昕暢110mg*10粒*3板

警告

（A）提前停用達(dá)比加群酯會(huì)增加血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)（B）脊椎/硬膜外血腫**（A）提前停用達(dá)比加群酯會(huì)增加血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)：提前停用包括達(dá)比加群酯在內(nèi)的任何口服抗凝血藥均會(huì)增加血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)。為降低該風(fēng)險(xiǎn)，如果由于病理性出血或者完成一個(gè)治療療程之外的原因而停用達(dá)比加群酯，則應(yīng)考慮使用另一種抗凝血藥。（B）脊椎/硬膜外血腫：接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的達(dá)比加群酯治療患者可能會(huì)出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對(duì)于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):達(dá)比加群酯膠囊
英文名稱(chēng):DabigatranEtexilateCapsules
漢語(yǔ)拼音：DabijiaqunzhiJiaonang

成份

甲磺酸達(dá)比加群酯 化學(xué)名稱(chēng)：β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[（己氧基）羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶-，乙酯，甲磺酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C34H41N7O5·CH4O3S 分子量：723.84

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞（SEE）： ?先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞 ?左心室射血分?jǐn)?shù)<40％ ?伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥2級(jí) ?年齡≥75歲 ?年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡。

用法用量

口服，應(yīng)用水整粒吞服，餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。 預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應(yīng)維持長(zhǎng)期的治療。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及預(yù)防相關(guān)死亡: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開(kāi)始。 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡: 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg，每日兩次。 治療急性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、預(yù)防相關(guān)死亡、預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相關(guān)死亡：治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。基于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素（例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）應(yīng)進(jìn)行短期治療（至少3個(gè)月），基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性DVT或PE應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療。 SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整： 對(duì)于下列患者，本品的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次： ●80歲及以上年齡的患者 ●同時(shí)接受維拉帕米治療的患者 對(duì)于下列患者群體，應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評(píng)估，選擇本品每日300mg或220mg的劑量： ●年齡在75~80歲之間的患者 ●中度腎功能受損的患者 ●胃炎、食管炎或胃食管反流的患者 ●其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者 對(duì)于DVT/PE，本品推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析，并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。 詳見(jiàn)下文。 老年人（SPAF，DVT/PE） 對(duì)于年齡為75~80歲之間的患者應(yīng)采用每日300mg的劑量，即每次150mg，每日兩次。當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。 對(duì)于年齡為80歲及以上的患者，因?yàn)槠涑鲅L(fēng)險(xiǎn)增加，所以應(yīng)采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 由于腎功能受損在老年人（>75歲）中較為常見(jiàn)，因此在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率（CrCL）對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損（即CrCL<30mL/min）的患者。對(duì)于采用本品治療的患者，在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。 具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者（SPAF，DVT/PE） 對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征）。在對(duì)個(gè)體患者的潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗(yàn)可能有助于確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否為達(dá)比加群暴露量過(guò)大而導(dǎo)致。當(dāng)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者確定為達(dá)比加群暴露量過(guò)大時(shí)，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。若出現(xiàn)臨床相關(guān)性出血應(yīng)中斷治療。 對(duì)于胃炎、食管炎或胃食管反流患者，由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此應(yīng)考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。 腎功能受損（SPAF，DVT/PE）在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即CrCL<30mL/min）。尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL<30mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見(jiàn)*[禁忌]*）。 在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。 達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。 對(duì)于輕度腎功能受損（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 對(duì)于中度腎功能受損（CrCL30~50mL/min）的患者，推薦的本品劑量為300mg，即每次150mg，每日兩次。然而，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮將本品劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對(duì)腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。體重（SPAF，DVT/PE）基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，但是對(duì)于體重<50kg的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。 性別（SPAF，DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。 *其他藥物的轉(zhuǎn)換治療* *從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療* 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）<2.0時(shí)，可馬上給予本品治療。 *從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療* 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素K拮抗劑（VKA）治療： ?當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在本品停藥前3天開(kāi)始給予VKA治療； ?當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在本品停藥前2天給予VKA治療。 *其他* 心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過(guò)程中，可維持本品治療。 用于治療房顫的導(dǎo)管消融 在接受本品每日兩次150mg治療的房顫患者中，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。無(wú)需暫停本品的治療。 遺漏服藥:若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。 使用/操作說(shuō)明： 從泡罩中取出硬膠囊時(shí)，請(qǐng)注意以下說(shuō)明： ?沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個(gè)泡罩 ?撕開(kāi)背襯箔，并取出膠囊 ?不應(yīng)該通過(guò)泡罩箔外推膠囊

不良反應(yīng)

安全性總結(jié)已經(jīng)通過(guò)11項(xiàng)臨床試驗(yàn)共38，141例患者對(duì)泰畢全的安全性進(jìn)行了總體評(píng)估；對(duì)其中的23，393例泰畢全患者進(jìn)行了調(diào)查。在觀察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵硏究中，共計(jì)12，042例患者接受達(dá)比加群酯治療。其中6，059例患者接受達(dá)比加群酯每次150m、每日兩次的治療，5，983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。共有22％接受卒中或SE預(yù)防的房顫患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間為3年)出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血有可能會(huì)導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。不良反應(yīng)表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY）試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC）列出并使用心肌梗死在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯組的心肌梗死年化事件率為0.82％（達(dá)加群酯110mg、每日兩次）和0.81％）達(dá)比加群酯150mg、每日兩次)，華法林組為0.64％。

禁忌

?已知對(duì)活性成份或本品任一輔料過(guò)敏者。 ?重度腎功能損害（CrCL<30ml/min）患者（參見(jiàn)[用法用量]）。 ?臨床上顯著的活動(dòng)性出血。 ?有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ?聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見(jiàn)[用法用量]），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁?jiàn)[藥物相互作用]）的這些情況下。 ?有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。 ?聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 ?需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

肝功能損害 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高>2ULN（正常值上限）的患者。對(duì)這一患者亞組無(wú)治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用本品。 出血風(fēng)險(xiǎn) 與其他所有抗凝藥物一樣,出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。在接受本品治療的過(guò)程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。 如果出現(xiàn)危及生命或無(wú)法控制的出血，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）（參見(jiàn)“手術(shù)和操作”、“手術(shù)前”和[藥物過(guò)量]。） 以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL30～50mL/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見(jiàn)[用法用量]、[藥物相互作用]和*[藥代動(dòng)力學(xué)]*）。 聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，本品150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮本品的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見(jiàn)[用法用量]）?？煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見(jiàn)*[藥理毒理]*）。 表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見(jiàn)[禁忌]中的禁忌癥。 表3可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素 當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見(jiàn)[藥物相互作用]）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。 本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過(guò)高暴露。服用本品的患者的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[藥理毒理]）?？赏ㄟ^(guò)ECT或TT對(duì)達(dá)比加群相關(guān)的抗凝作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果無(wú)法檢測(cè)ECT或TT，則可使用aPTT對(duì)本品的抗凝活性進(jìn)行大致評(píng)估。 表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限。 表4可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限 （參見(jiàn)[藥理毒理]） 發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見(jiàn)[禁忌]）。 體重<50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見(jiàn)*[藥代動(dòng)力學(xué)]*）。 如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來(lái)源（參見(jiàn)*[藥物過(guò)量]*）。 可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用 急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過(guò)當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷蓿煽紤]使用溶栓藥物。 與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用 預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 *手術(shù)和操作*手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用本品患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用本品。 患者在心臟復(fù)律期間可繼續(xù)接受本品治療。在因房顫進(jìn)行導(dǎo)管消融的患者中，可維持本品治療（150mg每日兩次）（參見(jiàn)[用法用量]）。 如果進(jìn)行急診手術(shù)或緊急操作，當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）。 逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群治療效果可使患者暴露于基礎(chǔ)疾病所致的血栓風(fēng)險(xiǎn)。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)充分止血，可在給予依達(dá)賽珠單抗注射液后24小時(shí)恢復(fù)達(dá)比加群酯膠囊治療。 當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功能損害患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類(lèi)情況下，凝血檢查（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和*[藥理毒理]*）可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。 手術(shù)前 表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。 表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn) 緊急手術(shù)/操作 急診手術(shù)或緊急操作： 當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)，可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液）（參見(jiàn)“手術(shù)和操作”）。 應(yīng)暫時(shí)停用本品。在可能的情況下應(yīng)延遲緊急手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加（心臟復(fù)律請(qǐng)參見(jiàn)[用法用量]）。 椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺 接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的本品治療患者可能會(huì)出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期或者永久性癱瘓。應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對(duì)于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚不詳達(dá)比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時(shí)機(jī)。 椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。 外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑本品。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。 出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者 有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過(guò)量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能損害的患者（CrCL30～50ml/min），治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開(kāi)始治療。 高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者 這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 心肌梗死 在III期研究RE-LY中，達(dá)比加群酯膠囊110mg每日兩次、達(dá)比加群酯膠囊150mg每日兩次和華法林，心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，與治療藥物無(wú)關(guān)，且各亞組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相似：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)<40％的患者、中度腎功能損害的患者。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或單獨(dú)服用氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。 著色劑 本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過(guò)敏反應(yīng)。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力無(wú)影響或有可以忽略的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女/男性和女性的避孕 在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。 妊娠 尚無(wú)關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類(lèi)的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。 除非確實(shí)必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無(wú)達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育 尚無(wú)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對(duì)雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒(méi)有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察胎仔死亡率增加。

兒童用藥

預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)：由于缺乏18歲以下患者使用達(dá)比加群酯膠囊的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦達(dá)比加群酯膠囊用于18歲以下患者。治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡，預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:目前尚未確定兒童用藥的安全性和有效性，所以不推薦達(dá)比加群酯膠囊用于18歲以下患者。

老年用藥

預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE):治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡,預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡:80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。參見(jiàn)用法用量項(xiàng)下的特殊人群。

藥物相互作用

抗凝血藥和抗血小板聚集藥以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見(jiàn)[禁忌]），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng)]）。保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見(jiàn)[禁忌]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)，或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30％至40％的增加（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）（參下面ASA的段落）。ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA。基于Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12％分別增至18％和24％。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50％。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單獨(dú)劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特征相關(guān)的相互作用達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無(wú)體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群的藥物相互作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用P-gp抑制劑達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。如果另外沒(méi)有專(zhuān)門(mén)描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（參見(jiàn)[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆（參見(jiàn)[禁忌]）。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138％和135％，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153％和149％。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間，終末半衰期和平均停留時(shí)間（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見(jiàn)[禁忌]）。決奈達(dá)隆：當(dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（XxX136％和125％），決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（XxX114％和87％）。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。胺碘酮：當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無(wú)改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60％和50％。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？岫。嚎岫?00mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過(guò)三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53％和56％（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。在達(dá)比加群酯給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高（Cmax增高約180％，AUC增加約150％）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90％，AUC增加約70％）或維拉帕米多次給藥（Cmax增高約60％，AUC增加約50％），該效應(yīng)則依次下降。當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10％，AUC增加大約20％）。者可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）?？死顾兀寒?dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí)，觀察到AUC增加大約19％，Cmax增高大約15％，無(wú)任何臨床安全性問(wèn)題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果；伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與本品同時(shí)使用（參見(jiàn)[禁忌]）。未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。P-gp誘導(dǎo)物預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。利福平：在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5％和67％。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過(guò)七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的提高。影響P-pg的其他藥物蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑）會(huì)影響P-pg（作為抑制劑或誘導(dǎo)物）。未對(duì)它們進(jìn)行過(guò)研究，因此不建議與本品聯(lián)合使用。P-pg底物地高辛：在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中，當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。胃內(nèi)pH值：泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30％的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)本品療效方面的影響。雷尼替丁：雷尼替丁與達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。藥物過(guò)量：達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在疑似藥物過(guò)量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見(jiàn)[藥理毒理]），即使已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行其他措施（如透析）。如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來(lái)源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量?？煽紤]使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專(zhuān)家會(huì)診。因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥理毒理

藥理作用 達(dá)比加群/及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競(jìng)爭(zhēng)性直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成，其活性`基團(tuán)還可抑制游離凝血酶、與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 毒理研究 遺傳毒性： Ames試/驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至規(guī)定結(jié)束時(shí)間給藥29天，雌`性大鼠在交配前至妊娠期第6天給藥15天給藥，結(jié)果顯示，200mg/kg組（或基于AUC對(duì)比，為人體最推薦劑量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。但雌性大鼠給藥劑量為70mg/kg（基于AUC對(duì)比為MRHD暴露量的3倍）時(shí)著床數(shù)減少、著床前丟失增加。在母體動(dòng)物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高5～10倍），可見(jiàn)大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。圍產(chǎn)期生殖毒性研究中，在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高4倍），可見(jiàn)胎仔死亡率增加。 致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群2年，未見(jiàn)明顯的致癌性。小鼠和大鼠最大給藥^劑量為200mg/kg/天，分別約為MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，達(dá)比加/群酯膠囊迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是達(dá)比加群酯膠囊在血漿中的活性成份。前體藥物達(dá)比加群酯膠囊通過(guò)酯酶催化水解形成有效成份達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。達(dá)`比加群酯膠囊口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服達(dá)比加群酯膠囊后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。 吸收 有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯膠囊的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無(wú)關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延^遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。 進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯膠囊的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。 與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75％的增加。因此，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯膠囊生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開(kāi)膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。 分布 曾觀察到達(dá)-比加群非濃度依賴(lài)性的較低的（34～35％）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60～70L，后者超過(guò)了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。 Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴(lài)性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期與給藥劑量無(wú)關(guān)。但如以下表11所示，半衰期在腎功能損害時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。 生物轉(zhuǎn)化 在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85％）。糞便排泄占給藥劑量的6％?？傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94％。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10％。僅可通過(guò)高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，其清除率與腎小球?yàn)V過(guò)率一致，約為100ml/min。 特殊人群 腎功能損害 在一項(xiàng)I期臨床研究中，與不伴有腎功能損害的志愿者相比，在中度腎功能損害（CrCL：30～50ml/min）的志愿者中口服達(dá)比加群酯膠囊后的達(dá)比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。 與不伴有腎功能損害者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能損害（CrCL10～30ml/min）的志愿者中，達(dá)比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長(zhǎng)2倍（參見(jiàn)[用法用量]、[禁忌]和[注意事項(xiàng)]）。 表6在健康人和腎功能損害者中的總達(dá)比加群半衰期概況 達(dá)比加群的透析清除已在7例終末期腎?。‥SRD）且無(wú)房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min，時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為200ml/min或350~390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50％至60％分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。 RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8％）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無(wú)腎功能損害的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能損害的患者（CrCL在30~50ml/min之間）在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。 RE-COVER研究的中位CrCL為100.4mL/min。21.7％的患者有輕度腎功能損害（CrCL>50~<80mL/min），4.5％的患者出現(xiàn)中度腎功能損害（CrCL在30~50mL/min之間）。與CrCL>80mL/min的患者相比，輕度和中度腎功能損害的患者穩(wěn)態(tài)達(dá)比加群谷濃度比給藥前分別平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVERII研究結(jié)果也觀察到了相似的CrCL數(shù)值。 RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分別為99.0mL/min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，分別有22.9％和22.5％的患者的CrCL>50~<80mL/min，4.1％和4.8％的患者的CrCL在30~50mL/min之間。 老年人 I期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40％至60％，Cmax則增高超過(guò)25％。 年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31％，年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22％（參見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。 肝功能損害 與12例對(duì)照者相比，12例伴有中度肝功能損害（ChildPughB）患者的達(dá)比加群暴露量無(wú)改變（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 體重 與體重介于50至100kg者相比，體重>100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20％。大多數(shù)受試者（80.8％）體重介于50～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 性別 在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30％。不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 種族 白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 前體藥物達(dá)比加群酯膠囊是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，已對(duì)與P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆、替格瑞洛和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平）的聯(lián)合用藥進(jìn)行過(guò)研究（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。 這也通過(guò)健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯膠囊治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他?。–YP3A4）、地高辛（P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）。

貯藏

密封，在25℃以下干燥保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，10粒/板，3板/盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20213281

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：成都苑東生物股份有限公司

上市許可持有人

企業(yè)名稱(chēng)：成都苑東生物股份有限公司