葆至能10mg:20mg*10片

藥品名稱

通用名稱:依折麥布辛伐他汀片 商品名稱:葆至能@
英文名稱:EzetimibeandSimvastatinTablets
漢語(yǔ)拼音:yizhemaibuxinfatatingpian

成份

本品為復(fù)方制劑，其組份為:依折麥布10mg和辛伐他汀20mg

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

原發(fā)性高膽固醇血癥 本品適用于原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者飲食控制以外的輔助治療。本品可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。 純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH) 本品適用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作為其他降脂治療(例如LDL血漿分高置換法)的輔助療法，或尚無(wú)其他降脂治療時(shí)，本品用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

規(guī)格

每片含10mg依折麥布及20mg辛伐他汀 患者在接受本品治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)保持標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食。按照患者 的基線LDL-C水平、推薦的治療目標(biāo)以及患者的反應(yīng)，劑最應(yīng)個(gè)體化。本品為每日

用法用量

對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者，本品劑量范圍為每日10/10mg 至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/10mg或每日10/20mg。對(duì)于需要 大幅度降低LDL-C(大于55％)的、不伴有中度至重度腎功能不全(腎小球?yàn)V過(guò)率< 60ml/min/1.73m2)的患者，起始劑量可為每日10/40mg:一般在初始治療或調(diào)整劑 一次，晚上服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。 量2周后需測(cè)定血脂水平，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。 純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對(duì)于 這類患者，本品可與其他降脂療法聯(lián)合應(yīng)用(如低密度脂蛋白血漿分離置換法)。當(dāng) 無(wú)法使用這些方法時(shí)，可單獨(dú)使用本品。 純合子家族性高膽固醇血癥的劑量 洛美他派和本品聯(lián)合用藥時(shí)，本品的劑量應(yīng)減少50％，不應(yīng)超過(guò)10/20mg/天(見(jiàn) 注意事項(xiàng)肌病/橫紋肌溶解和藥物相互作用)。 藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用 輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)注意事項(xiàng)肝功能不全)。 藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用 輕度腎功能不全患者中(腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≥60ml/min/1.73m2)不需要 做劑量調(diào)整。在慢性腎臟疾病和腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml/min/1.73m2的患者中，本品劑 量為10/20mg，每日一次，晚上服用。對(duì)于服用高劑量的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)(見(jiàn)[臨床 試驗(yàn)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群)。 藥物在老年患者中的應(yīng)用 老年患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群)。 與膽酸贅合劑合用 應(yīng)在服用膽酸整合劑之前2小時(shí)以上或在服用以后4小時(shí)以上才能服用本品(見(jiàn) [藥物相互作用])。 服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者 對(duì)于正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆的患者，本品的每日劑量不能超 過(guò)10/10mg(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用]其他藥物相互作 用)。 服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevin的患者 對(duì)于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪、elbasvir、grazoprevir的患者，本品的 每日劑量不能超過(guò)10/20mg(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解和[藥物相互作用))。 與其他降脂療法合用的患者 本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免本品與貝特 類藥物聯(lián)合應(yīng)用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/捕鴕肌溶解和[注意事項(xiàng)]藥物相互作用， 其他藥物相互作用)。 在本品國(guó)外臨床研究中，對(duì)大約12,000名使用葆至能(或與葆至能等效的依折麥 布與辛伐他汀聯(lián)合使用)的患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)。患者普遍對(duì)本品耐受性良好。 以下是服用本品患者(n=2404)報(bào)告的常見(jiàn)的(發(fā)生率≥1/100,<1/10)或不常 見(jiàn)的(發(fā)生率≥1/1000,<1/100)以及發(fā)生率高于安慰劑組(N=1340)與藥物相關(guān) 的不良事件:

不良反應(yīng)

各類檢查: 常見(jiàn)的:ALT和/或AST升高;血液CK升高。 不常見(jiàn)的:血液膽紅素升高;血液尿酸升高;y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高;國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 化比值升高;出現(xiàn)蛋白尿;體重下降。 神經(jīng)系統(tǒng)異常: 不常見(jiàn)的:頭暈;頭痛。 消化系統(tǒng)異常: 不常見(jiàn)的:腹痛;腹部不適;上腹部疼痛;消化不良;腸胃氣脹;惡心;嘔吐。 皮膚和皮下組織異常: 不常見(jiàn)的:瘙癢;皮疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常: 不常見(jiàn)的:關(guān)節(jié)疼痛;肌肉痙攣;肌肉無(wú)力;肌肉與骨骼不適;頸部疼痛;肢體疼痛。 全身性障礙和用藥部位異常: 不常見(jiàn)的:虛弱;疲勞:全身不適;外周性水腫。 精神異常; 不常見(jiàn)的:睡眠異常。 據(jù)報(bào)告下述常見(jiàn)(發(fā)生率≥1/100,<1/10)或不常見(jiàn)(發(fā)生率≥1/1000,<1/100)的 藥物相關(guān)不良事件發(fā)生于服用本品的患者(n=9595)中且發(fā)生率大于單獨(dú)服用他汀的 患者(n=8883): 各類檢查: 常見(jiàn)的:ALT和/或AST升高。 不常見(jiàn)的:血液膽紅素升高;血液CK升高;y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。 神經(jīng)系統(tǒng)異常: 不常見(jiàn)的:頭痛，感覺(jué)異常。 消化系統(tǒng)異常: 不常見(jiàn)的:腹脹;腹瀉;口干;消化不良;腸胃氣脹;胃食道反流;嘔吐。 皮膚和皮下組織異常: 不常見(jiàn)的:瘙癢;皮疹;風(fēng)疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常: 不常見(jiàn)的:關(guān)節(jié)疼痛;背痛;肌肉痙攣;肌肉無(wú)力;肌肉與骨骼疼痛;肢體疼痛。 全身性障礙和用藥部位異常: 常見(jiàn)的:肌痛 不常見(jiàn)的:虛弱;胸部疼痛;疲勞;外周性水腫。 精神異常: 不常見(jiàn)的:失眠。 在本品(依折麥布/辛伐他汀)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，共1420名患者 (年齡范圍20-83歲，52％為女性，87％為高加索人，3％為黑人，5％為西班牙人， 3％為亞洲人)，中位治療持續(xù)時(shí)間為27周，5％接受本品治療的患者和2.2％接受安 慰劑治療的患者因不良反應(yīng)停止治療。 安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中因不良反應(yīng)停藥情況 在本品治療組中，導(dǎo)致停止治療和發(fā)生率大于安慰劑治療組的最常見(jiàn)的不良反 應(yīng)為: 丙氫酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(0.9％) 肌癌(0.6％) 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(0.4％) 背痛(0.4％) 青少年患者(10-17歲) 在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=248)的青少年患者研究中，使用 本品治療組的安全性和耐受性與成人大致相似(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群和[兒童用藥))。 冠心病患者 在IMPROVE-IT研究中(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])，總計(jì)18144例患者接受治療，服用 本品10/40mg(n=9067，其中6％劑量上調(diào)至10/80mg)1或服用辛伐他汀40mg(n=9077，其中27％劑量上調(diào)至80mg)，兩組之間的安全性在中位隨訪6.0年期間類似。由于不良反應(yīng)停藥的比例在本品治療組為10.6％，在辛伐他汀治療組為10.1％。肌病發(fā)生率在本品治療組為0.2％，在辛伐他汀治療組為0.1％，肌病定義為不明原因的肌無(wú)力或疼痛伴隨血清肌酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限或兩次連續(xù)觀測(cè)的肌酸激酶(CK)水平大于等于5倍正常上限且小于10倍正常上限。本品治療組中橫紋肌溶解癥的發(fā)病率為0.1％，而單獨(dú)應(yīng)用辛伐他汀治療組為0.2％。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌無(wú)力或疼痛伴隨血清肌酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限和腎損傷的證據(jù)，或伴有腎損傷的兩次連續(xù)觀測(cè)的肌酸激酶(CK)水平大于等于5倍正常上限且小于10倍正常上限，或不伴有腎損傷的肌酸激酶(CK)水平≥10000IU/L [見(jiàn)[不良反應(yīng)])。本品治療組中轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高(≥3倍正常上限)的發(fā)生率為2.5％，而單獨(dú)應(yīng)用辛伐他汀治療組為2.3％(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。膽囊相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道在本品以及單獨(dú)應(yīng)用辛伐他汀的患者中分別是為3.1％和3.5％。膽囊切除術(shù)住院的發(fā)生率在兩個(gè)治療組中均為1.5％。癌癥(任何被診斷的惡性腫瘤)發(fā)病率分別是9.4％和9.5％。 慢性腎病患者 在心臟和腎臟保護(hù)研究(SHARP)(參見(jiàn)(臨床試驗(yàn))，預(yù)防慢性腎病(CKD)患者中的主要血管事件)中，共有9270例患者納入該研究，隨機(jī)接受本品每日1020mg(n=4650)或安慰劑(n=4620)治療，中位隨訪期為4.9年。在本品和安慰劑治療組中，因不良事件或血液檢查結(jié)果異常導(dǎo)致的永久性停止研究用藥的比例分別為10.4％與9.8％。肌病(定義為不明原因的肌無(wú)力或疼痛伴隨血清肌酸激酶水平大于10倍正常上限)在本品和安慰劑組中的發(fā)生率分別為0.2％與0.1％，橫紋肌溶解癥(定義為肌病伴隨肌酸激酶水平大于40倍正常上限)的發(fā)生率分別為0.09％與0.02％。出現(xiàn)連續(xù)轉(zhuǎn)氨酶水平升高(大于3倍正常上限)的比例分別為0.7％與0.6％(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。在每次研究訪視中，詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)不明原因的肌肉疼痛或無(wú)力:在本品和安慰 劑治療組中，分別有21.5％與20.9％的患者曾報(bào)告肌肉癥狀。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)期間， 本品和安慰劑治療組中診斷為癌癥的比例分別為9.4％和9.5％。 上市后不良反應(yīng) 下述為上市后或臨床試驗(yàn)期間使用本品或本品所含任一種成份所報(bào)告的其他不 良反應(yīng)。本品報(bào)告的不良反應(yīng)與之前報(bào)告的依折麥布和/或辛伐他汀不良反應(yīng)一致。 各類檢查:肝功能檢查異常。 血液和淋巴系統(tǒng)異常:血小板減少;貧血。 神經(jīng)系統(tǒng)清亂:周圍神經(jīng)病變;記憶障礙。 呼吸系統(tǒng)、胞和縱隔異常:咳嗽:間質(zhì)性肺病。 胃腸系統(tǒng):便秘;胰腺炎;胃炎。 皮膚和皮下組織異常:脫發(fā);超敏綜合征，包括皮疹、扁平苔蘇、風(fēng)疹，過(guò)敏 反應(yīng)、血管性水腫;多形性紅斑。 肌肉、零骼和紡締組織異常:肌肉痙攣;肌病/橫紋肌溶解(見(jiàn)(注意事項(xiàng))服 病/橫紋肌溶解)。 罕見(jiàn)有關(guān)于免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)的報(bào)告，這是一種與他汀聯(lián)用時(shí)的 自身免疫性肌病。IMNM的特征為:近端肌無(wú)力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀 治療后持續(xù)出現(xiàn);肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥;可通過(guò)免疫 抑制劑改善(見(jiàn)[注意事項(xiàng))肌病/橫紋肌溶解)。 代謝和營(yíng)養(yǎng)異常:食欲下降。 血管異常:潮紅;高血壓。 全身性障礙和用藥部位異常:疼痛。 肝膽疾病:肝炎/黃疸;肝功能衰竭;膽結(jié)石;膽囊炎。 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病:勃起功能障礙。 精神異常:抑郁。 一種明顯的超敏癥狀據(jù)報(bào)告有罕見(jiàn)發(fā)生，該癥狀包括以下特征:血管性水腫， 狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多肌痛，皮肌炎，脈管炎，血小板減少癥，嗜酸細(xì)胞過(guò)多， 血沉增加，關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛，風(fēng)疹，光敏感，發(fā)熱，潛紅，呼吸困難和不適。 上市后經(jīng)驗(yàn):他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn) 為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后 即可恢復(fù)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 在采用合并用藥的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用本品的患者發(fā)生有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高(ALT和/或AST≥正常值上限的3倍)的比例為1.7％?；颊咭话銦o(wú)癥狀，且與膽汁淤積無(wú)關(guān)。中止治療或繼續(xù)治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平可恢復(fù)到基線水平(見(jiàn)[注意事項(xiàng)))。服用本品患者中，出現(xiàn)肌酸激酶(CK)水平有臨床意義增高(≥正常值上限的10倍)的患者占0.2％。 他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升 高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。 對(duì)于辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報(bào)告。 其他降脂治療伴隨使用 在辛伐他汀與消膽胺伴隨使用的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，伴隨治療中沒(méi)有特殊的不良反 應(yīng)被觀察到。不良反應(yīng)發(fā)生僅限于那些之前報(bào)道的辛伐他汀和消膽胺的不良反應(yīng) 青少年患者(10-17歲) 在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在 月經(jīng)初潮后1年)進(jìn)行的48周對(duì)照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治療組的安全 性和耐受性與安慰劑組大致相似，在兩組中最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染，頭 痛，腹痛和惡心(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)特殊人群]和[兒童用藥])。

禁忌

。對(duì)本品活性成份或任一成份過(guò)敏的患者。 ·活動(dòng)性肝病，或原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肝酶)。 ·妊娠期和哺乳期患者。動(dòng)脈粥樣硬化呈慢性的進(jìn)程，在妊娠期間暫時(shí)中止降脂 藥治療對(duì)原發(fā)性高膽圊醇血癥導(dǎo)致的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)影響較小。此外，膽固醇及其生 物合成的前體物質(zhì)是胚胎發(fā)育(包括類固醇的合成和細(xì)胞膜的形成)的重要原 料。由于HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀具有減少膽固醇及其前體物質(zhì)合 成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況 下才可以使用本品。如果患者在服用本品期間懷孕，應(yīng)立即停止使用本品，且 應(yīng)被告知本品對(duì)胎兒的潛在危害(見(jiàn)[妊娠和哺乳期婦女用藥])。 ·與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用(例如，伊曲康唑、胡康唑、泊沙康唑、伏立康唑、 HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法 唑酮及含有cobicistat的藥物)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，肌病/橫紋肌溶解以及[藥物相互作用]。 ·與吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑聯(lián)合應(yīng)用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，肌病/橫紋肌溶解以 及[藥物相互作用])。

注意事項(xiàng)

肌病/橫紋肌溶解癥 如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、觸 痛或乏力，并伴隨肌酸激酶(CK)升高，超過(guò)正常上限的10倍(10xULN):肌病 有時(shí)形成橫紋肌溶解癥，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭，由此發(fā)生 的致命性事件罕見(jiàn)。血漿中HMG-C0A還原酶抑制劑水平很高時(shí)肌病的危險(xiǎn)增加(例 如:即辛伐他汀與辛伐他汀酸的血藥濃度升高)，部分原因可能是互相作用的藥物 干擾辛伐他汀代謝和/或轉(zhuǎn)運(yùn)途徑(見(jiàn)[藥物相互作用])。可預(yù)知的引起肌病的因素 包括老齡(≥65歲)，女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。 罕見(jiàn)有關(guān)于免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)的報(bào)告，這是一種與他汀聯(lián)用時(shí)的 自身免疫性肌病。IMNM的特征為:近端肌無(wú)力和血清肌酸瀲酶升高，且在停止他汀 治療后持續(xù)出現(xiàn);肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎癥;可通過(guò)免疫 抑制劑改善。 和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)與辛伐他汀的 劑量相關(guān)。在一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，有41413例患者接受了辛伐他汀治療，這些研 究中有24747人(約為60％)中位隨訪期為至少4年，20、40和80mg/天的肌病發(fā)生 率分別約為0.03％、0.08％和0.61％。在這些試驗(yàn)中，對(duì)患者進(jìn)行了仔細(xì)地監(jiān)測(cè)，并 排除了某些相互作用的藥品。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀80mg/天治療(平均隨 訪6.7年)，肌病的發(fā)生率約為1.0％，而接受20mg/天的患者則為0.02％。約有半數(shù)的肌 病病例是在治療的第1年中發(fā)生的。在以后治療的每1年中，肌病的發(fā)生率約為0.1％。 應(yīng)向所有開(kāi)始使用本品治療的患者，或正在增加本品劑量的患者提醒肌病的風(fēng) 險(xiǎn)，并且告知他們應(yīng)及時(shí)報(bào)告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無(wú)力。如果診斷或 懷疑肌病，應(yīng)立即停用本品。出現(xiàn)這些癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平超過(guò)10倍正 常上限，表明發(fā)生了肌病。在大多數(shù)病例中，當(dāng)患者及時(shí)停用治療時(shí)，肌肉癥狀和 肌酸激酶(CK)升高可以得到緩解(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在開(kāi)始本品治療或正在增加劑 量的患者中，可考慮定期測(cè)定肌酸激酶(CK)。這種監(jiān)測(cè)并不一定可以預(yù)防肌病。 在辛伐他汀治療期間發(fā)生橫紋肌溶解的患者，多數(shù)具有復(fù)雜的病史，其中包括通 常由長(zhǎng)期糖尿病導(dǎo)致的腎功能不全。對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。在進(jìn)行擇期 大手術(shù)之前和發(fā)生任何嚴(yán)重的內(nèi)科或外科疾病的情況下，本品治療可以暫停幾天。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者接受40mg/日辛伐他汀し中位 隨訪期為3.9年)治療，結(jié)果表明，非中國(guó)裔患者(n=7367)中肌病發(fā)病率為0.05％， 與之相比，中國(guó)裔患者(n=5468)的發(fā)生率為0.24％。然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔 群體中只評(píng)估了中國(guó)裔患者，因此，在開(kāi)具辛伐他汀處方給亞裔患者時(shí)應(yīng)慎重，并 應(yīng)采用最低的必要?jiǎng)┝俊?藥物相互作用 由于本品含有辛伐他汀，當(dāng)本品與下述藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)會(huì)增加肌病/橫紋肌溶解癥的 風(fēng)險(xiǎn): 禁忌聯(lián)合應(yīng)用的藥物 CYP3A4強(qiáng)抑制劑:禁止聯(lián)合應(yīng)用說(shuō)明書(shū)上列舉的在治療劑量下對(duì)CYP3A4具有 強(qiáng)抑制作用的藥物(例如，伊曲康唑、酮康喹、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、 克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，奈法喹酮或 含有cobicistat的藥物)。如果短期內(nèi)不可避免的需要應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑治 療，在此藥物治療期間應(yīng)暫停本品治療(見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用))。 ·吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑:本品禁忌與這些藥物合用(見(jiàn)[禁忌]和[藥物 相互作用)。 其他藥物 ·夫西地酸:應(yīng)用夫西地酸治療的患者同時(shí)應(yīng)用辛伐他汀治療時(shí)，可能會(huì)增加 發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[藥物相互作用]，其他藥物相互作用)。不推 薦合用夫西地酸。對(duì)那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應(yīng)考慮在整個(gè)夫 西地酸用藥期間停用本品。在特殊情況下，需要延長(zhǎng)全身性使用夫西地釀， 例如為了治療嚴(yán)重的感染，應(yīng)該具體分析每個(gè)患者的情況，并在嚴(yán)密的醫(yī)療 監(jiān)測(cè)下考慮是否需要本品與夫西地酸合用。 ·胺碘酮:在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者 中，報(bào)告有6％的患者發(fā)生肌病。在聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/20mg(見(jiàn)[藥物相互作用)。 ·鈣通道阻滯劑 ·維拉帕米或地爾硫卓:在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)應(yīng)用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在聯(lián)合應(yīng)用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/10mg(見(jiàn)[藥物相互作用)，其他藥物相互作用) 氨氯地平:在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)輕微增加。在同時(shí)應(yīng)用氨氯地平的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/20mg。 ·洛美他派:在純合于家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者中同時(shí)服用洛美他派和本品，本品的劑量應(yīng)減少50％，不應(yīng)超過(guò)每天10/20mg(見(jiàn)[藥物相互作用]。 CYP3A4中效抑制劑:患者應(yīng)用說(shuō)明書(shū)上列舉的對(duì)CYP3A4有中等抑制作用的藥物時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用本品，尤其是較高劑量的本品，其肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)本品與CYP3A4中效抑制劑合用時(shí)，有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整乳腺癌耐藥蛋白抑制劑(BCRP):聯(lián)合應(yīng)用BCRP抑制劑時(shí)(例如elbasvir和grazoprevir)，可導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度的增加從而增加肌病的瘋險(xiǎn)，因此有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。尚無(wú)辛伐他汀與elbasvir和grazoprevir聯(lián)合應(yīng)用的研究資料;在聯(lián)合應(yīng)用eibasvir和grazoprevir的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天1020mg(見(jiàn)[藥物相互作用]，其他藥物相互作用于其他貝特類:本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確定，故應(yīng)避免本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。禁忌與吉非貝齊聯(lián)合(見(jiàn)[禁忌])。 ?煙酸(≥1g/天):在辛伐他汀與調(diào)脂劑量(≥1g/天)的煙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(中位隨訪期39年)中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且LDL-C水平控制良好的患者，在聯(lián)合或不聯(lián)合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結(jié)果表陰，增加調(diào)脂劑量(≥1g/日)的煙酸沒(méi)有增加心血管結(jié)局的獲益。因此，聯(lián)合使用辛伐他汀與煙酸時(shí)，應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用的獲益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。此外，在這項(xiàng) 試驗(yàn)中，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國(guó)裔患 者的肌病發(fā)生率約為0.24％，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛 伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的中國(guó)裔愈者的阻容5012 發(fā)生率為1.24％。然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔群體中僅評(píng)估了中國(guó)商患者， 由于中國(guó)裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國(guó)裔息者，所以不推薦本品與調(diào)脂劑 量(≥1g/日)煙酸聯(lián)用在亞裔人群中的使用(見(jiàn)[藥物相互作用])。 達(dá)托霉素:聯(lián)合應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑和達(dá)托霉素的患者觀察到肌病 和/或橫紋肌溶解。當(dāng)同時(shí)服用HMG-CoA還原酶抑制劑和達(dá)托霉素需謹(jǐn)慎， 因?yàn)閱为?dú)給藥時(shí)，兩種藥物均能引起肌病和/或橫紋肌溶解。服用達(dá)托霉素的 患者應(yīng)考慮暫停使用葆至能。{見(jiàn)藥物相互作用，其他藥物相互作用) ?？鼓齽?如果本品與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯(lián)用時(shí)，應(yīng) 對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)(見(jiàn)[藥物相互作用))。 肝酶 在聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，曾觀察到有轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升 高(大于等于正常上限3倍)的現(xiàn)象(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，超過(guò)9000例慢性腎臟疾病患者隨機(jī)分組，每日接受本品 10/20mg治療(n=4650)或安慰劑(n=4620)(平均隨訪4.9年)，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升 高(大于等于正常上限3倍)發(fā)生率在本品組為0.7％，安慰劑組為0.6％(見(jiàn)[不良 反應(yīng)])。 在IMPROVE-IT試驗(yàn)中，18144例冠心病患者被隨機(jī)分組，每日接受本品10/40mg (n=9067)或接受辛伐他汀40mg(n=9077)。在中位值為6.0年的隨訪期中，本品治 療組和辛伐他汀治療組轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高(大于等于正常上限3倍)的比例分別為2.5％和 2.3％(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 建議在應(yīng)用本品之前進(jìn)行肝功能檢查之后可根據(jù)需要復(fù)查。對(duì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶 水平升高的患者，應(yīng)給予高度的關(guān)注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復(fù)查。如果 轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，特別當(dāng)增至正常值上限的3倍時(shí)，應(yīng)終止本品的使用。應(yīng)注意 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能來(lái)自肌肉，因此丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌 病(見(jiàn)[注意事項(xiàng))，肌病/橫紋肌溶解)。 現(xiàn)在已有極少數(shù)關(guān)于患者應(yīng)用他汀類，包括辛伐他汀，發(fā)生致命和非致命的肝衰 竭的上市后報(bào)告。假如在應(yīng)用本品治療期間發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或 高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，立即停止應(yīng)用本品。如果沒(méi)有找到致病源，不要再重新 應(yīng)用本品。 大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品應(yīng)慎重。活動(dòng)性肝病或原 因不明的持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁用本品。 內(nèi)分泌功能 在HMG-CoA還原蒸抑制劑，包括辛伐他汀治療期間，報(bào)告了HbA1c和空腹血清 葡萄糖水平升高。 肝功能不全 由于增加依折麥布暴露對(duì)中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這 些患者使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]患者特征[特殊人群))。

妊娠及哺乳期婦女用藥

懷孕分類:X。見(jiàn)[禁忌] 本品 尚未證實(shí)對(duì)懷孕婦女的安全性，一旦確定懷孕應(yīng)立即停止治療。育齡婦女在不 可能受孕的情況下才可以使用本品，并告知可能造成的損害。 依折麥布 在胚胎器官形成階段給大鼠或大白兔口服依折麥布，在試驗(yàn)劑量(250,500, 1000mg/kg/天)未觀察到胚胎致死。在依折麥布劑量達(dá)1000mg/kg/天(基于總依折 麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的10倍)，觀察到大鼠胎兒骨骼發(fā)育異常 (胸肋成對(duì)增加，頸錐錐體骨化不全，肋骨縮短)發(fā)生率增加。在以依折麥布治療的 大白兔中，當(dāng)劑量達(dá)1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天10mg 劑量暴露的150信)觀察到多胸肋癥發(fā)生率升高。當(dāng)對(duì)懷孕大鼠與大白兔進(jìn)行多劑量 依折麥布口服給藥時(shí)，依折麥布能通過(guò)胎盤。 在大鼠及免在器官形成的研究中，依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀) 多劑量聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致更高的依折麥布與他汀暴露。與單獨(dú)用藥相比，生殖異常發(fā)生 于低劑量聯(lián)合用藥。 辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見(jiàn)致畸性。兩劑量均為人暴 露體表面積(mg/m2)的3倍。然而，在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑 辛伐他汀 的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。 子宮內(nèi)暴露HMG-CoA還原酶抑制劑后罕有先天異常的報(bào)道。對(duì)約100名妊娠婦 女進(jìn)行的前贍性研究回顧中，暴露于辛伐他汀或另一結(jié)構(gòu)上與HMG-CoA還原酶抑制 劑相關(guān)的藥物，先天異常、自發(fā)性流產(chǎn)和死胎的發(fā)生率不超過(guò)一般人群預(yù)期的發(fā)生 率。病例數(shù)目?jī)H足夠排除先天異常超過(guò)正常發(fā)生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研 究中89％的婦女，治療開(kāi)始于懷孕之前并在確定懷孕后的妊娠前三個(gè)月中停止。 分娩 對(duì)懷孕婦女分娩的影響未知。 在對(duì)大鼠的研究中，哺乳期小鼠的依折麥布暴露達(dá)到母體血漿中觀察到量的一 半。目前尚不確定依折麥布與辛伐他汀是否泌入人母乳。因?yàn)榕c辛伐他汀同類的其 他藥物少量排入人母乳，且由于對(duì)乳兒嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，哺乳期婦女不應(yīng)服 用本品(見(jiàn)[禁忌])。 哺乳期用藥

兒童用藥

本品 兒童用藥的安全性和有效性尚未確定(見(jiàn)以下依折麥布和辛伐他汀) 依折麥布 本品對(duì)青少年(10-18歲)藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。本品對(duì)青春期的用藥經(jīng)驗(yàn)限 于對(duì)4名(9到17歲)純合子谷甾醇血癥患者及5名(11到17歲)純合子家族性高膽 固醇血癥患者的研究。不推薦本品用于兒童(<10歲)。 辛伐他汀 在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥的青春期男孩和女孩(至少在月經(jīng)初潮 后1年)進(jìn)行對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治療的患 者不良事件與安慰劑組大致相似。未對(duì)該人群進(jìn)行大于40mg劑量的研究。在該限定 的對(duì)照研究中，對(duì)青春期男性和女性對(duì)生長(zhǎng)和性成熟沒(méi)有可檢測(cè)到的影響，對(duì)女性的 月經(jīng)周期長(zhǎng)度也沒(méi)有任何影響。青春期女性在接受辛伐他汀治療期間應(yīng)被告知適當(dāng)?shù)?避孕法(見(jiàn)[禁忌])。沒(méi)有對(duì)10歲以下患者或初經(jīng)前期的女性進(jìn)行辛伐他汀的研究。

老年用藥

在臨床試驗(yàn)中，接受本品的患者中，有792名患者為65歲以上(包括176名大于 75歲以上患者)。本品對(duì)這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的。一些更 敏感的老年患者沒(méi)有包括在此(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]患者特征[特殊人群])。

藥物相互作用

依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。未 進(jìn)行本品的特殊藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。 本品與依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合使用時(shí)生物等效。 多種機(jī)制可能引起與HMG-CoA還原酶抑制劑之間潛在的相互作用。抑制某些酶 (如CYP3A4)和/或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如OATP1B)通路的藥物或草藥產(chǎn)品可能會(huì)使辛伐他 汀和辛伐他汀酸的血藥濃度升高，導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加。 查閱所有聯(lián)合用藥的處方信息以獲取與辛伐他汀潛在的相互作用和/或酶、轉(zhuǎn)運(yùn) 機(jī)制的變化以及給藥劑量和方案調(diào)整的更多信息。 禁用藥物 禁止聯(lián)合使用以下藥物: CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑 CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑可減少本品中辛伐他汀成分的清除，從而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，聯(lián)合使用本品與CYP3A4抑制劑(例如下文所列)時(shí)，HMG-CoA還原酶抑制 活性血漿水平升高可增加肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)本品劑量較大時(shí)。 禁止聯(lián)合使用對(duì)CYP3A4具有強(qiáng)效抑制效應(yīng)的藥物(例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康 唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白質(zhì)抑制劑、波普瑞韋、替拉 瑞韋、親法唑酮或含有cobicistal的藥物)。(見(jiàn){禁忌]和[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌 溶解。[藥代動(dòng)力學(xué)])。 環(huán)孢菌素或達(dá)那唑 聯(lián)合服用環(huán)孢霉素或達(dá)那唑可導(dǎo)致肌病，包括橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此， 禁止聯(lián)合使用這些藥物(見(jiàn)[禁忌]和{注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解)。 吉非貝齊:禁止與本品聯(lián)合使用(見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng))肌病/橫紋肌溶解) 其他藥物相互作用 貝特類:尚未研究本品與除非諾貝特以外的貝特類藥物聯(lián)合服用的安全性和有 效性。由于已知聯(lián)合使用HMG-CoA還原酶抑制劑與貝特類藥物時(shí)，治療期內(nèi)肌病風(fēng) 險(xiǎn)增加，因此本品與貝特類藥物(除外禁用吉非貝齊)聯(lián)合使用時(shí)必須慎重。貝特 類藥物可使排泄至膽汁中的膽固醇增加，從而導(dǎo)致膽石癥。在一項(xiàng)犬中的臨床前研 究中，依折麥布可增加膽汁中的膽固醇濃度。 胺碘酮、決奈達(dá)隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑:聯(lián)合服用胺碘酮、決奈達(dá)隆、 雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米、地爾硫卓或氦氯地平可導(dǎo)致服病，包 栝橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解) 消膽胺:聯(lián)合服用消膽胺可使總依折麥布(依折麥布+依折麥布葡糖苷酸)的平 均AUC下降約55％。合用本品與消膽胺導(dǎo)致的LDL-C降幅增加可能因該相互作用而 減弱。 夫西地酸:聯(lián)合服用本品與夫西地酸可能導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解)。不推薦合用夫西地酸。 洛美他派:聯(lián)合應(yīng)用洛美他派和辛伐他汀的患者，其肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的風(fēng) 險(xiǎn)性可能會(huì)增加(見(jiàn)[用法用量)和[注意事項(xiàng)}肌病橫紋肌溶解)。 CYP3A4的中度抑制劑:聯(lián)合服用本品與說(shuō)明書(shū)上所列的其他對(duì)CYP3A4有中度 抑制效應(yīng)的藥物，尤其是較大劑量的本品時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 肌病橫紋肌溶解)。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。 OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑:辛伐他汀酸是OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。與OATP1B1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能引起辛伐他汀酸的血漿濃度升高，增加肌病的 風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解)。 乳腺癌耐藥蛋白抑制劑(BCRP):辛伐他汀是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP的底物，聯(lián)合 應(yīng)用BCRP抑制劑時(shí)(例如elbasvir和grazoprevir)，將導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度的增加 從而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。在聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與elbasvir或grazoprevir的患者中，有必 要調(diào)整辛伐他汀的劑量(見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)肌病/橫紋肌溶解)。 煙酸:在辛伐他汀與調(diào)脂劑量(≥每日1g煙酸)的含煙酸產(chǎn)品聯(lián)合治療期間， 可觀察到肌病/橫紋肌溶解癥。聯(lián)合使用本品與煙酸時(shí)，必須慎重權(quán)衡其收益與肌病/ 橫紋肌溶解癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于中國(guó)裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國(guó)裔患者，所以不 推薦本品與調(diào)脂劑量(≥1g日)煙酸聯(lián)用在亞裔人群的使用(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病情 紋肌溶解)。 秋水仙堿:有聯(lián)合服用秋水仙堿和本品后出現(xiàn)肌病和橫紋肌溶解的報(bào)告。因此 聯(lián)合便用本品與秋水仙堿時(shí)應(yīng)慎重。 達(dá)托霉素;聯(lián)合應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑和達(dá)托霉素會(huì)增加肌病和/或橫紋 肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解) 其他相互作用 葡萄柚汁中的一種或多種成分可抑制CYP3A4，并可導(dǎo)致通過(guò)CYP3A4代謝的藥 物血漿水平升高。常規(guī)攝入量(每日1杯250mL)產(chǎn)生的影響極小(根據(jù)濃度-時(shí)間曲 線下面積，活性血漿HMG-CoA還原酶抑制活性升高13％)，并且無(wú)臨床相關(guān)性。然 而，由于較大量的葡萄柚汁可顯著升高HMG-CoA還原酶抑制活性的血漿水平，因此 本品治療期間應(yīng)避免服用葡萄柚汁(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]肌病/橫紋肌溶解)。 抗凝劑 辛伐他汀每日20-40mg可適度促進(jìn)香豆素類抗凝劑的效果:在健康志愿受試者 和高膽固醇血癥患者參加的研究中，按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)報(bào)告的凝血酶原時(shí)間 分別從基線期的1.7升至1.8秒和從2.6升至3.4秒。與其他他汀類藥物相似，少數(shù)聯(lián)合 服用香豆素類抗凝劑的患者中報(bào)告了臨床明顯的出血和/或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。在這 些患者中，開(kāi)始本品治療前必須測(cè)定凝血酶原時(shí)間，并在治療早期以足夠頻率進(jìn)行 測(cè)定，確保凝血酶原時(shí)間未發(fā)生顯著變化。一旦證實(shí)凝血酶原時(shí)間達(dá)到穩(wěn)定，可按 服用香豆素類抗凝劑的患者中常規(guī)推薦的間隔對(duì)此進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果本品劑量發(fā)生變 化或停藥，必須重復(fù)相同的程序。在未服用抗凝劑的患者中，辛伐他汀治療不會(huì)導(dǎo) 致出血或凝血酶原時(shí)間改變。 在12名健康成年男性參加的研究中，聯(lián)合服用依折麥布(10mg，每日一次)不 會(huì)顯著影響華法林的生物利用度和凝血酶原時(shí)間。在華法林或氟茚二酮基礎(chǔ)上加用 依祈麥布的患者中，曾收到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加的上市后報(bào)告。大多數(shù)患者還接受 其他藥物治療(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 尚未研究本品對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響。 地高辛 在一項(xiàng)研究中，聯(lián)合服用地高辛與辛伐他汀可導(dǎo)致血漿地高辛濃度略微升高。 在服用地高辛的患者中，開(kāi)始本品治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。

藥物過(guò)量

本品 尚無(wú)處理本品藥物過(guò)量的特殊方法。發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用對(duì)癥和支持治療。 依折麥布 以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)(15名健康志愿者每日服用依折麥布50mg共14天;18名原 發(fā)性高膽固醇血癥患者每日口服40mg共56天)都顯示耐受性良好。 曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，多數(shù)與不良事件無(wú)關(guān)。未報(bào)告過(guò)嚴(yán)重不良事件。 辛伐他汀 曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，服用的最大劑量為3.6g。所有患者均恢復(fù)，無(wú)任何后 遺癥。 辛伐他汀的透析物和它在人體的代謝物目前還不知道。

臨床試驗(yàn)

原發(fā)性高膽固醇血癥 本品減少高膽固醇血癥患者TC,LDL-C,ApoB,TG，和non-HDL-C水平，增加 HDL-C水平。在長(zhǎng)期治療期間通常在2周內(nèi)達(dá)到最大至臨近最大療效并維持。 本品對(duì)高膽固醇血癥的男性或女性患者都有效。在非高加索人的經(jīng)驗(yàn)不足，難 以精確估計(jì)本品效果的大小。 在5個(gè)多中心雙盲研究中，對(duì)高膽固醇血癥患者應(yīng)用本品或與本品等量的依折麥 布和辛伐他汀進(jìn)行了報(bào)告:2個(gè)與辛伐他汀比較，2個(gè)與阿托伐他汀比較，1個(gè)與瑞舒 伐他汀比較。 在一項(xiàng)為期12周的雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，1528名高膽固醇血癥患者 隨機(jī)分配到10個(gè)組中:安慰劑組、依折麥布10mg組、辛伐他汀4個(gè)劑量組(10mg、 20mg、40mg和80mg)以及與本品(10/10、10/20、10/40和10/80)等量的4個(gè)依折 麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥組。 與辛伐他汀各劑量組比較發(fā)現(xiàn)，本品可明顯降低血漿TC、LDL-C、ApoB、TG、 非-HDL-C和C-反應(yīng)蛋白水平。本品對(duì)HDL-C的作用與辛伐他汀相似。進(jìn)一步分析 顯示，與安慰劑相比，本品可明顯升高HDL-C(見(jiàn)表1)。本品的降脂作用在TG水 平高于或少于200mg/dL的患者中是相似的。 在一項(xiàng)為期23周的雙盲、對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，710例確診為冠心病或冠心病等 危癥(按NCEPATPIII指導(dǎo)原則規(guī)定)，且血漿LDL-C≥130mg/dL的患者被隨機(jī)分配 入以下4個(gè)治療組:與VYTORIN(10/10,10/20和10/40)等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他 汀給藥的3個(gè)劑量組和辛伐他汀20mg組。對(duì)血漿LDL-C水平未達(dá)到<100mg/dL的患 者，每6周調(diào)整一次辛伐他汀劑量，直至達(dá)到80mg的最高劑量。第5周時(shí)，本品各治 療組(10/10，10/20和10/40)LDL-C的降幅均明顯大于辛伐他汀20mg組(見(jiàn)表2)。 療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分配入以下8個(gè)治療組:VYTORIN(10/10, 10/20.10/40,10/80)或者阿托伐他汀(10mg，20mg，40mg或80mg)。 在劑量范圍內(nèi)，當(dāng)服用VYTORIN的患者與服用與其中他汀等量的阿托伐他汀的 患者相比時(shí)，本品比阿托伐他汀顯著降低TC，LDL-C，ApoB和非HDL-C。但僅有 10/40mg和10/80mg本品與服用與其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能顯著降低 在一項(xiàng)為期6周、多中心、雙盲試驗(yàn)中，1902例尚未達(dá)到NCEPATPI的LDL-C治 HDL-C。本品對(duì)TG的作用與阿托伐他汀近似。 在一項(xiàng)為期24周、強(qiáng)制逐漸加量的、雙盲、多中心試驗(yàn)中，788例未達(dá)到NCEP ATPIIILDL-C治療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固酵血癥患者被隨機(jī)分配入以下3組:與本品 (10/10mg和10/20mg)等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀給藥組和阿托伐他汀10mg組。 此三組患者每隔6周調(diào)整他汀類藥物的劑量直至達(dá)到60mg。在對(duì)每個(gè)預(yù)先設(shè)定的劑量 組進(jìn)行的比較中，VYTORIN兩個(gè)劑量組的LDL-C降幅均大于阿托伐他汀組(見(jiàn)表4)。 在一項(xiàng)為期6周、多中心、雙盲試驗(yàn)中，2959例尚未達(dá)到NCEPATP111的LDL-C 治療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分配入以下6個(gè)治療組:Vytorin(10/20, 10/40，10/80)或者瑞舒伐他汀(10mg，20mg或40mg)。 本品和瑞舒伐他汀對(duì)TC，LDL-C,ApoB,TG，非-HDL-C和HDL-C的效果見(jiàn)表5 在一項(xiàng)為期24周的雙盲、多中心試驗(yàn)中，214名2型糖尿病患者至少接受了3個(gè) 月的噻唑烷二酮類降糖藥(羅格列酮或吡格列酮)以及至少3個(gè)月辛伐他汀20mg的 治療，其平均LDL-C水平為89mg/dL，平均HbA1c水平為7.1％?；颊弑浑S機(jī)分配到 辛伐他汀40mg組或活性成份與VYTORIN10/20等量的聯(lián)合治療組。 VYTORIN10/20mg，與辛伐他汀40mg相比，作用更顯著。自基線的中位數(shù)變 化值為(VYTORINvs辛伐他汀)為L(zhǎng)DL-C(-25％對(duì)-5％)，TC(-16％對(duì)-5％)， ApoB(-19％對(duì)-5％)，以及非HDL-C(-23％對(duì)-5％)。兩組對(duì)HDL-C和TG的作 用無(wú)顯著差異。 依折麥布 在兩項(xiàng)由1719名原發(fā)性高膽固醇血癥患者參加的、為期12周的、雙盲、安慰劑對(duì) 照的多中心研究中，與安慰劑比較，依折麥布可顯著降低TC(-13％)、LDL-C(-19％)、 ApoB(-14％)和TG(-8％)，并升高HDL-C(XxX3％)。LDL-C降低程度不受年齡、性 別、種族和LDL-C基線值的影響。 辛伐他汀 本品中含有辛伐他汀。兩項(xiàng)大規(guī)模、安慰劑對(duì)照的臨床研究，斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(N=4,444)和心臟保護(hù)研究(N=20,536)，評(píng)價(jià)了辛伐他汀對(duì)冠脈事件高?；颊?存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病和卒中或其他腦血管病病史) 的臨床療效。結(jié)果證明辛伐他汀能減少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可減少患者對(duì)冠狀動(dòng)脈和非冠狀動(dòng)脈的血管成形術(shù)的需求。 純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH) 在臨床診斷和/或基因分型診斷的HoFH患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的雙盲、隨 機(jī)試驗(yàn)。該研究分析了一組基線期正在接受辛伐他汀40mg治療的14例患者的數(shù)據(jù)。 與辛伐他汀40mg治療的基線水平相比，5例辛伐他汀給藥劑量從40mg增至80mg的 患者，其LDL-C水平下降了13％;另9例接受與VYTORIN(10/40mg和10/80mg)等 量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C水平降低了23％，而其中5例接受與 VYTORIN10/80mg等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C下降了29％。 SHARP研究 心臟和腎臟保護(hù)研究(SHARP)是一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床試 驗(yàn)，在9438例無(wú)心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)史的中度至重度慢性腎病患者(大約 三分之一的患者在基線即接受透析治療)中研究本品對(duì)于首次主要血管事件(MVE) 發(fā)生時(shí)間的影響。主要血管事件定義為非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何 血運(yùn)重建術(shù)。研究中使用一種考慮了入選患者的8個(gè)重要基線特征分布的特定方法將患 者分配到各治療組，從而盡可能減少這些特征在兩組之間的不均衡。 第1年，9438名患者按4:4:1的比例隨機(jī)接受本品10/20mg、安慰劑或辛伐他汀 每日20mg治療。1年期的辛伐他汀治療組被納入研究，以便比較本品與辛伐他汀單 藥的安全性和降脂效果。在第1年，辛伐他汀單藥治療組按1:1的比例重新隨機(jī)接受 本品1020mg或安慰劑治療。研究期間，共有9270例患者接受本品1020mg(n=4650)或 安慰劑治療(n=4620)。中位隨訪期為4.9年?；颊叩钠骄挲g為61歲;63％為男性， 72％為高加索人，23％為糖尿病患者;在基線期未接受透析的患者中，中位血清肌酐 水平為2.5mg/dL，中位腎小球?yàn)V過(guò)率估值(eGFR)為25.6ml/min/1.73m2，其中 94％的患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率小于45mL/min/1.73m2。未設(shè)定血脂入選標(biāo)準(zhǔn)?；?線平均低密度脂蛋白膽闔醇水平為108mg/dL。截至1年測(cè)量時(shí)，與安慰劑相比，辛 伐他汀組平均低密度脂蛋白膽固醇水平下降26％，而本品組下降38％。在研究中點(diǎn) (2.5年)，本品治療組平均低密度脂蛋白膽固酵水平比安慰劑治療組低32％。所有血 脂測(cè)量結(jié)果包含了不再服用研究藥物的患者。 在主要終點(diǎn)的意向治療分析中，4193例最初接受本品的患者中有639例(15.2％) 出現(xiàn)主要血管事件，而4191例最初接受安慰劑的患者中有749例(17.9％)，相當(dāng)于 相對(duì)危險(xiǎn)度下降16％(p=0.001)(見(jiàn)田1)。類似的，共4650例接受本品的患者中 有526例(11.3％)出現(xiàn)主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件(MAE;主要血管事件復(fù)合終點(diǎn)的一 個(gè)子集，未包括非冠脈性心源性死亡和出血性卒中)，而共4620例接受安慰劑的患 者中有619例(13.4％)，這相當(dāng)于相對(duì)危險(xiǎn)度下降17％(p=0.002)。這項(xiàng)研究證明， 在慢性腎病人群中，本品10/20mg治療與安慰劑相比可降低MVE和MAE的風(fēng)險(xiǎn)。研 究設(shè)計(jì)無(wú)法就依折麥布或辛伐他汀對(duì)療效的獨(dú)立貢獻(xiàn)得出任何結(jié)論。 與基線時(shí)未接受透析的患者相比，基線時(shí)接受透析的患者使用本品治療在主要血 管事件方面的治療獲益較少。本品可使主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)在3023例基線接受透析的患 者中下降6％(相對(duì)危險(xiǎn)度0.94:95％置信區(qū)間0.80-1.09)，而在6247例基線未接受透 析的患者中下降22％(相對(duì)危險(xiǎn)度0.78:95％置信區(qū)間0.69-0.89)(交互作用P=0.08)。 與安慰劑相比，本品不能降低基線未接受透析患者進(jìn)展至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)(相 對(duì)危險(xiǎn)度0.97:95％置信區(qū)間0.89-1.05)。 進(jìn)一步降低結(jié)局:本品療效國(guó)際試驗(yàn)(IMPROVE-IT)是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙 盲、活性藥物對(duì)照研究，入選18,144例發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)10天以內(nèi)的患者 [急性心肌梗死(MI)或不穩(wěn)定性心絞痛(UA)]。血脂水平為如患者未接受降脂治療， LDL-C≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治療，LDL-C≤100mg/dL(≤ 2.6mmolL)。患者被1:1比例隨機(jī)分配至本品10/40mg治療組(n=9067)或辛伐他汀 IMPROVE-IT研究40mg治療組(n=9077)，中位隨訪期為6.0年。 患者平均年齡為63.6歲，男性76％，白人84％，糖尿病患者27％。該研究入組時(shí)， 接受降脂治療患者(n=6390)的平均LDL-C為80mg/dL(2.1mmolL)，未接受過(guò) 降脂治療患者(n=11594)的平均LDL-C為101mg/dL(2.8mmol/L)。住院前， 34％ACS患者接受他汀類藥物治療。1年后，依折麥布/辛伐他汀治療組患者平均 LDL-C為53.2mg/dL(1.4mmol/L)，辛伐他汀單藥治療組平均LDL-C為69.9mg/dL (1.8mmolL)，血脂參數(shù)采集自所有接受研究治療的患者。 主要終點(diǎn)是由心血管死亡、主要冠脈事件(MCE:定義為非致死性心梗、需住院 治療的不穩(wěn)定心絞痛或隨機(jī)30天后的任何冠脈血運(yùn)重建)和非致死性卒中復(fù)合終點(diǎn)。 結(jié)果顯示，與辛伐他汀單藥治療相比，在辛伐他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布治療對(duì)于心血 管死亡、MCE和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)提供額外獲益(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4％，p= 0.016)。9067例依折麥布/辛伐他汀治療組中，2572例患者發(fā)生主要終點(diǎn)[7年Kaplan- Meier(KM)事件率32.72％)，9077例辛伐他汀單藥治療患者中，2742例患者發(fā)生主 要終點(diǎn)(7年KM事件率34.67％)。(見(jiàn)圖2和表7)。 本品治療的效果在亞組分析的結(jié)果與總體結(jié)果保持一致，亞組分析包括性別、年齡、 種族、糖尿病病史、基線血脂水平、既往他汀類藥物治療、既往卒中和高血壓(見(jiàn)圖3)。

藥理毒理

藥理作用 血漿膽固醇來(lái)自于小腸的吸收和內(nèi)源性膽固醇合成。依折麥布辛伐他汀片為含有 依折麥布和辛伐他汀二種作用機(jī)制互補(bǔ)的降脂藥，通過(guò)抑制膽固醇的吸收和合成。從 而降低血漿總膽固醇(T-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、 甘油三脂(TG)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)的水平，并能提高高密度 脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。 依折麥布 依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依 折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)，這種載體與膽固 醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。依折麥布附著在小腸或毛上皮的刷狀緣，抑制膽團(tuán) 醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加 血液中膽固醇的清除。 辛伐他汀 辛伐他汀是一種前藥，給藥后水解為活性形式β-羥基酸，即辛伐他汀散。辛伐 他汀是特異性的HMG-CoA還原酶抑制劑，該酶作為膽固醇生物合成的限速酶，催化 HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸。辛伐他汀能降低血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)濃度，升高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的濃度。 藥理研究 遺傳毒性: 依折麥布和辛伐他汀聯(lián)用的Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核 試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 依折麥布:對(duì)大鼠經(jīng)口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達(dá)1000mg/kg/天(基于總依折麥布AUC0-24y，約為人每天10mg劑量暴露的7倍)時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。 辛伐他汀:雄性大鼠重復(fù)經(jīng)口給予辛伐他汀25mg/kg，給藥34周，可見(jiàn)生育力降低(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的4倍)，但在隨后的雄性大鼠重復(fù)給予辛伐他汀25mg/kg的11周毒性試驗(yàn)，觀察至完整的精子周期，包括附睪成熟，未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯損傷，未見(jiàn)睪丸明顯組織病理學(xué)改變，但在180mgkg/天時(shí)(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的22倍)可見(jiàn)生精小管退化(壞死和生精上皮細(xì)胞丟失)。犬重復(fù)給予辛伐他汀10mg/kg，(基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的2倍)可見(jiàn)藥物相關(guān)的睪丸薨縮、精子生成降低、精母細(xì)胞退化、巨細(xì)胞形成，臨床相關(guān)性尚不明確。妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予辛伐他汀25mg/kg和10mg/kg(約為人體最露量的3倍)，未見(jiàn)胚胎-胎仔生長(zhǎng)發(fā)育明顯異常，但其他結(jié)構(gòu)類似的他汀類藥物在可見(jiàn)大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠經(jīng)口給予辛伐他汀活性羥酸化代謝產(chǎn)物60mg/kg/天，可見(jiàn)母體體重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形堆多。之后的類似試驗(yàn)顯示，胚胎吸收和骨骼肌畸形僅發(fā)生于嚙齒類動(dòng)物，且與母體毒性(前胃損害并伴有體重下降)有關(guān)。 致癌性: 依折麥布:大鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達(dá)1500mg/kg/天，雌性大鼠劑量達(dá)500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍)，給藥104周;小鼠摻食法經(jīng)口給予依折麥布劑量達(dá)500mg/kg/天(基于總依折麥布AUCo-24，約為人每天10mg劑量暴露的150倍)，給藥104周，未見(jiàn)腫痛發(fā)生率明顯增加。 辛伐他汀:小鼠經(jīng)口給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，給藥72周，平均血 漿藥物水平分別約相當(dāng)于人體劑量80mg/天暴露量的1、4和8倍，肝細(xì)胞癌在高劑量 雌性和中、高劑量雄性動(dòng)物的發(fā)病率模型升高，其中在雄性動(dòng)物的最高發(fā)生率達(dá)90％， 中、高劑量組雌性肝臟腺瘤的發(fā)病率模型升高，高劑量組哈德腺(嚙齒類動(dòng)物眼部 腺體)腺瘤的發(fā)病率模型升高，未見(jiàn)25mg/kg組致癌作用的證據(jù)。在一項(xiàng)獨(dú)立的92周 小鼠致癌性研究中，未觀察到25mg/kg組(基于暴露水平推算，約相當(dāng)于人體80mg/ 天)致癌作用的證據(jù)。大鼠2年致癌性試驗(yàn)，25mg/kg劑量組雌性動(dòng)物，甲狀腺濾泡 細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率明顯增加，暴露水平約為人體劑量80mg/天暴露量的11倍。另一項(xiàng) 大鼠2年致癌性試驗(yàn)50和100mg/kg劑量組肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加(兩 個(gè)劑量組的雌性動(dòng)物和高劑量組雄性動(dòng)物均出現(xiàn))，兩個(gè)劑量組雌性動(dòng)物甲狀腺濾泡 細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率明顯增加，100mg/kg劑量組雌性動(dòng)物的甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率 增加，以上甲狀腺腫痼發(fā)生率增加與他汀類其他藥物相似，分別約為人體80mg/天血 漿暴露水平的7和15倍(雄性)以及22和25倍(雌性)。 其他毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)毒性:犬經(jīng)口給予辛伐他汀180mg/kg/天(基于暴露水平推算，約為人體劑量80mg/天的12倍或更高)，連續(xù)給藥14周，可見(jiàn)視神經(jīng)退化。犬經(jīng)口給予與辛伐他汀化學(xué)性質(zhì)類似的藥物60mg/kg/天(基于暴露水平推算，約為人最大推薦劑量80mg/天的30倍或更高)，可見(jiàn)視神經(jīng)退化(視網(wǎng)膜-膝狀體(神經(jīng))纖維的華勒(氏)變性)。犬經(jīng)口給予辛伐他汀180mg/kg/天，連續(xù)給藥14周，可見(jiàn)前庭(耳)蝸的Wallerian-like樣的變質(zhì)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染質(zhì)溶解。 CNS血管性損害:犬經(jīng)口給予辛伐他汀劑量達(dá)360mg/kg/天，(基于暴露量水平推算，約為人體80mg/天的14倍或更高)，可見(jiàn)以血管周圍的出血和水腫，血管周隙單核細(xì)胞滲透、血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死，同類藥物也觀察到類似的CNS血管病變。 雌性大鼠經(jīng)口給予辛伐他汀50和100mg/kg/天(基于暴露水平推算，分別約為人體80mg/天的22和25倍)，連續(xù)給藥2年;犬經(jīng)口給予辛伐他汀90mg/kg/天(19倍) 連續(xù)3個(gè)月，及50mg/kg/天(5倍)連續(xù)2年，可見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)白內(nèi)障。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 本品與依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥生物等效。 依折麥布 口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合為具藥理活性的酚化葡糖苷酸(依 折麥布-葡萄糖苷酸)。 辛伐他汀 口服辛伐他汀后，β-羥酸在全身循環(huán)中的利用度小于給藥劑量的5％，這與廣泛 的肝臟首過(guò)效應(yīng)相符。 食物對(duì)口服吸收的影響 10mg依折麥布片同食物(高酯或無(wú)脂飲食)一起服用并不影響其吸收。依折麥 布與高脂食物同時(shí)進(jìn)食時(shí)，依折麥布血漿峰濃度(Cmax)增加38％。 辛伐他汀 依折麥布 與空腹?fàn)顟B(tài)相比，在進(jìn)試驗(yàn)餐(美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦的低脂膳食)前立即服用 辛伐他汀不會(huì)影響血漿中活性物質(zhì)和HMG-CoA酶總抑制物的濃度。 分布 依折麥布 依折麥布和依折麥布-葡糖苷酸與人血漿蛋白為高結(jié)合(>90％)。 辛伐他訂 辛伐他汀和B-羥基或的人血裝蛋自為高結(jié)合(結(jié)合率均為95％)。當(dāng)時(shí)大鼠給予 放射標(biāo)記的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透過(guò)血腦屏障。 代謝和排泄 依折麥布 依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合，并隨后由膽汁及腎臟排出。在 所有研究過(guò)的動(dòng)物種類中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝。 在人體內(nèi)，依折麥布迅速代謝為依折麥布-葡萄糖苷酸。依折麥布和依折麥布- 葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的 10-20％和80-90％。依折麥布與依折麥布-葡萄糖苷酸半衰期約為22小時(shí)，血漿濃度時(shí)間曲線系多峰型，提示有肝腸循環(huán)。 受試者口服14C-依折麥布(20mg)后，總依折麥布(依折麥布XxX依折麥布糖苷酸)約占血漿總放射性的93％。48小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78％和11％依折麥布主要從糞便中排泄，約占給藥劑量的69％，而依折麥布-葡萄糖苷酸主要從尿液中排泄，約占給藥劑量的9％。 辛伐他汀 辛伐他汀是一種無(wú)活性的內(nèi)酯，在體內(nèi)易被水解為β-羥酸，它是HMG-CoA還原酶的強(qiáng)抑制劑。辛伐他汀給藥后HMG-CoA還原酶的抑制作用是β-羥基酸代謝物(活性抑制劑)藥代動(dòng)力學(xué)研究和堿性水解后血漿中活性及潛在的抑制劑(總抑制劑)的測(cè)定基礎(chǔ)。人體血漿中辛伐他汀的主要活性代謝物為β-羥酸辛伐他汀和它的6’-羥基，6‘-羥甲基和6’-外亞甲基衍生物。 受試者口服14C-辛伐他汀后，13％通過(guò)尿液排泄，60％通過(guò)糞便排泄?？偡派湫匝獫{濃度(辛伐他汀XxX14C代謝物)在4小時(shí)達(dá)峰，并迅速下降，在12小時(shí)時(shí)為峰濃度的10％。因?yàn)樾练ニ≡诟闻K發(fā)生強(qiáng)首過(guò)效應(yīng)，全身血液循環(huán)中，可利用的藥物濃度很低(<5％)。 CYP3A4強(qiáng)效抑制劑 在臨床前研究中，已表明依折麥布不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶。沒(méi)有觀察到依折麥布和已知的通過(guò)細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、和3A4，或N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝的藥物之間有臨床顯著性藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。辛伐他汀通過(guò)CYP3A4代謝，但沒(méi)有CYP3A4抑制效應(yīng)，因此預(yù)計(jì)不會(huì)影響其他由CYP3A4代謝的藥物血漿濃度。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑通過(guò)降低本品中辛伐他汀成分的清除而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn):禁止與藥物標(biāo)簽上注明有CYP3A4強(qiáng)效抑制劑的藥物聯(lián)合使用(如:伊曲康唑、酮康唑、沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑，波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮，包含cobicistat的藥物)。 特殊人群 老年患者 依折麥布 依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑皿研究表明，老年患者(大于65歲) 血漿中總依折麥布濃度是年輕患者的兩倍。 辛伐他汀 在對(duì)16名70到78歲接受辛伐他汀40mg/天患者的研究中，HMG-CoA還原酶抑 制物效能的平均血漿水平與18名18-30歲的患者相比增加約45％。 兒童患者 依折麥布 依折麥布每日10mg，連續(xù)7日給藥的多劑量研究表明，在兒童和青少年(10- 18歲)中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據(jù)總依折麥布的血漿濃度，青少年 與成年人藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。尚無(wú)小于10歲的兒童的藥代動(dòng)力學(xué)資料。 性別 依折麥布 依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑量研究表明，女性血漿中總依折麥布 濃度較男性輕度升高(升高值<20％)。 種族 依折麥布 根據(jù)多劑量藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。 在亞洲受試者進(jìn)行的研究表明依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人類似。 肝功能不全 依折麥布 輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依 折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。中度肝功能損傷患者(Child-Pugh 評(píng)分7到9)及重度肝功能損傷患者(Child-Pugh評(píng)分10到15)患者，總依折麥布與依 折麥布平均曲線下面積(AUC)分別增加約3-4倍和5-6倍。在對(duì)中度肝功能不全(Child- Pugh評(píng)分7-9)的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥試驗(yàn)中，患者每天服用本品10mg, 總依折麥布和依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。 腎功能不全 依折麥布 嚴(yán)重腎功能不全(n=8;平均CrCl≤30mL/min/1.73m2)患者單劑量應(yīng)用10mg依 折麥布后，其總依折麥布及依折麥布平均曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。 辛伐他汀 對(duì)另一種與辛伐他汀清除主要路徑類似的他汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究證明對(duì)一個(gè)給定 的劑量，較高的系統(tǒng)暴露可能在嚴(yán)重腎功能損傷患者中出現(xiàn)(通過(guò)肌酐清除率測(cè)量)。

貯藏

密封保存在25℃以下。

包裝

鋁塑包裝，10片/盒，10片x2板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20210097

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170277，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170278，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170282

藥品上市許可持有人

名稱:N.V.Organon 注冊(cè)地址:Kloosterstraat6,5349ABOssTheNetherlands

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:MSDINTERNATIONALGMBH(SINGAPOREBRANCH) 生產(chǎn)地址:21TUASSOUTHAVENUE6SINGAPORE637766

分包裝廠

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境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

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