福善美70mg*1片

藥品名稱

通用名稱:阿侖膦酸鈉片 商品名稱:福善美
英文名稱:AlendronaleSodiumTablets
漢語拼音:AlunlinsuannaPian

成份

主要成份為阿侖膦酸鈉 化學(xué)名稱:(4-氨基-1-羥基亞丁基)二膦酸單鈉鹽三水合物。

性狀

本品為白色片。

適應(yīng)癥

適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊柱骨折(椎骨壓縮 性骨折. 用于治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量。

規(guī)格

70mg{按G4H3NO7Pz計(jì))a

用法用量

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療: 推薦劑量為: 每周1次，1次1片70mg 治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量; 推薦劑量為: 每周1次，1次1片70mg。 本品必須在服藥當(dāng)天第一次進(jìn)食、喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少 半小時(shí)，月白水送服，因?yàn)槠渌嬃?包括礦泉水)、食物和一些藥物有可能 會降低本品的吸收(見藥物相互作用)。 本品應(yīng)該只能在每周固定的一天晨起時(shí)使用。為盡快將藥物送至胃部，降 低對食道的刺激，本品應(yīng)在清晨用一滿杯白水送服，并且在服藥后至少30分 鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前，病人應(yīng)避免躺臥。本品不應(yīng)在就率時(shí)及清早起床 前服用。否則會增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)(見注意事項(xiàng))。 如食物中攝入不足，所有骨質(zhì)疏松患者都應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D(見[注意事 老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者(肌酐清除率35-60ml/min) 不需要調(diào)整劑量。因缺乏相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)，對于更嚴(yán)重的腎功能不全患者(肌酐 清除率<35ml/min)，不推薦使用本品。 患者應(yīng)該被告知，如果出現(xiàn)漏服的情況，請?jiān)谟浧饋砗蟮牡诙煸绯糠?一片，之后依然按照原本正常的服藥計(jì)劃，請勿在同一天內(nèi)服用兩次。 目前尚未確定本產(chǎn)品的最佳療程。所有經(jīng)雙膦酸鹽治療的患者，都應(yīng)對是 否需要繼續(xù)使用該類藥物進(jìn)行定期評估。骨折風(fēng)險(xiǎn)較低的患者在用藥3至5年 后應(yīng)考慮停用。終止治療的患者需周期性地對自己的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評估。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反 應(yīng)發(fā)生率很難與另一種藥物直接進(jìn)行比較，因此可能無法反映臨床實(shí)踐中的實(shí) 際發(fā)生率情況。 治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 每日給藥 四項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性，在這四 項(xiàng)試驗(yàn)共入組了7453名女性，年齡為44-84歲。研究1和研究2在設(shè)計(jì)上一 致，都是為期3年的雙盲、安慰劑對照的多中心研究(美國和多國;n=994); 研究3為骨折干預(yù)試驗(yàn)(FraciuteIniervenlicnTrial,FiT)中為期3年的椎體骨折隊(duì)列(n=2027);研究4為FIT研究中為期4年的臨床骨折隊(duì)列(r=4432)。整體而言，3620名患者接受了安慰劑治療，3432名患者接受了阿侖膦酸鈉治療。 這些臨床研究還招募了之前已有胃腸道疾病的患者和同時(shí)服用非甾體抗炎藥 物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸鈣的形式攝入了500mg的 元素鈣。在研究3和研究4中，每日膳食鈣攝入低于1000mg的所有女性額外補(bǔ) 充每日500mg的鈣和250國際單位的維生素D。 在研究1和研究2接受10mg的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療的患者以及研究3 和研究4的所有患者之中，因各種原因死亡的發(fā)生率在安慰劑組中為1.8％，在 阿侖酸鈉組中為1.8％。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7％，在 阿侖膦酸鈉組中為30.9％。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰 劑組中為9.5％，在阿侖膦酸鈉組中為8.9％。表1顯示了這些研究中發(fā)生于阿 侖膦酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關(guān)且在 ≥1％患者中報(bào)告的不良反應(yīng) 皮疹和紅斑 胃腸道不良反應(yīng):1名接受阿侖膦酸鈉10mg每日一次的患者有消化道潰瘍 和胃切除手術(shù)史，且同時(shí)在服用阿司匹林，該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微 量的出血，研究者認(rèn)為這與藥物有關(guān)，終止阿司匹林和阿侖膦酸鈉后，患者康 復(fù)，在研究1和研究2中的患者中，49％-54％在基線時(shí)有胃腸道疾病史，54％~ 89％在研究過程中服用了非甾體類抗炎藥物或阿司匹林。(見注意事項(xiàng))。 每周給藥 在為期1年的雙南多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖膦酸鈉與每 天服用10mg阿侖膦酸鈉進(jìn)行了比較，評估了前者對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的 安全性。阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體安全 性和耐受性相似。被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，并且在 任意一治療組≥1％患者中報(bào)告的不良反應(yīng)列于表2。 預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 每日給藥 通過三組雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)評估40-60歲絕經(jīng)后女性每天服用阿侖膦酸 鈉5mg的安全性，這些試驗(yàn)隨機(jī)選取了1400多名患者服用阿侖膦酸鈉2-3 年。這些試驗(yàn)表明，每天服用阿侖膦酸鈉5mg的患青整體安全性和安慰劑極 似。每天服用阿侖膦酸鈉5mg的642名患者中有7.5％的人因?yàn)榕R床不良事件 而終止試驗(yàn)，服用安慰劑的648名患者的終止率是5.7％。 每周給藥 在一項(xiàng)為期一年、雙盲且包含723名患者的多中心試驗(yàn)中，對每天服用阿 侖膦酸鈉5mg的患者和每周服用阿侖磷酸鈉35:mg的患者進(jìn)行了評估，阿侖膦 酸鈉35mg每周一次與阿侖膦酸鈉5mg每日一次的總體安全性和耐受性特點(diǎn) 相似。 在這些試驗(yàn)中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的且在 1％患者(阿侖膦酸鈉35mg每周一次、阿侖膦酸鈉5mg每日一次或安慰劑) 中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表3。 伴隨使用雌激素/激素替代療法 在患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究中(研究時(shí)間分別為1 年和2年》(n=853)，阿侖膦酸鈉10mg每日一次與雌激素±孕酮聯(lián)合治療(n= 354)的安全性和耐受性與單一治療相似。 治療男性骨質(zhì)疏松癥 在兩項(xiàng)安慰劑對照、雙盲、多中心男性患者研究中(阿侖膦酸鈉10mg， 日一次的2年研究，和阿侖膦酸納70mg每周一次的1年研究)，因所有臨床不良 事件而導(dǎo)致的中止治療率分別為:阿侖膦酸鈉10mg每日一次組為2.7％，相應(yīng) 的安慰劑組為10.5％;阿侖膦酸鈉70mg每周一次組為6.4％，相應(yīng)的安慰劑組 為8.6％，在這些研究中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的且在 ≥2％患者(阿侖膦酸鈉或安慰劑)中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表4。 糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥 在兩項(xiàng)為期一年、安慰劑對照、雙盲、多中心試驗(yàn)中患者接受糖皮質(zhì)激索 治療，每天5mg和10mg阿侖膦酸鈉的整體安全性和耐受性大致和安慰劑相似。 經(jīng)研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，并且≥1％每天服用5mg和 10mg阿侖膦酸鈉或者安慰劑的患者中報(bào)告的不良反應(yīng)見表5。 糖皮質(zhì)激索引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥患者所接受的第二年持續(xù)性治療試驗(yàn)(阿侖 膦酸納:n=147)，其整體安全性和耐受性與第一年所觀察到的一致。 Paget‘s骨病 骨質(zhì)疏松癥和Paget‘s病臨床研究中，3-12個(gè)月內(nèi)每天服用阿侖膦酸鈉 40mg的175名患者所報(bào)告的不良事件類似于每天服用阿侖膦酸鈉10mg的絕 經(jīng)后女性中所發(fā)生的不良事件。然而，在每天服用阿侖膦酸鈉40mg的患者 中，上消化道不良反應(yīng)的發(fā)病率明顯增加(阿侖膦酸鈉為17.7％vs.安慰劑為 10.2％)。其中發(fā)生了一例食道炎和兩例胃炎，井致使治療終止。 此外，肌肉骨骼(骨骼、肌肉或關(guān)節(jié))疼痛出現(xiàn)在患有Pager’s骨病并 服用其他雙膦酸鹽加以治療的患者中，該病被研究者判定可能、很可能或肯 定與藥物相關(guān)，并出現(xiàn)在大約6％的每天服用阿侖膦酸鈉40mg進(jìn)行治療的患 者中，而服用安慰劑的患者大約有1％，但很少有患者終止治療?；加?Paget‘s病且每天服用阿侖膦酸鈉40mg的患者中有6.4％因臨床不良事件而終 止治療，而服用安慰劑的患者有24％因臨床不良事件而終止治療。 上市后經(jīng)驗(yàn) 上市后監(jiān)測到本品的下列不良反應(yīng)/事件(發(fā)生率未知)。因?yàn)檫@些不良反 應(yīng)來自于無法確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，所以無法可靠估計(jì)發(fā)生頻率，也不能 可靠地確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 全身反應(yīng):過敏反應(yīng),包括蕁麻疹和血管性水腫。曾經(jīng)報(bào)告服用阿侖膦酸 鈉后出現(xiàn)一過性肌痛、不適、乏力和發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因 條件時(shí)，會發(fā)生癥狀性低鈣血癥。外周性水腫。 胃腸道反應(yīng):食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、食管狹窄或穿孔及口咽潰 瘍;胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴有并發(fā)癥(見注意事項(xiàng)及用法 用量)。 局限性下頜骨壞死，可能與拔牙和/或局部感染愈合延遲有關(guān)(見注意事 項(xiàng))。 肌肉骨骼:骨骼、關(guān)節(jié)痛、背痛和/或肌肉疼痛,偶見嚴(yán)重和/或致殘的情 況(見注意事項(xiàng));關(guān)節(jié)腫脹,股骨干非典型骨折(見注意事項(xiàng))。 神經(jīng)系統(tǒng):頭暈、眩暈、失眠。 呼吸系統(tǒng)、胸部;胸部痛、胸部不適、呼吸困難、急性哮喘加重。 心血管:心悸。 免疫系統(tǒng):超敏反應(yīng)。 消化系統(tǒng):食欲減退。 泌尿系統(tǒng):血尿癥、尿、腎功能損害。 皮膚:皮疹(偶伴對光過敏)，搔癢，脫發(fā)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens- Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解癥。 眼部癥狀:眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。 耳部疾病:罕見外耳道膽脂瘤(病灶骨壞死)的報(bào)道。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，服用阿侖騰酸鈉的患者中 分別有約18％和10％出現(xiàn)了輕微且短暫的無癥狀血清鈣和磷的下降，安慰劑 組患者血清鈣和磷分別下降了12％和3％。但是血清鈣下降到低于8.0mg/dL (2.0mM)的發(fā)生率和血清磷下降到低于或等于2.0mg/s1L(0.65mM)的發(fā)生率 在兩個(gè)治療組中相似。

禁忌

本品禁用于以下情況: ·導(dǎo)致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或弛緩不能(見注意事 項(xiàng)); ，不能站立或直坐至少30分鐘者(見用法用量和注意事項(xiàng)); 對本產(chǎn)品任何成份過敏者，曾經(jīng)報(bào)道過的過敏反應(yīng)包括蕁麻疹和血管性 水腫(見不良反應(yīng)); 低鈣血癥(見注意事項(xiàng))。

注意事項(xiàng)

上消化道不良反應(yīng) 和其它口服雙膦酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。由 于本品可能產(chǎn)生的刺激性及存在加重潛在疾病的可能性，有活動性上消化道 疾病(如Barrett‘s食道、吞咽困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰 瘍)，或近期(過去1年內(nèi))有重大胃腸道疾病如消化性潰瘍或活躍胃腸道 出血或上消化道手術(shù)(除了幽門成形術(shù))的患者服用本品時(shí)應(yīng)予以關(guān)注。 在口服雙膦酸鹽(包括本品)治療的患者中，已報(bào)告的食管不良反應(yīng)有 食管炎、食管清瘍和食管糜爛，偶見出血，罕有食管狹窄或穿孔，其中有些 病例，因這些不良反應(yīng)加重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生 食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，患者如果發(fā)生吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛 或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，應(yīng)指導(dǎo)其停用本品并就醫(yī)。 在口服雙膦酸鹽(包括本品)后躺臥、和/或無法將雙膦酸鹽{包括本 品)用推薦的一整杯水(175ml~250ml)送服，和!或出現(xiàn)提示食管刺激的癥 狀后仍繼續(xù)服藥的患者，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，向患者 提供詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的(見用法用量)。對于那些 因智力障礙而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。 已有上市后報(bào)告口服使用雙膦酸鹽會發(fā)生胃和十二指腸淵瘍，其中有些 很嚴(yán)重并伴并發(fā)癥，盡管對策臨床試驗(yàn)中未觀察到胃和十二指腸潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增 加。(見不良反應(yīng))。 頜骨壞死 接受雙膦酸鹽治療的癌癥患者中有發(fā)生頜骨壞死的報(bào)告，通常與拔牙和/ 或局部感染伴愈合延遲相關(guān)。頜骨壞死的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括侵入性牙齒治療 (如拔牙、種植牙、骨科手術(shù))、癌癥診斷、伴隨治療(如化療、放療、皮 質(zhì)類園醇類藥物、血管生成抑制劑、吸煙)、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如牙 周病和/或先前存在的牙齒疾滿、貧血、凝血病、感染、假牙不合)。接觸雙 膦釀鹽的時(shí)間越長，頷骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)也會隨之提高。 對于需要接受侵入性牙科手術(shù)的患考，停用雙膦酸鹽治療可以降低額骨 壞死的風(fēng)險(xiǎn)。治療醫(yī)生和/或口腔外科醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)基于個(gè)體的獲益/風(fēng) 險(xiǎn)評估，指導(dǎo)每個(gè)患者的治療計(jì)劃。 在接受雙膦釀鹽治療時(shí)發(fā)生頜骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。 在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術(shù)會加重該情況?；趥€(gè)體獲益/ 風(fēng)險(xiǎn)評估，應(yīng)考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。 在接受雙膦酸鹽治療時(shí)，鼓勵(lì)患者保持良好的口腔衛(wèi)生，接受常規(guī)的口 腔檢查，并報(bào)告任何口腔癥狀,如牙齒松動、疼病或腫脹。 非典型性股骨干骨折 在接受雙解酸鹽治療的穩(wěn)者中，曾報(bào)告出現(xiàn)非典型的股骨干骨折。這些 骨折可以出現(xiàn)在小轉(zhuǎn)子以下到髁上的任一處股骨干，且該些骨新的方向?yàn)闄M 向或短斜，無明顯的粉碎現(xiàn)象。由于這些骨折也出現(xiàn)在來接受雙膦酸鹽治療 的骨質(zhì)疏松患者中，因此這些骨折與雙膦酸鹽并無一定的因果關(guān)系。 非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區(qū)域只有微小的創(chuàng)傷或沒有創(chuàng)傷。 這類骨折可能是雙側(cè)的，且許多患者報(bào)告在該區(qū)域有前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為 大腿鈍痛，前驅(qū)疼病在出現(xiàn)完全性骨折前會持續(xù)幾周至幾個(gè)月。一些報(bào)告注 意到，患者在骨折時(shí)也在接受糖皮質(zhì)激素(如:強(qiáng)的松)治療。 有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現(xiàn)出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現(xiàn) 了非典型性骨折，應(yīng)接受評估，以排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)出非典型性骨 折的患者也應(yīng)該評估對側(cè)肢體的骨折癥狀和體征。應(yīng)依據(jù)個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估 來判斷是否終止雙膦酸鹽治療。 肌肉骨骼疼痛 據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告，在使用雙膦酸鹽(被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療) 的患者中曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重的導(dǎo)致功能障礙的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛[見不良反 應(yīng))。這類藥物中包括本品阿侖膦酸鈉，多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。自服用藥物 至癥狀發(fā)作的時(shí)間從一天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，應(yīng)停用。多數(shù)患者 停藥后癥狀緩解。重新使用同一藥物或其他雙膦酸鹽后，一些患者可再次出現(xiàn) 這些癥狀。 在本品安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，阿侖膦酸鈉組和安慰劑組發(fā)生肌肉骨骼疼 痛的患者百分比相似。 礦物質(zhì)代謝 在開始應(yīng)用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥(見禁忌)。應(yīng)對其他可 影響礦物質(zhì)代謝的疾病(例如維生素D缺乏和甲狀旁腺功能減退癥)進(jìn)行有效治 療。對于這些患者，在使用本品治療期間應(yīng)監(jiān)測其血清鈣和低鈣血癥的情況。 由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可能會發(fā)生輕度的、無癥狀的血清鈣 和膦水平下降，尤其是患有Paget‘s骨病(其骨轉(zhuǎn)換的預(yù)處理率將大大提高) 和使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收會降低。也有一些癥狀性低 鈣血癥的罕見報(bào)道，這些偶爾嚴(yán)重，常發(fā)生于具有誘發(fā)條件(如甲狀旁腺功能 減退、維生素D缺乏和鈣吸收不良)的患者。 因此，對于患有Paget’s骨病和使用糖皮質(zhì)激素的患者而言，保證攝入足 夠的鈣和維生素D是很重要的。 腎功能損傷 對于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為 35-60m/min的患者不需要調(diào)整劑量。 肝功能損害 因?yàn)橛凶C據(jù)炭明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能損害 患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見藥代動力學(xué))。 糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥 尚未確定本品在糖皮質(zhì)激素每日治療劑量少于或等于7.5mg強(qiáng)的松時(shí)的風(fēng) 險(xiǎn)和益處。治療開始之前，應(yīng)確定男性和女性的性腺荷爾蒙狀況并考慮合適的 有代 治療初期應(yīng)進(jìn)行骨密度測量，并在聯(lián)合服用本品和糖皮質(zhì)激素6到12個(gè)月 之后重復(fù)測量骨密度。 輔料 本藥品含有乳糖，對于縣有罕見的半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或 葡萄糖/半乳糖吸收不良等遺傳性問題的患者，不得使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品沒有在妊娠女性申進(jìn)行研究。妊娠期間，只有當(dāng)證明潛在的治療益 處大于對干母親和胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用本品。 雙膝酸鹽吸收于骨基質(zhì)中，并在數(shù)年期間從骨質(zhì)中逐漸釋放。吸附于成 人骨中的雙膦道鹽量以及可以釋放入系統(tǒng)循環(huán)的量直接與所用雙膦酸鹽的劑 量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。沒有有關(guān)人類胎兒風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。但是，如果女性患者在 使用一段時(shí)間雙膦酸鹽后妊娠，理論上存在胎兒傷害的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對骨骼 的影響。對于以下不同的因素，例如，停止雙膦酸鹽治疔到妊娠之間的時(shí)間， 所使用的雙膦酸鹽的具體劑量以及給藥途徑(相對于口服給藥而言的靜脈內(nèi) 給藥)所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)尚未進(jìn)行研究。 在大鼠中進(jìn)行的生殖毒性研究表明，當(dāng)?shù)陀谂R床推薦劑量的一半劑量時(shí)， 現(xiàn)察到火鼠的著床存活率降低和正常幼仔的體重增加減少。自3倍臨床劑量開 始，胎鼠骨化不全部位(椎骨(頸椎、胸椎和腰椎)、顱骨和胸骨)統(tǒng)計(jì)學(xué) 上要著增加。妊娠家兔給予約10倍臨床劑照時(shí)，來觀察到對胎兔有上述相似 的影響。 妊娠大鼠給予約4倍臨床劑量時(shí)，大鼠體內(nèi)的總鈣量和鈣離子量均降低， 從而導(dǎo)致分娩延遲和失娘。當(dāng)大鼠從交配前直到整個(gè)妊娠期間均給予十分之 臨床劑量時(shí)，大鼠會固低鈣血癥出現(xiàn)分娩延遲。不同時(shí)期(給藥時(shí)間范圍的 從僅在交配前給藥到僅在妊娠早期、中期和晚期給藥)給予4倍臨床劑懸時(shí)， 在雌性大鼠中均觀察到母體毒性(妊娠后期大鼠死亡);停止給藥后，大鼠 死亡減少但仍存在。通過飲水或微型真空泵給予鈣補(bǔ)充劑能夠改將低血鈣狀 態(tài)或防止由于分娩延遲所造成的母體和新生兒死亡;通過靜脈內(nèi)給予鈣補(bǔ)充 判能夠防止母體死亡，但不能防止胎兒死亡 藥物的暴露量是基于表面積，即mg/m2，并通過人每日40mg的劑量加 以計(jì)算的。動物給藥的刑量范圍:大量為1-15mg/kg/天，家兔高達(dá)40mg/kg/ 天。 哺乳期婦女 尚不明確阿侖膦酸鈉是否能夠通過乳汁分泌。因?yàn)樵S多藥物能夠通過乳 汁分泌，因此哺乳期婦女慎用。

兒童用藥

本品不適用于兒童。 一項(xiàng)針對139例患有嚴(yán)重成骨不全的4-18歲兒童患者所進(jìn)行的隨機(jī)、雙 窗、安慰劑對照，為期2年的研究評價(jià)了阿侖膦酸鈉的有效性和安全性。109 例患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉5mg/天組(體重<40kg)和阿侖膦酸鈉10mg/天 組(體重=40kg)，另外30例息者進(jìn)入安慰劑組?；颊叩钠骄€膜椎骨密 度{BMD)Z值為-4.5。阿侖膦酸鈉組的患者從基線到第24個(gè)月的腰椎骨密 度Z-評分的平均變化為1.3，安慰劑組患者的為0.1。用阿侖膦酸鈉治療未能 減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉組在研究的第12個(gè)月經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的發(fā)生骨折的 患者有16％在第24個(gè)月通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨折愈合延遲(骨痂重建)或骨 折不息合，而安慰劑組為9％。在阿侖膦酸鈉組患者中，第24個(gè)月骨組織形 態(tài)測量學(xué)數(shù)據(jù)顯示骨轉(zhuǎn)化降低，骨礦化延遲;但是無礦化缺陷。阿侖膦酸鈉 組和安慰劑組之間在骨病緩解方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿侖膦酸鈉在兒 童中的口服生物利用度與在成年人中觀察到的相似。 成骨不全癥兒童患者連續(xù)服用本品治療24個(gè)月的整體安全性與服用本品 的骨質(zhì)疏松癥成年患者大致相類似。然而，相比較服用安慰劑患者而言，服 用本品的成骨不全癥患者嘔吐率增加。在24個(gè)月的治療期間，服用本品的109 名患者中有32名出現(xiàn)了嘔吐(嘔吐率29.4％)，相比較而言，30名服用安慰劑 的患者中只出現(xiàn)了3名嘔吐患者(嘔吐率10％)。 一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究表明，24名成骨不全癥兒童患者接受了單次口服阿 侖膦酸鈉35mg或70mg，有6名兒童在用藥24~48小時(shí)后出現(xiàn)了發(fā)燒，流感樣 癥狀和/或輕度淋巴細(xì)胞減少癥。這些反應(yīng)持續(xù)時(shí)間不超過2-3天，且對乙酰 氨基酚治療有效，這與報(bào)道中使用雙膦酸鹽(包括本品)的患者所出現(xiàn)的急 性期反應(yīng)相一致。(見(不良反應(yīng)])

老年用藥

在骨折干預(yù)研究(FIT)中，在呵侖膦酸鈉治療組，年齡動65歲的思者占 71％(n=2302)，年齡≥75歲的患者占17％(n=550)。在美國和多國女性骨 質(zhì)硫松癥治療研究、男性骨質(zhì)疏松癥治療研究中、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)琉松研 究和Pagel病研究中，接受阿侖胼酸鈉治療的患者中65歲及以上群體分別占 45％、54％、37％、和70％。這些患者與65歲以下患者相比，有效性和安全 性總體而言沒有差異，但并不能排除某些老年個(gè)體更加敏感。

藥物相互作用

鈣補(bǔ)充劑/抗酸藥物 如果同時(shí)服用鈣補(bǔ)充制劑、抗酸藥物和或含多價(jià)陽離子的口服藥物可能 會干擾本品吸收。因此，患者在服用本品以后，必須等待至少半小時(shí)后，才 可服用其它藥物。 阿司匹林 在臨床研究中，同時(shí)接受日劑量高于10mg的阿侖膦酸鈉和含阿司匹林藥 物治療的患者，上消化道不良事件發(fā)生率增加。 非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 正在服用非甾體抗炎藥的患者可同時(shí)服用本品。在一項(xiàng)為期3年的對照臨 床研究中{n=2027)，大多數(shù)患者治療期間同時(shí)服用非甾體抗炎藥，每天服 用阿侖騰酸鈉5mg或10mg的患者上消化道不良事件發(fā)生率與那些服用安慰劑 的患老相似。由于非甾體類抗炎藥會引起胃腸道刻激，當(dāng)與阿侖膦酸鈉同時(shí) 使用時(shí)應(yīng)該慎重。

藥物過量

雌性大鼠和小鼠單次口飼給予阿侖膦酸鈉552mgkg(3256mg/:m2)和968mg/ kg(2898mg/m2)后出現(xiàn)顯著致死率。這些值在雄性中稍高，分別為626mg/kg 和1280mgkg，犬口飼劑量高達(dá)200mg/kg(4000rng/m時(shí)未出現(xiàn)死亡。 在治療阿侖膦酸鈉過量方面沒有特別的信息可供參考?？诜幬镞^量可 能會導(dǎo)致低鈣血癥、低磷血癥和上消化道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、 食管炎、胃炎或潰瘍。應(yīng)給予牛奶或抗酸藥物以中和阿侖膦酸。由于本品存 在對食管刺激的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免誘導(dǎo)嘔吐，患者應(yīng)保持完全直立狀態(tài)。 透析治療并不利于阿侖膦酸鈉的消除。

臨床試驗(yàn)

治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥 對骨密度的影響 四項(xiàng)為期2年或3年的雙盲、安慰劑對照的臨床研究證明了每日服用本品 10mg對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效。其中包括兩項(xiàng)設(shè)計(jì)完全相同的多中心 的、為期3年的研究;一項(xiàng)在美國進(jìn)行，另一項(xiàng)在15個(gè)國家進(jìn)行，分別入選了 478和516名患者。下圖顯示了3年時(shí)每日用本品10mg的患者相對于安慰劑治 療患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密度平均增加百分?jǐn)?shù)。 在聯(lián)合研究中，3年后用安慰劑治療的患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密 度顯著降低了0.65％至1.16％。而每個(gè)研究中每日服用本品10mg的患者各測 定部位的骨密度均有相對于基線和安慰劑患者的極顯著增加，同時(shí)，在兩個(gè) 研究中他們?nèi)淼墓敲芏纫捕加忻黠@增加，這表明脊柱和髖部的骨質(zhì)增加并 非是以其他部位的骨質(zhì)損失為代價(jià)的。骨密度的增加在3個(gè)月時(shí)已經(jīng)很明顯， 并在整個(gè)3年期間持續(xù)增加而沒有明顯的平臺期(見下圖腰椎的結(jié)果)。在以 上研究的兩年延長期中，本品10mg/天治療使腰椎及轉(zhuǎn)子的骨密度持續(xù)增長 (3-5年間的絕對增長為:腰椎0.94％;轉(zhuǎn)子0.88％)。因而，本品能逆轉(zhuǎn)骨質(zhì) 疏松癥的進(jìn)程。不論年齡、種族、基線骨轉(zhuǎn)換率、腎功能以及各種常用藥物 應(yīng)用，本品都有相似的療效。 在另一研究中，本品每天10mg用藥2年，患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子以 及全身的骨密度均相對于鼻內(nèi)滴入鮭魚降鈣素每天100IU或安慰劑有顯著性增 加 對于用本品每天10mg治療1年或2年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，評價(jià)了終止 治療的影響。停藥后，未見骨量進(jìn)一步增加，也未見骨量丟失加快。這些數(shù)據(jù) 表明，堅(jiān)持本品10mg治療必須每天連續(xù)進(jìn)行，使骨量遞增。 項(xiàng)為期一年雙盲多中心研究表明，本品每周一次70mg(N=519)與每 天10mg(N=370)對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的婦女的治療作用是相當(dāng)?shù)摹Ｒ荒陼r(shí)腰椎 BMD相對于基礎(chǔ)值的平均增加，在每周一次70mg組為5.1％(4.8，5.4％; 95％CI};在每天10mg組為5.4％(5.0，5.8％;95％CI)。兩治療組在其它骨 骼部位的BMD的增加也是相似的。這些資料顯示，本品每周一次70mg在降低 骨折發(fā)生率方面與每天10mg是同樣有效的。 對骨折發(fā)生素的影響 為評價(jià)本品對脊椎骨折發(fā)生率的影響，將美國和多國研究結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合 分析，比較安慰劑與本品各劑量組(5mg或10mg治療3年，或者用20mg治療 2年再用5mg治療1年)的作用。本品治療的息者發(fā)生一次或多次脊椎骨折的 比例較安慰劑降低48％{3.2％比6.2％)，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。總 脊椎骨折降低得更明顯(4.2比11.3/100名息者)。而且，由于骨折數(shù)量和 重程度的降低，用本品治療的患者發(fā)生脊椎骨折時(shí)身高降低較少(5.9毫米比 23.3毫米)。 另外，匯總五項(xiàng)安慰劑對照的2年或3年療程美國和多國研究中劑量 2.5mng的數(shù)據(jù)(本品1012例，安慰劑590例}進(jìn)行的分析表明，非脊椎骨折的 發(fā)生率顯著地降低了29％(本品9.0％比安慰劑12.6％)。與對脊椎骨折的影 響類似，阿侖膦酸鈉的這些治療結(jié)果與所觀察到的骨量增加相符。 骨折干預(yù)試驗(yàn)包括在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究:一項(xiàng)為期三年，研 究對象在入組時(shí)至少有一處脊椎壓縮骨折:另一項(xiàng)為期四年，研究對象的骨 量低但入組時(shí)沒有脊椎骨折。 骨折干預(yù)試驗(yàn);三年研究(病人在入組時(shí)至少有一處脊椎骨折) 這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、以安慰劑為對照的研究，納入了2027個(gè)病人(本品， 1022例;安慰劑，1005例)結(jié)果表明，在三年時(shí)，本品降低骨折發(fā)生率有 顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義(如下表所示)。從上面五組骨質(zhì)疏松治療研 究可以看出，髖和腕部骨折也呈現(xiàn)類似比例的下降。 而且，在入組時(shí)即有椎骨骨折的病人中，本品治療能顯著降低各種原因 住院的發(fā)生率(25.0％對30.7％，降低20％)，這種差別的出現(xiàn)至少部分與骨 折發(fā)生率下降有關(guān)。 骨折干預(yù)試驗(yàn):四年研究(病人骨最低，但入組時(shí)無椎骨骨折) 這項(xiàng)隨機(jī)、雙窗、以安慰劑為對照的實(shí)驗(yàn)，納入了4432個(gè)病人(本品， 2214例;安慰劑，2218例)，其結(jié)果進(jìn)一步表明了本品治療可降低骨折發(fā)生 率。這組研究的目的是納入骨質(zhì)疏松的婦女，即:研究對象的股骨頸BMD基 線值較年輕成年婦女的平均值至少低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。但是，由于后來對股骨頸 BMD正常值的修改，有31％的病人沒能滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，因而此項(xiàng)研究包括了 骨質(zhì)疏松和非骨質(zhì)疏松婦女。下表列出了骨質(zhì)疏松病人的研究結(jié)果。 對所有病人(包括沒有骨質(zhì)疏松的病人)，骨折發(fā)生率下降情況如下:≥ 1次疼痛性骨折下降14％(P=0.072);≥1次椎骨骨折下降44％(P=0.001);≥1 次疼痛性椎骨骨折下降34％(P=0.178)，髖部骨折下降21％(P==0.44)，在所 有病人中，腕部骨折的發(fā)生率，本品組為3.7％;安慰劑組為3.2％(沒有顯著 差異)。 骨折結(jié)果的一致性 在降低椎骨骨折發(fā)生率方面(本品比安慰劑)，骨折干預(yù)試驗(yàn)(包括3年和4 年兩研究)結(jié)果與美國和國際多中心研究的結(jié)果一致(如上)，其中80％的婦女 在入組時(shí)沒有椎骨骨折。在這些研究中，對至少有一處新椎骨骨折的婦女， 本品治療可使其所占比例降低約50％(其中，二年骨折干預(yù)試驗(yàn)組降低47％， P<0.001;四年骨折干預(yù)試驗(yàn)組降低44％，P=0.001;國際多中心組為48％， P=0.034)。另外，對有多處(兩處或兩處以上)新骨折的婦女，在國際多中心 組以及三年骨折干預(yù)試驗(yàn)組中，經(jīng)本品治療后其所占比例下降約為90％。周 此，無論病人先前有無椎骨骨折，本品均能降低椎骨骨折的發(fā)生率。 總的來說，這些結(jié)果一致表明，本品能有效地降低骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā) 部位:椎骨和髖部骨折的發(fā)生率。 骨組織學(xué) 270名用本品每天1mg至20mg治療一、二或三年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者 的骨組織學(xué)檢查表明，與安慰劑比較，治療組出現(xiàn)了正常的骨礦化和結(jié)構(gòu)，以 及預(yù)期的骨轉(zhuǎn)換率降低。結(jié)合長期給予阿侖膦酸鈉的大鼠和狒狒所觀察到的 正常骨組織學(xué)和骨強(qiáng)度增加的結(jié)果農(nóng)明，本品治療期間形成的骨骼是正常的。 治療男性骨質(zhì)疏松癥 一項(xiàng)為期兩年的雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究證明了每日服用 10mg本品對男性骨質(zhì)疏松患者的療效。這項(xiàng)研究共入選了241名年齡在21歲 至87歲(平均63歲)的男性患者，每日服用本品10mg的患者兩年后相對于安彩 劑治療患者的骨密度平均增加百分?jǐn)?shù)如下:腰椎5.3％，股骨頸2.6％，大轉(zhuǎn)子 3.1％和金身1.6％(所有P≤0.001)。在這些男性患者中，每日服用本品10mg降 低了新脊椎骨折(定量放射照相術(shù)檢測)的發(fā)生率(本品與安慰劑分別為08％和 7.1％，P=0.017)，也減少了身高的降低(本品與安慰劑身高降低分別為0.6毫米 和2.4毫米，P=0.022)。不論年齡、性腺功能、基線骨密度如何，本品都有 效。這與絕經(jīng)后婦女大規(guī)模的研究結(jié)果是一致的。

藥理毒理

作用機(jī)制 動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部 位特別是破骨細(xì)胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細(xì)胞粘附于骨表面 但邊緣并不粗糙，而粗橫的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破 骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實(shí)能抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān) 標(biāo)記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細(xì)胞表面 的攝入是成骨細(xì)胞表面的10倍。標(biāo)記有放射活性的[3-]阿侖膦酸鈉分別給予大 鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn),正常骨形成于阿侖膦酸納表面，后 者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新 形成的位于吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦 酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即骨重建部位的數(shù)量)，而且在這些重建部位，骨形成超過 骨吸收，從而使骨量逐漸增加， 動物毒理 怠性毒性 對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的ILD5o值分別為552mg/kg (3256mg/m2)和966mg/kg(2898rng/m2){相當(dāng)于人類口服劑量*27600和 48300mg)。對雄性鼠，這些值要路高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。 而狗口服劑量達(dá)200mg/kg(4000mg/m2)仍未見致死作用(相當(dāng)于人類口服 劑量10000mg)。 以患者的體重為50公斤計(jì) 慢性毒性 對大鼠和狗分別進(jìn)行的長達(dá)一年和三年的重復(fù)劑量-毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖 膦酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個(gè)方面:在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松 質(zhì)骨;堿性磷酸酶活性持續(xù)下降;血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與 阿侖膦酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種(如狗)出現(xiàn)腎毒 性的劑量相當(dāng)于人類至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎 毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅 發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時(shí)。 致癌作用 口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿 侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。 致突變作用 無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變 作用。同樣，體外哺乳細(xì)胞致突變試驗(yàn)、體外大以肝細(xì)胞堿性洗脫試驗(yàn)以及 靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg(75mg/m2)體內(nèi)染色體畸變試驗(yàn)也均未 發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細(xì)胞的體外染色體畸變試驗(yàn)發(fā)現(xiàn): 阿侖膦酸鈉濃度大千5mM時(shí)有弱細(xì)胞毒作用，這對人類來說無相關(guān)性，因?yàn)椋?體內(nèi)的治療劑量不可能達(dá)到同樣濃度。而且，五項(xiàng)基因毒性研究中有四項(xiàng)都 是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可能性最直接相關(guān)的研究(體內(nèi)染色體畸變 試驗(yàn)和微生物致突變試驗(yàn))，以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明 阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險(xiǎn)。 繁殖 口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影 響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介 導(dǎo)的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過給大鼠補(bǔ)充鈣來預(yù)防。而且，每天 1.25mgkg的劑量沒有任何影響。 生長發(fā)育 有關(guān)生長發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔 子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。

藥代動力學(xué)

吸收 以靜脈劑量作參考，空腹及標(biāo)準(zhǔn)早餐前2小時(shí)給予阿侖膦酸鈉5-70mg, 其平均口服生物利用度在女性為0.64％，在男性口服10mg為0.5％，兩者相 似。如果在標(biāo)準(zhǔn)早餐前1或1.5小時(shí)給藥，其生物利用度在兩性有類似下降(約 40％)。骨質(zhì)疏松研究證明，在每天第一次進(jìn)食或喝飲料前至少30分鐘給予 本品才發(fā)揮作用。 如果在標(biāo)準(zhǔn)早餐后2h或2h以上給藥，其生物利用度可以忽略不計(jì)。阿侖 膦酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60％。 對健康者來說，口服給予潑尼松(20mg每天三次，連用5天)對阿侖膦 酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨床意義(平均增加20--44％)。 對于4-16歲的成骨不全(ostecgeneslsimperfecta,On患兒，其口服 生物利用度與成人類似(見兒童用藥))。 分布 研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其限間分布于軟組織，但 接著迅速再分布干骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除 了骨組織外，至少為28L?？诜o予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃 度過低，難以進(jìn)行檢驗(yàn)分析(小于5ng/mi)。其血漿蛋白結(jié)合率約為76％。 代謝 還沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內(nèi)代謝。 消除 一次性靜脈給予C14標(biāo)記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50％的放射活性在72小翀 內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg 阿侖膦酸鈉后測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜 脈給藥后6小時(shí)內(nèi)其血漿濃度下降95％以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計(jì)大 于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。 病人特征 臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動物身上長期累 積靜脈給藥35mg/kg沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒有臨床資料，但 腎功能受損時(shí)，和動物研究的結(jié)果一樣，阿侖膦酸鈉通過腎的清除很可能會 下降。因此，當(dāng)胃功能受損時(shí)，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會增加(見用 法用點(diǎn)。

貯藏

15~30℃保存。

包裝

鋁塑板,1片/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20180152

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國藥準(zhǔn)字HJ20160100，國藥準(zhǔn)字HJ20160101

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