菲布力20mg*14片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):非布司他片
英文名稱(chēng):FebuxostatTablets
漢語(yǔ)拼音:FeibusitaPian

成份

本品主要成份為非布司他。輔料包括:乳糖水合物、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000?；瘜W(xué)名稱(chēng):2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸分子式:C16H16N2O3S分子量:316.37

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。不推薦用于無(wú)臨床癥狀的高尿酸血癥。

規(guī)格

20mg、40mg。

用法用量

在降尿酸藥物治療初期可能導(dǎo)致血尿酸值急速降低誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故推薦本品初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開(kāi)始4周后根據(jù)血尿酸值逐漸增加用量，每次增量20mg。每日最大劑量為80mg。血尿酸值達(dá)標(biāo)(<6mg/dL或<360umol/L)后，維持最低有效劑量。給藥時(shí)，無(wú)需考慮食物和抗酸劑的影響。特殊人群肝損害患者:輕、中度肝損害(Child-PughA、B級(jí))的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝損害患者(Child-PughC級(jí))使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類(lèi)患者應(yīng)慎用非布司他。腎損害患者:輕、中度腎損害(Cler30-89ml/min)的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)嚴(yán)重腎損害(Clr<30ml/min)患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類(lèi)患者應(yīng)慎用非布司他。痛風(fēng)發(fā)作由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用本品。另外，在使用本品過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)時(shí)，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類(lèi)固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

不良反應(yīng)

以下信息為國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道:(1)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗(yàn)中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。在臨床試驗(yàn)中，2757例患高尿酸血癥和痛風(fēng)的患者接受非布司他40mg或80mg，每日一次治療。對(duì)于非布司他40mg，559例患者治療期≥6個(gè)月。對(duì)于非布司他80mg，1377例患者治療期≥6個(gè)月，674例患者治療期>1年，515例患者治療期≥2年。常見(jiàn)不良反應(yīng)三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，在持續(xù)6至12個(gè)月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)見(jiàn)下表。表1總結(jié)了非布司他治療組發(fā)生率在1％以上且至少比安慰劑組高0.5％的不良反應(yīng)。導(dǎo)致中止治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為:非布司他40mg組1.8％,非布司他80mg組1.2％，別嘌醇組0.9％。除了表1中的不良反應(yīng)，非布司他治療組頭暈的發(fā)生率超過(guò)1％，但高于安慰劑組不足0.5％。偶見(jiàn)不良反應(yīng)在II期和III期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1％血液和淋巴系統(tǒng):貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血球增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。心臟:心絞痛、房顫/房撲、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速，耳和迷路:耳聾、耳鳴、眩暈。眼:視力模糊。胃腸道:腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸脹氣、大便頻繁、胃炎、胃食管反流病、胃腸道不適、牙齦痛、咯血、胃酸過(guò)多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。全身和給藥部位:虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺(jué)異常、步態(tài)異常、流感樣癥狀、腫塊、疼痛、口渴。肝膽系統(tǒng):膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng):過(guò)敏。感染:帶狀皰疹。并發(fā)癥:挫傷。代謝及營(yíng)養(yǎng):厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。肌肉骨骼和結(jié)締組織:關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無(wú)力、肌肉骨骼痛/僵硬、肌痛。神經(jīng)系統(tǒng):味覺(jué)異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Baré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺(jué)異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。精神疾病:煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過(guò)敏、急性焦慮癥、人格改變。泌尿系統(tǒng):血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎損害、尿急、尿失禁。生殖系統(tǒng)和乳房:乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。呼吸，胸，縱隔:支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過(guò)多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、喉嚨發(fā)炎、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織:脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色變化、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗、脫皮、瘀點(diǎn)、光過(guò)敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管:潮紅、潮熱、高血壓、低血壓。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計(jì)數(shù)減少、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、管型尿、氣白細(xì)胞陽(yáng)性、尿蛋白陽(yáng)性、C-反應(yīng)蛋白升高。心血管安全性在隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是APTC(Anti-PlateletTrialists‘Collaborations)預(yù)先確定的終點(diǎn)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)之一。在隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)中，每100例患者一年APTC事件的發(fā)生率分別為:安慰劑組0(95％CI0.00-6.16)、非布司他40mg組0(95％CI0.00-1.08)、非布司他80mg組1.09(95％CI0.44-2.24)，別嘌醇組0.60(95％CI0.16-1.53)在長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別為:非布司他80mg組0.97(95％CI0.57-1.56)，別嘌醇組0.58(95％CI0.02-3.24)。總之，相比別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系尚未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌梗死和卒中的癥狀和體征。在伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者中進(jìn)行了一項(xiàng)上市后長(zhǎng)期研究(雙盲非劣效性臨床試驗(yàn))，結(jié)果表明非布司他組主要終點(diǎn)(由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和行緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛組成的復(fù)合終點(diǎn))非劣于別嘌醇組。但次要終點(diǎn)之一的心血管死亡發(fā)生率，非布司他組和別嘌醇組分別為4.3％(134/3,098)和3.2％(100/3,092)，非布司他組較高(HR1.34,95％CI1.03-1.73)。在心血管死亡中，兩組最常見(jiàn)的原因均為心源性猝死(非布司他組2.7％(83/3,098),別嘌醇組1.8％(56/3,092)。此外，全因死亡的發(fā)生率非布司他組和別嘌醇組分別為7.8％(243/3,098)和6.4％(199/3,092)，非布司他組也較高(HR1.22,95％CI1.01-1.47)。(2)產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn)在非布司他上市后的使用中確定了如下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判定其與藥物暴露的因果關(guān)系。血液和淋巴系統(tǒng):粒細(xì)胞缺乏、嗜酸性粒細(xì)胞增多。肝膽系統(tǒng):肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。免疫系統(tǒng):過(guò)敏、過(guò)敏反應(yīng)。肌肉骨骼和結(jié)締組織:橫紋肌溶解癥。皮膚和皮下組織:全身性皮疹、StevensJohnson綜合征、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。

禁忌

精神疾病:包括攻擊性傾向的精神病行為。泌尿系統(tǒng):腎小管間質(zhì)性腎炎。(1)對(duì)本品成份有過(guò)敏史的患者(2)正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤的患者[參照[藥物相互作用]項(xiàng)]

注意事項(xiàng)

(1)由于使用經(jīng)驗(yàn)少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性，應(yīng)慎重用藥。(2)已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告，但這些報(bào)告中的信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到氨基轉(zhuǎn)移酶可升高至正常范圍值上限(ULN)的3倍以上(非布司他和別嘌醇組天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高:2％，2％;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高:3％，2％)。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無(wú)劑量-效應(yīng)關(guān)系。首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測(cè)試(血清ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素)，將此結(jié)果作為基線水平。對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常(ALT超過(guò)參考范圍上限的3倍以上)，應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用于這些肝功能檢查異常且沒(méi)有其他合理解釋的患者。若患者的血清ALT超過(guò)參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過(guò)參考范圍的2倍以上，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些患者不應(yīng)再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。(3)由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用本品。另外，在使用本品過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)時(shí)，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿。非類(lèi)固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。(4)在隨機(jī)對(duì)照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者~年(95％CI:0.36-1.37)，別嘌醇為0.60/100例患者-年(95％CI:0.16-1.53)。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。(5)在以伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者為目標(biāo)人群的上市后長(zhǎng)期研究中，與別嘌醇組相比，非布司他組中心血管死亡的發(fā)生率較高。本品給藥時(shí)，應(yīng)警惕原有心血管疾病惡化和新發(fā)心血管疾病。(6)已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，包括Stevens-Johnson綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時(shí)報(bào)告過(guò)類(lèi)似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。(7)尚無(wú)本品應(yīng)用于維發(fā)性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究，因此不建議將本品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者(如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征)，少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。(8)本品使用過(guò)程中觀察有無(wú)甲狀腺相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，需進(jìn)行甲狀腺功能相關(guān)的檢查。(9)交付藥物時(shí):對(duì)PTP包裝的藥物需指導(dǎo)患者將藥片從PTP板中取出服用(據(jù)報(bào)道有誤服PTP板后堅(jiān)硬的銳角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、誘發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

(1)孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認(rèn)治療上的益處大于危險(xiǎn)性的情況下方可給藥。(有關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立)(2)哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數(shù)的16％，75歲及以上者占4％。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無(wú)臨床顯著性差異，但不排除有些老年急者對(duì)本品較敏感。老年受試者(65歲及以上)多次口服非布司他后，Cmax、AUCa與年輕受試者(18-40歲)相似。

藥物相互作用

尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。

老年用藥

1.硫唑嘌呤、巰嘌呤由于非布司他同類(lèi)藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與硫唑嘌呤或巰嘌呤同服會(huì)使巰嘌呤的血藥濃度升高，從而導(dǎo)致其骨髓抑制等不良反應(yīng)增強(qiáng)。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。2.茶堿非布司他同類(lèi)藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開(kāi)展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿(黃嘌呤氧化酶的底物)在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。3.阿糖胞苷由于非布司他同類(lèi)藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與阿糖胞苷(黃嘌呤氧化酶的底物)同服時(shí)可能導(dǎo)致幻覺(jué)、震顫、神經(jīng)障礙等阿糖胞苷不良反應(yīng)增強(qiáng)。因此，非布司他與阿糖胞苷合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。4.去羥肌苷由于非布司他同類(lèi)藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者和HIV患者開(kāi)展的藥物間相互作用研究，非布司他可使去羥肌苷(黃嘌呤氧化酶底物)的Cmax和AUC升高。因此與本5.細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物品合用時(shí)，應(yīng)注意去羥肌苷的給藥量。未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無(wú)顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。6.體內(nèi)藥物相互作用研究

臨床試驗(yàn)

本品在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的III期臨床試驗(yàn)，并以別嘌醇片為陽(yáng)性對(duì)照藥。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者599例，隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中:非布司他40mg/日劑量組198例、非布司他80mg/日劑量組201例，以及別嘌醇300mg/1附200例。208日，據(jù)后以4周或8周的通地從西。日后非有他治療的起劑量為試驗(yàn)以劑量遞增法給藥，總治療時(shí)間24周7日或80mg/日，別嘌醇治療組的起始劑量為100mg/日，然后以2周的遞增周期逐省增市300mg/日。本品在治療初期即可觀察到起效，以起始劑量20mg/日給藥2周后，非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在472例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析，末次訪視時(shí)非布司他40mg/日劑量組的應(yīng)答率(定義為血尿酸值<6.0mg/dL的受試者百分?jǐn)?shù))為44.7％，非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為66.3％和70.0％，且非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組與別嘌醇300mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。

藥理毒理

藥理作用:非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。毒理研究:重復(fù)給藥毒性:在12個(gè)月Beagle犬毒性試驗(yàn)中，15mg/kg劑量時(shí)(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類(lèi)似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月試驗(yàn)中，在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍)劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。遺傳毒性:非布司他在有或無(wú)代謝活化時(shí)，CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。非布司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48mg/kg/d(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍)時(shí)，對(duì)雄雌大鼠生育力和生殖行為未見(jiàn)明顯影響。妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40-51倍)，未見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40-51倍)，可見(jiàn)幼仔出生死亡率增加、體重降低。致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍)時(shí)可見(jiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.血藥濃度(1)單次給藥日本健康成年男性30例，在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10、20、40和80mg時(shí)，血漿中非布司他的濃度變化及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。(2)重復(fù)給藥日本健康成年男性6例，早餐后口服以非布司他計(jì)40mg每日1次，連續(xù)用藥7日，血漿中非布司他的濃度在給藥開(kāi)始后3日達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，未見(jiàn)重復(fù)給藥的藥物蓄積性。(3)重復(fù)給藥(高尿酸血癥患者)日本高尿酸血癥患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他計(jì)10mg/日連續(xù)2周，之后為20mg/日連續(xù)4周時(shí)，給藥開(kāi)始后6周的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。(4)飲食影響日本健康成年人16例，在飲食后單次口服以非布司他計(jì)40mg時(shí)，與空腹時(shí)給藥相比較，Cmax及AUCnt分別降低了28％及18％。2.特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)在腎損害(定義為正常:Cla>80ml/min，輕度:Clar50-80ml/min，中度:Cla30-49ml/min，重度:Clcr10-29ml/min)的患者中，日本輕度(5例)及中度(7例)腎損害的患者在早餐后服用以非布司他計(jì)20mg每日1次連續(xù)用藥7日，輕度腎損害組給藥后7日非布司他的Cmax與腎功能正常組(9例)間沒(méi)有變化，但AUCa.se與腎功能正常組相比較增加了53％。中度腎損害組的Cmx及AUC0.24與腎功能正常組相比較分別增加了26％及68％。(1)腎損害的患者美國(guó)輕度(6例)、中度(7例)及重度(7例)的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥后7日非布司他的Cmax及AUC0.24與腎功能正常組(11例)相比分別上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。(2)肝損害的患者美國(guó)輕度(8例)及中度(8例)肝損害的患者(ChildPughA、B)在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，輕度肝損害組給藥后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hr與肝功能正常組(11例)相比分別上升了24％及30％。中度肝損害組的Cmax及AUCa2a分別上升了53％及55％。(3)老年人及性別的影響美國(guó)老年人(65歲以上、24例)和青年人(18~40歲、24例)在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥開(kāi)始后7日老年人的Cmax及AUC0.24m較青年人分別降低1％和上升12％。另外，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和AUCu分別高出30％和14％。然而進(jìn)行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降豐也相似。無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。3.蛋白結(jié)合率非布司他(添加0.4~10μg/ml時(shí))的人血漿蛋白結(jié)合率為97.8~99.0％，主要結(jié)合蛋白為白蛋白(體外試驗(yàn))。4.代謝和排泄(1)非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進(jìn)一步代謝。未見(jiàn)非布司他對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分別為20μmol/L及40μmol/L(人肝微粒體的體外試驗(yàn))。非布司他對(duì)CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4/5無(wú)誘導(dǎo)(人初代肝細(xì)胞的體外試驗(yàn))。(2)日本健康成年男性24例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10mg、20mg及40mg，給藥后24小時(shí)和96小時(shí)內(nèi)相對(duì)給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為2.1％~3.8％和2.2％~3.9％。另外，給藥后24和96小時(shí)內(nèi)，非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為46.7％~49.7％及49.0％~51.6％。(3)美國(guó)健康成年男性6例在禁食狀態(tài)下單次口服“C非布司他80mg的液體，給藥后4小時(shí)內(nèi)的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為83.8％~95.8％及2.3％~6.8％。給藥后48小時(shí)內(nèi)非布司他的尿中排泄率(相對(duì)給藥量之比，下同)為1.1％~3.5％，給藥后120小時(shí)內(nèi)糞中排泄率為7.8％~15.8％。另外，包括代謝物在內(nèi)的總放射性給藥后216小時(shí)內(nèi)在尿和糞中排淮率分別為49.1％及44.9％。5.藥物的相互作用(1)茶堿本品與茶堿同時(shí)服用時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。本品(80mg每日一次)與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個(gè)參數(shù)變化被認(rèn)為是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不顯著。但是，試驗(yàn)表明，本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的1-甲基黃嘌呤(茶堿的一種主要代謝物)含量增大約400倍。關(guān)于人體長(zhǎng)期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)研究。在決定同服本品與茶堿時(shí)，應(yīng)考慮到1-甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。(2)秋水仙堿本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(40mg，每日一次)與秋水仙堿(0.6mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUCu分別增加12％和7％。此外，秋水仙堿C0.6mg，每日兩次)與本品(每日120mg)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后Cma或AUC出現(xiàn)小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。(3)萘普生本品和萘普生聯(lián)合給藥，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與萘普生(500mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無(wú)臨床意義。而且，萘普生的Cmn或AUC均無(wú)顯著變化(<2％)。(4)吲哚美辛本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)和吲哚美辛(50mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何顯著變化(<7％)。(5)氫氯噻嗪本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時(shí)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg)與氫氯噻嗪(50mg)聯(lián)合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化(<4％)，而且血清尿酸濃度未受顯著影響。(6)華法林華法林與本品聯(lián)合給藥無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與華法林聯(lián)合給藥，對(duì)健康受試者華法林藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。本品給藥也未對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和凝血因子VII活性產(chǎn)生影響。(7)地昔帕明CYP2C06底物(如地昔帕明)與本品聯(lián)合給藥，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明非布司他是CYP2D)6的弱抑制劑。非布司他(120mg，每日一次)與地昔帕明(25mg)聯(lián)合給藥導(dǎo)致地昔帕明的Cmax(16％)和AUC(22％)增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降17％有關(guān)(根據(jù)AUC).6.中國(guó)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通過(guò)在中國(guó)健康志愿者體內(nèi)的開(kāi)放性單次和多次給藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定各劑量組單次與多次給藥間無(wú)差異，且多次服用非布司他片后，在體內(nèi)無(wú)蓄積作用。本研究所獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。

貯藏

不超過(guò)25℃密閉保存。

包裝

PTP,14片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20220093

批準(zhǔn)文號(hào)

20mg;國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20180051;40mg;國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20180050

藥品上市許可持有人

名稱(chēng):TELINPHARMALIMITED注冊(cè)地址:2-1,Kasumigaseki3-chome,Chiyoda-ku,Tokyo,Japan

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):TEIJINPHARMALIMITEDIWAKUNIPHARMACEUTICALFACTORY生產(chǎn)地址:2-1,Hinode-cho,Iwakuni,Yamaguchi,Japan

分裝企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司分裝地址:沈陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)10號(hào)路6甲3號(hào)電話號(hào)碼:400-0856-799(產(chǎn)品咨詢)(024)25814488(工廠)傳真號(hào)碼:(024)25815211