較。依普利酮穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC分別增加了3.6％和42％。 依普利酮50mg的藥代動(dòng)力學(xué)已在8名心力衰竭患者(NYHA等級(jí)1I-IV)和8名相匹 配的(性別、年齡、體重)的健康受試者中進(jìn)行評(píng)估。和對(duì)照組相比，心力衰竭穩(wěn)定患 者穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別增加了38％和130％。4 藥物相互作用 依普利酮主要通過(guò)CYP3A4代謝。CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致暴露量增加。 藥物-藥物相互作用研究使用依普利酮100mg進(jìn)行研究。 依普利酮100mg每日1次與酮康唑(CYP3A4強(qiáng)效抑制劑)200mg每日2次同服，依 普利酮的Cmax增加了1.7倍，AUC增加了5.4倍。 依普利酮與CYP3A4中度抑制劑(如紅霉素500mg每日2次，維拉帕米240mg每日1 次，沙奎那韋1200mg每日3次，氟康唑200mg每日一次)聯(lián)用時(shí)，依普利酮Cmax增加 40％至60％，AUC增加100％至190％。 西柚汁導(dǎo)致依普利酮暴露量輕度增加(大約25％)。依普利酮不是CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP2D6的抑制劑。依 普利酮不抑制胺碘酮、氨氯地平、阿司咪唑、氯唑沙宗、西沙比利、地塞米松、右旋美 沙酮、雙氯芬酸、17a-乙炔雌二醇、氟西汀、氯沙坦、洛伐他丁、甲基苯巴比妥、利他 林、甲基潑尼松龍、美托洛爾、咪達(dá)唑侖、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、辛伐他汀、 甲苯磺丁脲、三唑侖、維拉帕米和華法林在體外的代謝。在臨床相關(guān)劑量下，依普利酮 不是P-糖蛋白的底物也非抑制劑。 當(dāng)依普利酮與西沙比利、環(huán)孢霉素、地高辛、格列本脲、咪達(dá)唑侖、口服避孕藥、 (炔諾酮或乙炔雌二醇)、辛伐他汀或華法林聯(lián)用時(shí)，未觀察到臨床上顯著的藥物-藥物 相互作用。圣約翰草(CYP3A4誘導(dǎo)劑)導(dǎo)致依普利酮的AUC減少(大約30％)。 當(dāng)依普利酮與含鋁、鎂的含抗酸劑類藥同服時(shí)并未觀察到依普利酮的藥動(dòng)學(xué)發(fā)生顯著變化。

臨床試驗(yàn)

本品開(kāi)展的臨床研究是一-項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照研究, 評(píng)價(jià)依普利酮片治療輕、中度原發(fā)性高血壓的有效性和安全性研究。共隨機(jī)化283名輕、 中度原發(fā)性高血壓患者，依普利酮組和氯沙坦鉀組分別為145名和138名。 有效性:連續(xù)用藥8周后，依普利酮和氯沙坦鉀均能有效降壓。依普利酮治療組 DBP較基線變化的均值為-5.8646.547mmHg，氯沙坦鉀治療組為-7.41+6.989mmHg，兩 組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0647)，且依普利酮降壓效應(yīng)與氯沙坦鉀相當(dāng) (95％CI:-0.4841-2.6318)。定義有效率為BP/DBP<140mmHg/90mmHg,或較基線 SBP下降大于20mmHg和/或DBP下降大于10mmHg的受試者比率。受試者服用依普利酮 治療4周后降壓有效率為75.2％，治療8周后的有效率為76.6％。 安全性:依普利酮和氯沙坦鉀治療期間不良事件發(fā)生率分別為52.4％和55.8％，SAE 發(fā)生率分別為1.4％和3.6％，總體上依普利酮的安全性有優(yōu)于氯沙坦鉀的趨勢(shì)。并且依普 利酮不良事件的嚴(yán)重程度均為輕、中度，表明依普利酮具有較好的用藥安全性。

藥理毒理

藥理作用 依普利酮特異性與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，阻斷醛固酮與受體結(jié)合后的升壓效應(yīng)，發(fā) 揮降壓作用。依普利酮可通過(guò)抑制醛固酮對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的 負(fù)反饋效應(yīng)，促進(jìn)腎素釋放和提高血清醛固酮水平，但未超過(guò)其降低血壓的作用效果。 毒理研究 遺傳毒性 依普利酮的Ames試驗(yàn)(Salmonellaspp.andE.Coli)、小鼠淋巴瘤、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢 細(xì)胞染色體突變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、體內(nèi)/外大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均 為陰性。 生殖毒性 雄性大鼠連續(xù)10周給予依普利酮1000mg/kg/天(以AUC計(jì)，暴露量相當(dāng)于臨床治療 劑量100mg/天時(shí)暴露量的17倍)，可見(jiàn)精囊和附睪重量下降，生育力略有下降。犬給予 依普利酮15mg/kg/天(以AUC計(jì)，暴露量相當(dāng)于臨床治療劑量100mg/天時(shí)暴露量的5 倍)或更高劑量時(shí)，可見(jiàn)劑量相關(guān)性前列腺萎縮;100mg/kg/天劑量連續(xù)給藥1年，前列 腺萎縮可恢復(fù);性欲、性功能和精液質(zhì)量未見(jiàn)下降。未見(jiàn)依普利酮對(duì)動(dòng)物睪丸重量和組 織病理學(xué)檢查的影響。妊娠大鼠和妊娠兔器官發(fā)生期分別給予依普利酮1000mg/kg/天、300mg/kg/天(以 AUC計(jì)，暴露量分別相當(dāng)于臨床治療劑量100mg/天時(shí)暴露量的32倍和31倍)，可見(jiàn)大鼠 胎仔和妊娠兔母體動(dòng)物體重降低，兔早期胚胎吸收和植入后丟失，未見(jiàn)致畸性。 大鼠從妊娠第6天至哺乳期第20天給予依普利酮進(jìn)行圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)， 1000mg/kg/天組新生鼠出生時(shí)體重可見(jiàn)降低。 致癌性 P53缺陷雜合小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)的劑量達(dá)1000mg/kg/天(以AUC計(jì)，暴露量相 當(dāng)于臨床治療劑量100mg/天時(shí)暴露量的9倍)，未見(jiàn)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生。大鼠2年致癌 性試驗(yàn)中，雄性大鼠給予依普利酮75mg/kg/天，以及雄性和雌性大鼠給予依普利酮 250mg/kg/天(以AUC計(jì)，暴露量相當(dāng)于臨床治療劑量100mg/天時(shí)暴露量的2到12倍) 時(shí)，可見(jiàn)良性甲狀腺瘤增加。認(rèn)為與依普利酮增強(qiáng)大鼠肝臟對(duì)甲狀腺素的結(jié)合和清除， 導(dǎo)致TSH水平代償性增加有關(guān)，屬于嚙齒類動(dòng)物特有機(jī)制而產(chǎn)生的甲狀腺瘤，在人體中 并不會(huì)產(chǎn)生類似現(xiàn)象。

貯藏

遮光，密封，不超過(guò)25℃保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，30片/瓶、14片/瓶。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH10702023

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20233974、國(guó)藥準(zhǔn)字H20233980

上市許可持有人

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