倍穩(wěn)10mg*10片*1板*1袋

藥品名稱

通用名稱:鹽酸凱普拉生片
英文名稱:KeverprazanHydrochlorideTablets商品名稱:倍穩(wěn)

成份

本品活性成份為鹽酸凱普拉生?；瘜W名稱：1-[5-(2-氟苯基)-1-{[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺?；鶀-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽輔料：甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素（口服）、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑（胃溶型）。

適應癥

1.十二指腸潰瘍；2.反流性食管炎。

規(guī)格

10mg

用法用量

整片吞服，不可咀嚼或壓碎。本品最好早餐前服用。十二指腸潰瘍:成人每日1次，每次20mg，連續(xù)治療6周。反流性食管炎:成人每日1次，每次20mg，連續(xù)治療8周。本品現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持使用8周以上。

不良反應

臨床試驗已在2項川期和1項11期成人臨床試驗中評價了鹽酸凱普拉生片的安全性打有354例患者(包括十二指腸潰瘍和反流性食管炎)接受了鹽酸凱普拉生片20mg每日一次治療。下表列出了，上述臨床試驗期間報告的不良反應。發(fā)生頻率分類使用以下慣例并依據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)指南:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100)罕見(≥1/1000至<1/1,000);十分罕見(<1/10,000);不詳(無法根據(jù)可用數(shù)據(jù)進行估計)。

禁忌

對本品中任何成份過敏的患者禁用。正在服用阿扎那韋、奈非那韋或者利匹韋林的患者（參見藥物相互作用）。

注意事項

1.服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀,開始使用本品前應先排除惡性腫瘤的可能。2.臨床試驗中已經(jīng)報告了肝功能異常,其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應進行密切觀察,如有肝功能異常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應采取包括停藥在內(nèi)的適當措施。尚無肝功能損傷患者使用鹽酸凱普拉生的經(jīng)驗，此類患者應慎用。3.鹽酸凱普拉生會導致胃內(nèi)pH升高，所以不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服（參見禁忌、藥物相互作用）。4.應用質(zhì)子泵抑制劑使胃酸水平下降時，可能導致胃腸道細菌數(shù)量增加，可能增加沙門氏菌、彎曲桿菌、艱難梭菌等細菌的感染風險。多項國外開展的觀察性研究（主要涉及住院患者）報告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風險增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門螺桿菌時合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉，應采取包括停藥在內(nèi)的適當措施。5.國外開展的幾項觀察性研究報道，質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關性髖關節(jié)、腕關節(jié)或脊柱骨折的風險增加。接受高劑量或長期（≥1年）治療的患者骨折風險增加更為明顯。6.長期（如3年以上）服用胃酸抑制劑導致胃酸減少或缺乏，可能引起維生素B12吸收障礙。已有文獻報告，長期服用胃酸抑制劑與維生素B12缺乏有關。7.在接受至少3個月以及絕大多數(shù)在接受1年質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，極少有無癥狀和伴有癥狀的低鎂血癥病例報道。上述嚴重不良反應包括手足抽搐，心律不齊和癲癇發(fā)作。低鎂血癥可能導致低鈣血癥和/或低鉀血癥，并可能加重高危患者的潛在低鈣血癥。對于絕大多數(shù)患者，糾正低鎂血癥，需補鎂治療及停用質(zhì)子泵抑制劑。預期需延長質(zhì)子泵抑制劑治療或合并用藥如地高辛或能導致低鎂血癥（如，利尿劑）的藥物，醫(yī)學專業(yè)人士可考慮在開始質(zhì)子泵抑制劑治療前及定期監(jiān)測血鎂濃度。對有低鈣血癥風險的患者（如甲狀旁腺功能減退癥），考慮在開始使用本品前及治療時定期監(jiān)測血鎂和血鈣的濃度。如果低鈣血癥治療無效，考慮停止使用質(zhì)子泵抑制劑。8.胃酸抑制劑可引起高胃泌素血癥。持續(xù)、顯著的胃泌素血癥可能導致腸嗜鉻細胞生長，促進類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生。鹽酸凱普拉生片臨床試驗中觀察到胃泌素升高，長期影響尚不確定。9.在本品治療十二指腸潰瘍和反流性食管炎的臨床試驗中，接受本品20mg每日一次給藥的354例受試者中觀察到9例（2.5％）胃息肉，均為良性。已有研究報道，長期給予鉀離子競爭性酸阻滯劑觀察到良性胃息肉。質(zhì)子泵抑制劑長期使用會導致胃底息肉的風險增加，尤其是長期使用一年以上。大多數(shù)發(fā)展為胃底息肉的質(zhì)子泵抑制劑使用者是無癥狀的，只是在內(nèi)窺鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)了有胃底息肉。10.尚無本品超過8周的長期服用臨床數(shù)據(jù)。尚未研究本品用于反復發(fā)作的反流性食管炎患者的維持治療。11.尚無腎功能損傷患者使用鹽酸凱普拉生的經(jīng)驗，不推薦腎功能損傷患者使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期尚無孕婦使用本品的臨床數(shù)據(jù)。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障（參見藥理毒理）。除非認為預期的治療獲益超過任何潛在的風險，否則妊娠或可能妊娠的患者不應服用鹽酸凱普拉生片。哺乳期迄今為止尚未在哺乳期受試者中進行評價本品的臨床研究。尚不清楚鹽酸凱普拉生是否排泄到人乳汁中。在動物研究中表明，鹽酸凱普拉生可通過乳汁分泌。哺乳期應避免服用鹽酸凱普拉生，若必須給藥時，應首先停止哺乳。

兒童用藥

未進行該項試驗且無可靠參考文獻。

老年用藥

臨床上的老年患者用藥經(jīng)驗有限。在治療十二指腸潰瘍和后流性食管炎的2個111期試驗中，分別有7例和16例老年患者(≥65歲)接受鹽酸凱普拉生20mg每日一次治療,老年患者的內(nèi)鏡下愈合率、不良發(fā)生率以及常見不良反應與全分析人群相似。由于老年患者的整體生理機能(如肝腎功能)下降,因此需要經(jīng)過評估后方可準使用本品。

藥物相互作用

鹽酸凱普拉生會導致胃內(nèi)pH升高，提示對于胃內(nèi)pH是口服生物利用度重要決定因素的藥物，鹽酸凱普拉生可能影響其吸收。鹽酸凱普拉生不應與阿扎那韋、利匹韋林同服，應謹慎與奈非那韋、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼)同服，因為這些藥物的作用可能減弱。鹽酸凱普拉生應謹慎與地高辛、甲基地高辛同服，因為這些藥物的作用可能會增強。作體外人肝CYP450中進行的試驗提示,鹽酸凱普拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝，同時也會抑制CYP3A4。在健康受試者中,克拉霉素、阿莫西林與鹽酸凱普拉生多次給藥的聯(lián)合用藥導致凱普拉生的暴露增加24％，克拉霉素的暴露增加18％。鹽酸凱普拉生應謹慎與CYP3A4敏感底物(尤其窄治療指數(shù)藥物)同服，因為鹽酸凱普拉生可能會導致這些藥物的血藥濃度增加。另外鹽酸凱普拉生與CYP3A4強抑制劑或強誘導劑同服時,應評估凱普拉生血藥濃度改變可能帶來的風險。

藥物過量

尚無本品嚴重過量的相關數(shù)據(jù)。臨床試驗中，鹽酸凱普拉生片在健康成人受試者單次口服最大劑量60mg可耐受。如果發(fā)生用藥過量,應監(jiān)測患者有關毒性的癥狀，必要時給予對癥和支持性治療。

臨床藥理

藥效學在健康受試者連續(xù)給藥7天后，20mg劑量組、40mg劑量組受試者中，24小時內(nèi)pH>3的時間百分比分別為：99.6％、100.0％；pH>4的時間百分比分別為：98.3％、100.0％；pH>5的時間百分比分別為：97.4％、100.0％。藥代動力學1.單/次給藥`的藥代動力學健康受試者單次給予10mg和20mg鹽酸凱普拉生片后原形藥物和主要代謝物M9的藥代動力學參數(shù)如下表所示。2.多次給藥的藥代動力學健康受試者口服給予20mg鹽酸凱普拉生片，按照每天給藥1次，連續(xù)給藥7天的給藥方式，血漿中凱普拉生基本已達穩(wěn)態(tài)。原形藥物和主要代謝物M9的藥代動力學參數(shù)如下表所示。連續(xù)給藥20mg后血漿中原形藥物及代謝產(chǎn)物M9暴露量蓄積比（RAUC0-24h）分別為1.51和1.10。3.食物效應高脂飲食對體內(nèi)原形藥物凱普拉生的暴露量AUC及Cmax有一定的影響，分別增加約35％和27％；對其達峰時間Tmax無顯著影響。高脂飲食對體內(nèi)代謝產(chǎn)物M9的暴露量AUC無顯著影響，但可使峰濃度Cmax降低約35％，達峰時間Tmax略微延遲約1小時。4.蛋白結(jié)合率將0.5-20μM范圍內(nèi)的[14C]鹽酸凱普拉生加入人血漿中（體外），測得的蛋白結(jié)合率為97.73％-98.69％。5.代謝體外人肝CYP450中進行的試驗提示，鹽酸凱普拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝，其它同工酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6起很少作用或者不起作用。6.排泄在物質(zhì)平衡試驗中，健康男性受試者口服20mg/100μCi[14C]鹽酸凱普拉生后，在144小時內(nèi)，鹽酸凱普拉生及其代謝物基本從體內(nèi)清除，平均總放射性累積排泄率為98.89％，其中尿液和糞便的累積排泄率分別為54.37％和44.53％，提示本品主要以尿液和糞便途徑進行排泄。7.藥物相互作用（1）體外藥物相互作用的研究鹽酸凱普拉生在體外表現(xiàn)出針對CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的時間依賴性抑制作用。此外鹽酸凱普拉生對CYP1A2和CYP2B6無誘導作用，僅對CYP3A4中劑量組（1μM）的mRNA表達量有升高，但是酶活性上未體現(xiàn)誘導作用，且不存在濃度依賴性。在體外研究中，通過對Caco-2細胞的研究，確定鹽酸凱普拉生不是P-gp和BCRP的底物。通過對HEK293-OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K和HEK293-MOCK轉(zhuǎn)運體細胞的研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸凱普拉生不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K轉(zhuǎn)運體的底物。鹽酸凱普拉生對P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE1和MATE2-K轉(zhuǎn)運體抑制作用的IC50值分別為1.22、44.4、100、40.6、23.1、14.6和11.0μM，對BCRP和OAT3沒有抑制作用。（2）鹽酸凱普拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用藥的藥代動力學健康成年男性受試者接受鹽酸凱普拉生20mg與阿莫西林1000mg和克拉霉素500mg合并用藥，每日兩次，持續(xù)7天，研究顯示原形阿莫西林的藥代動力學并未受到影響，但凱普拉生的AUC0-12和Cmax分別增高了24％和7％，克拉霉素的AUC0-12和Cmax分別增高了18％和13％。

臨床試驗

1.臨床療效十二指腸潰瘍一項在國內(nèi)進行的III期多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照的臨床研究中，360例內(nèi)鏡檢查診斷為十二指腸潰瘍受試者根據(jù)1：1的比例分別接受20mg鹽酸凱普拉生片或30mg蘭索拉唑腸溶膠囊，每日一次，口服給藥4或6周。治療4周達到內(nèi)鏡下愈合的受試者終止研究治療，未達到內(nèi)鏡下愈合的受試者繼續(xù)治療2周。主要療效終點為6周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實十二指腸潰瘍愈合的受試者的比例。全分析集（FAS集）和符合方案集（PPS集）分別有358例和333例受試者。兩組受試者人口統(tǒng)計學特征、基線疾病特征相似。受試者平均年齡為44歲，61％為男性，85％幽門螺旋桿菌陽性。FAS集和PPS集結(jié)果分析顯示，鹽酸凱普拉生片20mg組治療6周累計內(nèi)鏡愈合率均非劣效于蘭索拉唑腸溶膠囊30mg組，詳見表2，非劣效檢驗界值=-8％。反流性食管炎一項在國內(nèi)進行的III期多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照的臨床研究中，240例經(jīng)內(nèi)鏡檢查診斷為LA分級A級至D級的反流性食管炎患者，按1：1（分層因素為A/B級或C/D級）分別接受20mg鹽酸凱普拉生片或30mg蘭索拉唑腸溶膠囊，每日一次，口服給藥4或8周。治療4周達到內(nèi)鏡下愈合的受試者終止研究治療，未達到內(nèi)鏡下愈合的受試者繼續(xù)治療4周。主要療效終點為8周內(nèi)經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實反流性食管炎愈合的受試者的比例。全分析集（FAS集）和符合方案集（PPS集）分別有238例和221例受試者。兩組受試者人口統(tǒng)計學特征、基線疾病特征相似。受試者平均年齡為49歲，80％為男性，基線LA分級患者比例A級35％、B級45％、C級15％、D級5％。FAS集和PPS集結(jié)果分析顯示，鹽酸凱普拉生片20mg組治療8周累計內(nèi)鏡愈合率均非劣效于蘭索拉唑腸溶膠囊30mg組，詳見表3，非劣效檢驗界值=-10％。重度反流性食管炎（LAC/D級）本研究中入選的重度反流性食管炎（LAC/D級）病例共計49例（21％），其中鹽酸凱普拉生片組為24例，蘭索拉唑腸溶膠囊組為25例，鹽酸凱普拉生片組和蘭索拉唑腸溶膠囊組在重度反流性食管炎患者（LA分級C/D級）中治療8周愈合比例分別為91.67％和80.00％。2.對血清胃泌素的影響臨床試驗中，十二指腸潰瘍患者每日一次口服鹽酸凱普拉生片20mg，連續(xù)給藥4周或6周，血清胃泌素水平持續(xù)高于蘭索拉唑腸溶膠囊30mg組；一般給藥結(jié)束后4周患者的血清胃泌素水平恢復正常。

藥理毒理

藥理作用鹽酸凱普拉生通過抑制H+、KXxX-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，從而抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。毒理研究遺傳毒性鹽酸凱普拉生Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予鹽酸凱普拉生15、45、150mg/kg/天，雄鼠于交配前28天至交配給藥28天，雌鼠交配前14天至妊娠第6天給藥。15、45mg/kg/天劑量組雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎發(fā)育未見明顯改變，NOAEL為45mg/kg/天（以暴露量計，約為臨床推薦劑量20mg的4.3倍）。150mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的46倍）雌鼠可見脫毛、體重降低和黃體數(shù)降低；雄鼠睪丸、附睪的臟器系數(shù)明顯升高，前列腺絕對重量和臟器系數(shù)明顯降低。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于妊娠第6天至15天經(jīng)口給予鹽酸凱普拉生20、60和200mg/kg/天。20mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的2.5倍）未見母體毒性和發(fā)育毒性；≥60mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的20倍）可見發(fā)育毒性，包括胎仔骨化不全（枕骨、胸骨、四肢骨）、肋骨變異或畸形，200mg/kg/天劑量下組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的40倍）還可見胎仔頂臀長顯著降低?！?0mg/kg/天劑量組可見母體體重增重降低，200mg/kg/天劑量組還可見脫毛和攝食量減少。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于妊娠第6天至18天經(jīng)口給予鹽酸凱普拉生5、15、50mg/kg/天。5mg/kg/天劑量組（以體表面積計，約為臨床推薦劑量的4.8倍）未見母體毒性和發(fā)育毒性，≥15mg/kg/天劑量組（以體表面積計，約為臨床推薦劑量的14.5倍）可見母體體重增重減少和攝食量降低，胎仔體重顯著降低、頂臀長降低、骨化不全（指骨、胸骨、趾骨）以及肋骨變異或畸形增加。鹽酸凱普拉生可透過胎盤屏障。圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠妊娠第6天至哺乳期結(jié)束經(jīng)口給予鹽酸凱普拉生12、40、120mg/kg/天，120mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的16倍）可見母體體重降低、體重增加降低和攝食量減少；≥40mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床薦劑量的3倍）F1代可見給藥相關的死亡，死亡動物可見雙耳、尾巴和四肢蒼白；≥12mg/kg/天劑量組（以暴露量計，約為臨床推薦劑量的0.3倍）F1代可見體重減少。各劑量組F1代生長發(fā)育、神經(jīng)行為發(fā)育和生殖能力未見明顯影響。各劑量組F2代的出生存活率、外觀畸形率、出生體重、性別比均未見明顯異常。鹽酸凱普拉生可通過乳汁分泌。致癌性鹽酸凱普拉生尚未開展致癌性試驗。基于鹽酸凱普拉生目前的非臨床研究數(shù)據(jù)、已上市的同作用機制藥物伏諾拉生和替戈拉生致癌性試驗結(jié)果，鹽酸凱普拉生很可能具有致癌性風險。在大鼠26周重復給藥毒性試驗中，經(jīng)口給予鹽酸凱普拉生5、10、20mg/kg（以暴露量計，低劑量組約為臨床推薦劑量的0.1倍），各劑量組均可見胃粘膜腺體化生、壁細胞空泡變性和粘膜纖維化，呈劑量相關性。已上市的同作用機制藥物伏諾拉生和替戈拉生均已開展大鼠和小鼠兩年致癌性試驗。小鼠連續(xù)兩年經(jīng)口給予伏諾拉生，≥6mg/kg/日劑量下的雄性及≥60mg/kg/日劑量下的雌性中可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，200mg/kg/日劑量下可見胃腺瘤；≥20mg/kg/日劑量下的雄性及≥60mg/kg/日劑量下的雌性可見肝細胞腺瘤；≥60mg/kg/日劑量下的雄性及200mg/kg/日劑量下的雌性可見肝細胞癌。大鼠連續(xù)兩年經(jīng)口給予伏諾拉生，≥5mg/kg/日劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，≥50mg/kg/日劑量下可見肝細胞腫瘤，50和150mg/kg/日劑量下分別可見1只雄性動物肝膽管細胞腺瘤和3只雄性動物肝膽管細胞癌。替戈拉生大鼠兩年致癌性試驗中，6mg/kg/天雌性組和15mg/kg/天雄性組（基于AUC計算，約為人臨床推薦劑量下暴露量的7倍和5倍）可見胃腸內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤發(fā)生率增加。替戈拉生小鼠兩年致癌性試驗中，30、100、300mg/kg/天雄性組和15、60、100mg/kg/天雌性組的組織病理學結(jié)果表現(xiàn)為上皮增生、腺體單核細胞浸潤和肝小葉中心性肝細胞肥大，替戈拉生對雄性和雌性小鼠的腫瘤發(fā)生未見明顯影響。

貯藏

遮光，不超過30°C密封保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片、藥品包裝用鋁箔);8片/板，1板/袋,1袋/盒;8片/板,2板/袋,1袋/盒;10片/板,1板/袋,1袋/盒;10片/板，2板/袋,1袋/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH01172023

批準文號

國藥準字H20230003

上市許可持有人

名稱:江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司注冊地址:南京市玄武區(qū)徐莊路6號1幢郵政編碼:210023電話號碼:025-84802222傳真號碼:025-84802222網(wǎng)址:http://www.carephar.com

生產(chǎn)企業(yè)

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