思源清25mg*14粒*2板

藥品名稱

通用名稱:鹽酸托莫西汀膠囊
英文名稱:AtomoxetineHydrochlorideCapsules
漢語拼音:YansuanTuomoxitingJiaonang

成分

活性成分：鹽酸托莫西汀。 化學(xué)名稱：(-)-N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)丙胺鹽酸鹽 分子式：C17H21NO·HCl 分子量：291.82

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應(yīng)癥

鹽酸托莫西汀用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。

規(guī)格

25mg(按C17H21NO計(jì))

用法用量

急性期治療 體重不足70公斤的兒童和青少年用量—開始時(shí)，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。 體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量—開始時(shí)，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2至4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會增加療效。 對體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。 維持/長期治療 通常認(rèn)為ADHD患者可能需要長期治療。在一項(xiàng)對照試驗(yàn)中，兒科患者(6-15歲)在使用1.2-1.8mg/kg/日劑量范圍獲得應(yīng)答后，服用本品維持治療存在益處。在該試驗(yàn)中，維持治療階段的鹽酸托莫西汀劑量一般與患者在開放研究階段獲得應(yīng)答的劑量相同。如果醫(yī)生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期評估該患者長期治療的臨床獲益。 一般用藥須知 鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服用。 鹽酸托莫西汀停止治療時(shí)，不需逐漸減量。 鹽酸托莫西汀膠囊不能打開服用，應(yīng)該整粒服用。 尚未系統(tǒng)評價(jià)單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。 肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)—伴肝功能不全(HI)的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者(Child-PughClassB)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量(對不伴HI的患者)的50％。重度HI患者(Child-PughClassC)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％(見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下特殊人群)。 與強(qiáng)CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用或已知的CYP2D6弱代謝型(Poormetabolizers,PM)患者用藥的劑量調(diào)節(jié)—服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的CYP2D6PM患者，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。 服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。 注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷注意事項(xiàng)： ADHD(DSM-IV)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意障礙癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場所，如學(xué)校(或單位)和家中。癥狀不能源于其他精神疾病。 關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨(dú)的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。 對于注意障礙型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動(dòng)-沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、在不適當(dāng)?shù)膱龊媳寂芑蚺郎吓老?、難于進(jìn)行安靜活動(dòng)、忙碌或不?；顒?dòng)、講話太多、經(jīng)常插話、很難排隊(duì)等候、干擾他人。對于混合型，應(yīng)符合注意障礙和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。 綜合治療計(jì)劃的需要： 對于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法(心理的、教育的、社會的)。對于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾病(包括精神病)的患者。對于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾?，心理社會干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨(dú)的治療方法不充分時(shí)，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對其進(jìn)行藥物治療。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 臨床試驗(yàn)中5382名兒童或青少年ADHD患者及1007名成人ADHD患者服用本品。ADHD臨床試驗(yàn)期間，1625名兒童和青少年治療一年以上，2529名兒童和青少年治療超過6個(gè)月。 由于開展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，所以不能將一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率直接進(jìn)行比較，可能無法反映實(shí)踐中所觀察到的不良反應(yīng)率。 兒童和青少年臨床試驗(yàn) 兒童和青少年臨床試驗(yàn)中因不良反應(yīng)停藥的原因—兒童和青少年短期安慰劑對照試驗(yàn)中，3.0％(48/1613)的托莫西汀組患者和1.4％(13/945)的安慰劑組患者因不良反應(yīng)而停藥。全部研究中(包括開放研究和長期研究)，6.3％強(qiáng)代謝型(EM)患者和11.2％弱代謝型(PM)患者因一種不良反應(yīng)而停藥。本品治療的患者中，超過1名患者報(bào)告因易激惹(0.3％，N=5)、嗜睡(0.3％，N=5)、攻擊性(0.2％，N=4)、惡心(0.2％，N=4)、嘔吐(0.2％，N=4)、腹痛(0.2％，N=4)、便秘(0.1％，N=2)、疲乏(0.1％，N=2)、感覺異常(0.1％，N=2)、頭痛(0.1％，N=2)而停藥。 癲癇發(fā)作—本品尚未在兒科癲癇患者中進(jìn)行過系統(tǒng)評估，這是因?yàn)樯鲜兄爱a(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中將這些患者排除。臨床開發(fā)計(jì)劃中，0.2％(12/5073)的兒童出現(xiàn)癲癇發(fā)作，平均年齡10歲(范圍6～16歲)。臨床試驗(yàn)中弱代謝型患者癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為0.3％(1/293)，而強(qiáng)代謝型患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為0.2％(11/4741)。 兒童和青少年短期安慰劑對照試驗(yàn)中的常見不良反應(yīng)—表2列出了與服用本品相關(guān)(發(fā)生率2％或更高)且在安慰劑治療患者中未見相應(yīng)發(fā)生率的常見不良反應(yīng)(托莫西汀組發(fā)生率大于安慰劑組)。除了表2中根據(jù)統(tǒng)計(jì)意義Breslow-day測試選擇的某些特定不良反應(yīng)的BID及QD試驗(yàn)結(jié)果外，其他BID試驗(yàn)與QD試驗(yàn)的結(jié)果均相似。托莫西汀治療組患者最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率5％或更高，至少是安慰劑組的2倍，BID給藥或QD給藥)為惡心、嘔吐、疲乏、食欲下降、腹痛和嗜睡(見表1和表2)。 ADHD臨床試驗(yàn)(對照試驗(yàn)和非對照試驗(yàn))的補(bǔ)充數(shù)據(jù)顯示，大約5％-10％的兒科患者可能出現(xiàn)心率(≥20次/分鐘)或血壓(≥15～20mmHg)的重要臨床變化。 表1：兒童和青少年短期試驗(yàn)(最長18周)中托莫西汀相關(guān)的常見治療期間不良反應(yīng) a至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告出現(xiàn)反應(yīng)，且多于安慰劑組。下列反應(yīng)未達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)，但托莫西汀治療患者報(bào)告的反應(yīng)人數(shù)多于安慰劑組，且可能與使用托莫西汀治療有關(guān)：血壓升高，早醒(終期失眠癥)，潮紅，瞳孔放大，竇性心動(dòng)過速，乏力，心悸，情緒波動(dòng)，便秘，消化不良。至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告發(fā)生下列反應(yīng)，且人數(shù)等于或少于安慰劑組患者：咽喉疼痛，失眠(失眠包括：失眠、入睡困難、睡眠維持困難)。下列反應(yīng)未達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)，但顯示出劑量相關(guān)的統(tǒng)計(jì)意義：瘙癢。 b腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 c嗜睡包括：鎮(zhèn)靜，嗜睡。 表2：兒童和青少年短期試驗(yàn)(最長18周)中托莫西汀相關(guān)的常見治療期間不良反應(yīng) a腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 b便秘在Breslow-Day測試中未達(dá)統(tǒng)計(jì)意義，但因藥理學(xué)情況而包含在表中。 c情緒波動(dòng)在Breslow-Day測試中未達(dá)0.05統(tǒng)計(jì)意義水平，但p值＜0.1(趨勢)。 至少2％的兒童和青少年CYP2D6PM患者出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，且PM患者的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著高于CYP2D6EM患者：失眠(PM患者11％，EM患者6％)；體重降低(PM患者7％，EM患者4％)；便秘(PM患者7％，EM患者4％)；抑郁1(PM患者7％，EM患者4％)；震顫(PM患者5％，EM患者1％)；表皮脫落(PM患者4％，EM患者2％)；睡眠維持困難(PM患者3％，EM患者1％)，結(jié)膜炎(PM患者3％，EM患者1％)；暈厥(PM患者3％，EM患者1％)；早醒(PM患者2％，EM患者1％)；瞳孔放大(PM患者2％，EM患者1％)；鎮(zhèn)靜(PM患者4％，EM患者2％)。 1抑郁包括：抑郁、重度抑郁、抑郁癥狀、抑郁情緒、煩躁不安。 成人臨床試驗(yàn) 成人短期安慰劑對照試驗(yàn)中因不良反應(yīng)停藥的原因—成人短期安慰劑對照試驗(yàn)中，11.3％(61/541)托莫西汀組患者和3.0％(12/405)安慰劑組患者因不良反應(yīng)停藥。托莫西汀治療患者中，1名以上患者報(bào)告因失眠(0.9％，N=5)、惡心(0.9％，N=5)、胸痛(0.6％，N=3)、疲乏(0.6％，N=3)、焦慮(0.4％，N=2)、勃起功能障礙(0.4％，N=2)、情緒波動(dòng)(0.4％，N=2)、緊張不安(0.4％，N=2)、心悸(0.4％，N=2)或尿潴留(0.4％，N=2)而停藥。 癲癇發(fā)作—本品尚未在成年癲癇患者中進(jìn)行過系統(tǒng)評估，這是因?yàn)樯鲜兄爱a(chǎn)品的臨床試驗(yàn)將這些患者排除了。臨床研究過程中，0.1％(1/748)成年患者報(bào)告發(fā)生癲癇發(fā)作。這些臨床試驗(yàn)中，沒有弱代謝型患者(0/43)報(bào)告癲癇發(fā)作，而強(qiáng)代謝型患者的癲癇發(fā)作率為0.1％(1/705)。 成人短期安慰劑對照試驗(yàn)中的常見不良反應(yīng)—表4列出了與服用托莫西汀相關(guān)(發(fā)生率2％或更高)且在安慰劑治療患者中未見相應(yīng)發(fā)生率的常見不良反應(yīng)(托莫西汀的發(fā)生率大于安慰劑)。托莫西汀治療患者最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率5％或更高，至少是安慰劑組患者的2倍)為便秘、口干、惡心、食欲下降、頭暈、勃起功能障礙、排尿躊躇(見表3)。 ADHD臨床試驗(yàn)(對照試驗(yàn)和非對照試驗(yàn))的補(bǔ)充數(shù)據(jù)顯示，大約5％到10％的成年患者可能出現(xiàn)心率(≥20次/分鐘)或血壓(≥15～20mmHg)的重要臨床變化。 表3：成人短期試驗(yàn)(最長25周)中托莫西汀相關(guān)的常見治療期間不良反應(yīng) a至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)，且多于安慰劑治療患者。下列反應(yīng)未達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)，但報(bào)告人數(shù)托莫西汀治療患者多于安慰劑治療患者，且可能與托莫西汀治療有關(guān)：四肢厥冷、心動(dòng)過速、前列腺炎、睪丸疼痛、性高潮異常、腸胃氣脹、乏力、感覺寒冷、肌肉痙攣、味覺障礙、激越、坐立不安、尿急、尿頻、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、震顫、月經(jīng)不規(guī)律、皮疹及尿潴留。至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告下列反應(yīng)，且人數(shù)等于或少于安慰劑治療患者：焦慮、腹瀉、背痛、頭痛及咽喉疼痛。 b腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 c嗜睡包括：鎮(zhèn)靜、嗜睡。 d失眠包括：失眠、入睡困難、睡眠維持困難和早醒。 e排尿躊躇包括：排尿躊躇、尿流減弱。 f以全部男性人數(shù)為基礎(chǔ)(STRATTERA，N=943；安慰劑，N=869)。 g以全部女性人數(shù)為基礎(chǔ)(STRATTERA，N=754；安慰劑，N=691)。 以下不良事件發(fā)生在至少2％的成年CYP2D6弱代謝(PM)患者中，且在PM患者中的頻率高于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)患者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：視力模糊(PM患者4％，EM患者1％)；口干(PM患者35％，EM患者17％)；便秘(PM患者11％，EM患者7％)；緊張不安(PM患者5％，EM患者2％)；食欲下降(PM患者23％，EM患者15％)；震顫(PM患者5％，EM患者1％)；失眠(PM患者19％，EM患者11％)；睡眠障礙(PM患者7％，EM患者3％)；睡眠維持困難(PM患者5％，EM患者3％)；早醒(PM患者3％，EM患者1％)；尿潴留(PM患者6％，EM患者1％)；勃起功能障礙(PM患者21％，EM患者9％)；射精障礙(PM患者6％，EM患者2％)；多汗(PM患者15％，EM患者7％)；四肢厥冷(PM患者3％，EM患者1％)。 男性與女性性功能障礙—托莫西汀似乎使部分患者的性功能受到損害。大多數(shù)臨床試驗(yàn)均未對性欲、性表現(xiàn)和性滿意度等方面的變化進(jìn)行很好的評估，因?yàn)檫@些方面需要特別加以注意，且患者和醫(yī)生均不太愿意討論這些內(nèi)容。因此，產(chǎn)品說明書中所引用的不良性體驗(yàn)和性表現(xiàn)發(fā)生率估值有可能低于實(shí)際發(fā)生率。表3列出安慰劑對照試驗(yàn)中至少2％服用托莫西汀的患者報(bào)告的性副作用。 尚無足夠的嚴(yán)格試驗(yàn)對使用托莫西汀治療造成的性功能障礙進(jìn)行調(diào)查。在難以準(zhǔn)確了解與使用托莫西汀相關(guān)的性功能障礙風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)常規(guī)性地詢問這類可能的副作用情況。 上市后自發(fā)報(bào)告 本品批準(zhǔn)使用后，已發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)。除非另有說明，這些不良反應(yīng)在成年人、兒童和青少年中均有發(fā)生。由于這些不良反應(yīng)來自規(guī)模不確定人群的自發(fā)性報(bào)告，所以不一定能準(zhǔn)確估測其實(shí)際發(fā)生率，或不太可能與藥物使用建立因果關(guān)系。 心血管系統(tǒng)—QT間期延長，暈厥。 外周血管影響—雷諾現(xiàn)象。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)—昏睡。 骨骼肌肉系統(tǒng)—橫紋肌溶解。 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病—感覺減退；感覺異常(兒童和青少年)；感覺障礙；抽動(dòng)。 精神病類—抑郁和抑郁情緒，焦慮，性欲改變。 癲癇發(fā)作—上市后已報(bào)告發(fā)生癲癇發(fā)作。上市后的發(fā)作案例包括原已存在癲癇癥的患者、被認(rèn)為具備發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素的患者以及沒有發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素史或無確定的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。由于ADHD患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)背景不確定，所以很難準(zhǔn)確評估托莫西汀與癲癇發(fā)作之間的關(guān)系。 皮膚及皮下組織類疾病—脫發(fā)，多汗。 泌尿生殖系統(tǒng)—男性骨盆疼痛、排尿躊躇(兒童和青少年)，尿潴留(兒童和青少年)。

禁忌

過敏 鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成分過敏的患者。 單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開始。已有報(bào)道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴(yán)重的、有時(shí)會致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動(dòng)，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點(diǎn)。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)使用或清洗期過短時(shí)發(fā)生。 狹角型青光眼 在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴(kuò)大的危險(xiǎn)有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角型青光眼的患者中使用。 嗜鉻細(xì)胞瘤 已有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者服用本品后報(bào)告嚴(yán)重反應(yīng)，包括血壓升高和心動(dòng)過速。因此，鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者。 嚴(yán)重的心血管疾病 鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加(如，血壓增加15-20mmHg或心率增加20次/分鐘)，可能會使其病情惡化。

注意事項(xiàng)

自殺觀念 在患有注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的兒童或青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。在兒童和青少年中進(jìn)行的關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊的短期(6到18周)，安慰劑對照的臨床試驗(yàn)聯(lián)合分析顯示：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)試驗(yàn)(關(guān)于ADHD的11項(xiàng)試驗(yàn)和遺尿癥的1項(xiàng)試驗(yàn))共計(jì)超過2200名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產(chǎn)生自殺觀念的平均風(fēng)險(xiǎn)為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒有這一風(fēng)險(xiǎn)。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現(xiàn)自殺企圖。但在所有的試驗(yàn)中沒有自殺事件發(fā)生。所有的事件均發(fā)生在12歲及以下的兒童、治療的第一個(gè)月內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺觀念風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論是否可以外推到長期使用中還不清楚。一個(gè)相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或抑郁癥(MDD)患者中進(jìn)行，并沒有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀念或行為風(fēng)險(xiǎn)的增加。 所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應(yīng)該對其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和密切的觀察，特別是在藥物治療的最初幾個(gè)月，或在劑量改變時(shí)(減少或增加)。 使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后，有報(bào)告下列癥狀：焦慮，激越，驚恐發(fā)作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動(dòng)，靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)，輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動(dòng)出現(xiàn)之間沒有因果關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能預(yù)示自殺觀念的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該對使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進(jìn)行觀察。 關(guān)注治療過程中出現(xiàn)的變化，包括患者出現(xiàn)的可能自殺觀念或出現(xiàn)自殺觀念的先兆，特別是如果癥狀加重或突然發(fā)作，或患者出現(xiàn)現(xiàn)有癥狀外的癥狀時(shí)，可能需要停止藥物的使用。 接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護(hù)理人員應(yīng)該警惕患者出現(xiàn)激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺觀念的出現(xiàn)時(shí)對患者實(shí)施監(jiān)控，并立即向醫(yī)療服務(wù)提供者報(bào)告這些癥狀?；颊叩募彝コ蓡T和護(hù)理人員應(yīng)在日常生活中進(jìn)行觀測。 嚴(yán)重肝臟損傷 上市后報(bào)告顯示鹽酸托莫西汀能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗(yàn)中并沒有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告了極罕見的被認(rèn)為很可能或可能與使用本品有關(guān)的且有臨床意義的肝損傷病例。已經(jīng)報(bào)告罕見的肝功能衰竭病例，包括1例導(dǎo)致肝移植的病例。由于可能存在“報(bào)道不足”的問題，對于此類事件的發(fā)生率很難有精確的估計(jì)。已報(bào)告的肝功能受損病例多數(shù)發(fā)生在開始服用本品120天內(nèi)，一些患者出現(xiàn)顯著的肝酶升高[＞20×正常上限(ULN)]及黃疸伴膽紅素水平顯著升高(＞2×ULN)，并在停藥后恢復(fù)。其中一名患者出現(xiàn)以肝酶升高達(dá)到40倍正常值上限和黃疸伴膽紅素升高達(dá)12倍正常值上限為顯著特征的肝損傷，再次給藥后發(fā)生相似情況，停藥后的隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常，從而表明鹽酸托莫西汀可能會導(dǎo)致肝損傷。這樣的反應(yīng)可能在開始治療后幾個(gè)月出現(xiàn)，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能在停藥后數(shù)周內(nèi)顯示持續(xù)惡化。上述患者的肝功能均已恢復(fù)，沒有進(jìn)行肝移植。 在患者出現(xiàn)黃疸或其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時(shí)應(yīng)停止使用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時(shí)應(yīng)對其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以確定肝酶值。 嚴(yán)重的心血管事件 突然死亡和既往存在的心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重的心臟問題 兒童和青少年—具有心臟結(jié)構(gòu)異常或其他嚴(yán)重心臟問題的兒童和青少年患者中已經(jīng)報(bào)告服用鹽酸托莫西汀常用劑量治療相關(guān)的突然死亡。盡管一些嚴(yán)重的心臟問題增加突然死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是已知具有心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異?；蚱渌麌?yán)重心臟問題的兒童和青少年患者一般不應(yīng)該使用本品，這些情況可能更易增加托莫西汀對去甲腎上腺素的作用。 成人—服用常規(guī)劑量托莫西汀的成人ADHD患者已有報(bào)告出現(xiàn)突然死亡、卒中和心肌梗死。盡管托莫西汀在這些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相對于兒童，成人更可能具有嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異常、冠狀動(dòng)脈疾病或其他嚴(yán)重心臟問題。具有臨床顯著的心臟異常的成年患者應(yīng)該考慮不使用本品。 正在服用托莫西汀的患者應(yīng)該評估心血管狀況 考慮服用托莫西汀治療的兒童、青少年或成人患者應(yīng)該具有詳細(xì)病史記錄(包括猝死或心室性心律失常的家族病史檢查)和進(jìn)行體檢以評價(jià)是否存在心臟疾病，如果發(fā)現(xiàn)(如心電圖和超聲心動(dòng)圖)這些疾病跡象，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟評價(jià)。服用托莫西汀期間，出現(xiàn)壓力性胸痛、不能解釋的昏厥或其他可能表明心臟疾病的癥狀的患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行心臟評價(jià)。 對血壓和心率的影響 因?yàn)辂}酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動(dòng)過速、心血管或腦血管疾病的患者使用時(shí)應(yīng)注意。鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心臟或血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加，可能會使其病情惡化。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時(shí)和治療中應(yīng)定期測量脈搏和血壓以監(jiān)測可能出現(xiàn)的具有臨床意義的增加。 下表提供了出現(xiàn)下述情況的患者(兒童和成人)比例(短期、安慰劑對照臨床試驗(yàn))：舒張期血壓增加≥15mmHg、收縮期血壓增加≥20mmHg、心率增加≥20bpma。 a縮寫：bpm=次/分鐘；DBP=舒張期血壓；HR=心率；mmHg=毫米汞柱；SBP=收縮期血壓 b臨床試驗(yàn)期間，所有時(shí)間點(diǎn)滿足閾值要求的患者比例。 在兒科安慰劑對照注冊研究中，相對于安慰劑組的0％(0/934)，在鹽酸托莫西汀組心動(dòng)過速不良事件的發(fā)生率為0.3％(5/1597)。平均的心率增快在強(qiáng)代謝(EM)患者中為5.0次/分種，在弱代謝(PM)患者中為9.4次/分鐘。 在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者的平均心率增加顯著高于EM患者(11次/分與7.5次/分)。在一些PM患者中心率影響具有臨床意義。 在成人的安慰劑對照注冊研究中，心動(dòng)過速不良事件在安慰劑組為0.5％(2/402)，在鹽酸托莫西汀治療組為1.5％(8/540)。 在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者中舒張期血壓相對于基線的平均變化高于EM患者(4.21與2.13mmHg)，收縮期血壓相對于基線的平均變化也高于EM患者(PM：2.75與EM：2.40mmHg)。在一些PM患者中血壓影響具有臨床意義。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)體位性低血壓和暈厥的報(bào)道。在兒童和青少年臨床研究中，接受鹽酸托莫西汀的患者中有0.2％(12/5596)出現(xiàn)體位性低血壓，0.8％(46/5596)的患者出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年注冊研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％(6/340)出現(xiàn)體位性低血壓癥狀，安慰劑組為0.5％(1/207)。短期兒童和青少年安慰劑對照注冊研究中未報(bào)道出現(xiàn)暈厥。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓，或突然的心率或血壓變化的相關(guān)情況。 出現(xiàn)新的精神病性或躁狂癥狀 之前沒有精神疾病史或躁狂的兒童和青少年患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)精神疾病癥狀或躁狂癥狀(如幻覺、錯(cuò)覺或躁狂)，可能由常規(guī)劑量的托莫西汀引起。如果發(fā)生這些癥狀，需考慮相關(guān)的原因并停藥。在多項(xiàng)短期、安慰劑對照試驗(yàn)的匯總分析中，托莫西汀組患者中0.2％(1939名患者暴露于托莫西汀常規(guī)劑量幾周后，4名患者出現(xiàn)反應(yīng))出現(xiàn)這些癥狀，1056名安慰劑組患者中沒有出現(xiàn)這些癥狀。 篩選雙相情感障礙患者 通常，應(yīng)該給予治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者特別的關(guān)注，這是因?yàn)閷τ诰哂须p相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者在治療時(shí)可能會誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對于以上描述的任何一種癥狀是否代表這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對伴隨有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。 攻擊行為或敵意 應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意的出現(xiàn)或惡化。在兒童和青少年ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意。在兒科短期對照試驗(yàn)中，21/1308名(1.6％)接受托莫西汀治療的患者與9/806名(1.1％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.33[95％置信區(qū)間，0.67-2.64—沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。在成人安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，6/1697名(0.35％)接受托莫西汀治療的患者與4/1560名(0.26％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.38[95％置信區(qū)間，0.39-4.88—沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。盡管這一事件的報(bào)告并不是表明本品能夠引起攻擊行為或敵意的結(jié)論性證據(jù)，但在兒童、青少年和成人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，托莫西汀組出現(xiàn)該事件的頻率更高。 過敏事件 在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報(bào)告過敏反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。 對排尿的影響 在成人ADHD對照研究中，接受托莫西汀治療的患者中分別有1.7％(9/540)出現(xiàn)尿潴留，5.6％(30/540)出現(xiàn)排尿不暢，安慰劑組中分別為0％(0/402)和0.5％(2/402)。托莫西汀組中有2名出現(xiàn)尿潴留的成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。 陰莖持續(xù)勃起癥 服用本品的兒科和成人患者的上市后報(bào)告中，已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時(shí)。在一些事件的跟進(jìn)中，勃起癥狀在停用藥物后解決。疑似的陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。 對生長發(fā)育的影響 在幾個(gè)開放試驗(yàn)中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發(fā)育的長期影響。一般來說，在經(jīng)過最初的9－12個(gè)月的鹽酸托莫西汀治療之后，兒科患者的體重和身高的增長落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群預(yù)計(jì)的值。當(dāng)治療達(dá)3年時(shí)，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計(jì)值高0.5公斤。身高方面，在經(jīng)過12個(gè)月的治療之后，身高的增長趨于穩(wěn)定，治療達(dá)3年時(shí)，患者身高平均增長19.4厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)值低0.4厘米。(見下圖1)圖1：患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高的百分比的經(jīng)時(shí)曲線 這種生長模式大致相同，與患者接受治療時(shí)的發(fā)育程度無關(guān)。尚未進(jìn)入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療三年后體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低于預(yù)計(jì)值；已經(jīng)處于青春期(女孩＞8歲至≤13歲，男孩＞9歲至≤14歲)或青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒科患者接受治療三年后體重和身高的平均增長值接近或超過預(yù)計(jì)值。 對于強(qiáng)代謝和弱代謝的患者(EMs，PMs)，生長發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少2.4公斤和1.1厘米，強(qiáng)代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期對照試驗(yàn)中(9周以內(nèi))，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在一項(xiàng)固定劑量對照試驗(yàn)中，對于對照組，0.5mg/kg/日劑量組，1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組，分別各有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重至少減少3.5％。 在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中應(yīng)對患者的生長發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測。 實(shí)驗(yàn)室檢查 不需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。 CYP2D6代謝—服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。實(shí)驗(yàn)室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強(qiáng)抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高(見[不良反應(yīng)])。 聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑或已知的CYP2D6PM患者用藥 托莫西汀主要通過CYP2D6途徑被代謝為4-羥托莫西汀。當(dāng)聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁)或已知的CYP2D6PM患者用藥時(shí)，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見[用法用量]和[藥物相互作用])。 特殊人群 肝功能不全者—與正常人群相比，伴中度(Child-PughClassB)(2倍增高)和重度(Child-PughClassC)(4倍增高)肝功能不全的EM患者,托莫西汀的暴露量(AUC)增高。建議對中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量。 腎功能不全者—與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀暴露量(約增高65％)，但根據(jù)體重對劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。 性別—性別不影響托莫西汀的分布。 種族—種族不影響托莫西汀的分布(除PM在高加索人中較普遍這一因素)。 伴有共病的患者 伴抽動(dòng)障礙和Tourette綜合征的ADHD患者—在一項(xiàng)18周雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為7-17歲的148名兒科患者，這些患者DSM-IV診斷為ADHD伴抽動(dòng)障礙，其中大多數(shù)(80％)診斷為Tourette綜合征(Tourette綜合征：116名患者；慢性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)障礙：29名患者)，可變劑量范圍為0.5-1.5mg/kg/日(平均劑量1.3mg/kg/日)的托莫西汀與安慰劑相當(dāng)。非劣效分析揭示托莫西汀沒有加重這些患者的抽動(dòng)，通過耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表總分(YGTSS)確證這些患者的抽動(dòng)情況。進(jìn)入短期治療階段的148名患者中103名患者(69.6％)停止研究。托莫西汀組(76名患者中的38名，50.0％)和安慰劑組(72名患者中的45名，62.5％)停藥的主要原因?yàn)槿狈Ο熜?，多?shù)患者于第12周停藥。CGI-S≥4的患者首次訪視時(shí)符合“臨床未應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)(CGI-S與基線相同或增加)并進(jìn)入托莫西汀開放階段。已有上市后的抽動(dòng)報(bào)告。 伴焦慮癥狀和焦慮障礙的ADHD患者—在兩項(xiàng)上市后、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)ADHD并存焦慮障礙的患者服用本品沒有加重焦慮。 在一項(xiàng)12周雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為8-17歲的176名患者，這些患者符合ADHD的DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)以及具有單獨(dú)焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙或社交恐懼癥中至少一種焦慮障礙。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為0.8mg/kg/日，增加至目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日(中位劑量為1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日)。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過兒童焦慮量表(PARS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的158名患者中，26名(16％)患者停止研究。 在另外一項(xiàng)16周、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為18-65歲的442名患者，這些患者符合成人ADHD的DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)以及社交恐懼癥(23％患者具有廣泛性焦慮障礙)。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為40mg/日，增加至目標(biāo)劑量100mg/日(中位劑量為83mg/日±19.5mg/日)。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過社交焦慮量表(LSAS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的413名患者中，149名(36.1％)患者停止研究。已有上市后焦慮報(bào)告。 患者須知 患者首次接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療及隨后每次開具處方時(shí)應(yīng)該在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下閱讀藥物指南。 醫(yī)生或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)該把有關(guān)使用鹽酸托莫西汀治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)告知患者以及他們的家屬和護(hù)理人員，同時(shí)應(yīng)該對藥物的適當(dāng)使用提供咨詢?；颊哂袡?quán)討論藥物指南上的內(nèi)容并獲得任何問題的答案。 如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過程中發(fā)生以下問題，醫(yī)生應(yīng)該對患者給予建議并引起警惕。 自殺的風(fēng)險(xiǎn)—應(yīng)該鼓勵(lì)患者，患者家屬和護(hù)理人員警惕以下癥狀的出現(xiàn)：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調(diào)整的階段。建議患者家屬和護(hù)理人員每天都對這些癥狀的出現(xiàn)進(jìn)行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發(fā)作的。這些癥狀應(yīng)該向患者的醫(yī)生或醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行報(bào)告，特別是當(dāng)這些癥狀很嚴(yán)重，突然發(fā)作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時(shí)。這些癥狀可能與自殺觀念和行為有關(guān)，并表明需要對患者進(jìn)行非常密切的監(jiān)控以及藥物治療的改變。 嚴(yán)重肝損傷—患者在開始接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)該被告知在極少數(shù)情況下可能發(fā)生肝損傷。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或無法解釋的“流感樣”癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生。 攻擊性和敵意—患者應(yīng)被告知在注意到攻擊或敵意增加時(shí)應(yīng)立即通知醫(yī)生。 陰莖持續(xù)勃起癥—服用本品的兒科和成人患者已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時(shí)。應(yīng)該通知兒童患者的父母或監(jiān)護(hù)人以及成人患者陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。 眼睛刺激—鹽酸托莫西汀是一種眼睛刺激物。鹽酸托莫西汀膠囊不應(yīng)被打開。如果膠囊的內(nèi)容物與眼睛接觸，立即用水沖洗并咨詢相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人士，手或受污染的體表應(yīng)該盡快清洗。 藥物相互作用—如果患者正在服用或計(jì)劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補(bǔ)充劑或草藥，應(yīng)向醫(yī)生咨詢。 食物—鹽酸托莫西汀可與食物同服或單獨(dú)服用。 漏服—如果患者漏服一次，應(yīng)盡快補(bǔ)服；但在24小時(shí)內(nèi)，用量不應(yīng)超過鹽酸托莫西汀全天(24小時(shí))的處方量。 對精神運(yùn)動(dòng)的影響—患者需小心駕駛汽車或操作危險(xiǎn)的機(jī)器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 已發(fā)表的妊娠女性使用托莫西汀的研究不足以確認(rèn)藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)、產(chǎn)婦或胎兒的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。 該特殊人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)和其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。美國總?cè)丝谥?，臨床確診孕婦發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。 哺乳 尚無托莫西汀或其代謝產(chǎn)物在人乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響、或?qū)θ橹置诘挠绊懙臄?shù)據(jù)。托莫西汀在動(dòng)物乳汁中分泌，而當(dāng)一種藥物在動(dòng)物乳汁中分泌，這種藥物也很有可能在人乳汁中分泌。 應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處，母親對鹽酸托莫西汀的臨床需求，以及鹽酸托莫西汀或母親身體狀況對母乳喂養(yǎng)兒童的潛在不良影響。

兒童用藥

任何人考慮在兒童或青少年中使用鹽酸托莫西汀膠囊，必須對其使用的風(fēng)險(xiǎn)和臨床的需要進(jìn)行權(quán)衡。 鹽酸托莫西汀在兒童和青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)與成人中相似，對年齡小于6歲的兒科患者的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。

老年用藥

鹽酸托莫西汀在老年患者中的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。

藥物相互作用

單胺氧化酶抑制劑 與MAOI和影響腦單胺濃度的藥物合用時(shí)，已報(bào)告嚴(yán)重的，有時(shí)是致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌痙攣、可能有生命體征快速起伏的自發(fā)不穩(wěn)定性癥狀以及包括極度激越進(jìn)展為精神錯(cuò)亂和昏迷在內(nèi)的精神狀態(tài)改變)。一些病例出現(xiàn)類似神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的癥狀。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)或鄰近使用時(shí)發(fā)生。 CYP2D6抑制劑對托莫西汀的影響 在EM患者中，CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁)增加了托莫西汀穩(wěn)態(tài)血漿濃度，可達(dá)到在PM患者中觀察到的相似暴露量。相比單獨(dú)使用托莫西汀，在個(gè)別聯(lián)合使用帕羅西汀或氟西汀的EM患者中，托莫西汀的AUC大約高6至8倍，Css、Cmax高3至4倍。 在體外研究中顯示，在PM患者中聯(lián)合使用細(xì)胞色素P450抑制劑不會提高托莫西汀的血漿濃度。 抗高血壓藥物和收縮血管藥物 因?yàn)榭赡苡绊懷獕海c抗高血壓藥物和收縮血管藥物(如多巴胺、多巴酚丁胺)或其他增加血壓的藥物合用時(shí)，應(yīng)該慎用本品。 沙丁胺醇 鹽酸托莫西汀膠囊應(yīng)慎用于正在接受沙丁胺醇(或其他β2受體激動(dòng)劑)全身給藥治療(口服或靜脈輸注)的患者，因?yàn)樯扯“反紝π难芟到y(tǒng)的作用可能增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心率和血壓升高。沙丁胺醇(600mcg靜脈注射2小時(shí)以上)引起心率和血壓的增高。托莫西汀(60mg每日二次服用5天)可加強(qiáng)這些作用，在聯(lián)合使用沙丁胺醇和托莫西汀的初期最明顯。然而，另一項(xiàng)研究中，21名排除了弱代謝狀態(tài)的健康亞裔受試者合用吸入性沙丁胺醇(200-800mcg)與托莫西汀(每次80mg，每日一次，連用5天)后，未觀察到對心率和血壓的上述影響。 托莫西汀對P450酶的影響 托莫西汀不會產(chǎn)生具有臨床意義的對P450酶的抑制或削弱，包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。 CYP3A底物(如咪唑安定)—聯(lián)合使用鹽酸托莫西汀(60mg每日兩次服用12天)和咪唑安定(一種典型的被CYP3A4代謝的藥物，單劑量5mg)，結(jié)果顯示，咪唑安定的AUC有15％的增高。對于通過CYP3A代謝的藥物沒有劑量調(diào)節(jié)的建議。 CYP2D6底物(如去甲丙咪嗪)—聯(lián)合使用鹽酸托莫西汀(40或60mg每日二次服用13天)和去甲丙咪嗪(一種典型的被CYP2D6代謝的藥物，單劑量50mg)，不改變?nèi)ゼ妆溧核幋鷦?dòng)力學(xué)。對于經(jīng)CYP2D6代謝的藥物，沒有劑量調(diào)節(jié)的建議。 乙醇 同時(shí)使用鹽酸托莫西汀和乙醇，并不改變乙醇的興奮作用。 哌甲酯 與單獨(dú)服用哌甲酯相比，鹽酸托莫西汀與哌甲酯合用并不增加對心血管的影響。 高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 在體外研究中，進(jìn)行了托莫西汀和高血漿蛋白結(jié)合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法林、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結(jié)合。同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結(jié)合。 影響胃液pH值的藥物 升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁、奧美拉唑)不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

藥物過量

鹽酸托莫西汀藥物過量的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有限。 上市后已有因?yàn)檫^量混合服用鹽酸托莫西汀和至少其他一種藥物而導(dǎo)致死亡的病例被報(bào)道。但沒有僅因?yàn)檫^量服用鹽酸托莫西汀而導(dǎo)致死亡的病例被報(bào)告，包括故意過量服用劑量高達(dá)1400mg。一些過量服用鹽酸托莫西汀的病例中已經(jīng)報(bào)告癲癇發(fā)作。急性或慢性過量服用鹽酸托莫西汀常見癥狀是胃腸系統(tǒng)癥狀、嗜睡、頭暈、顫動(dòng)和行為異常，也報(bào)告了激越和活動(dòng)過度。與交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的輕度至中度癥狀和體征(如：心動(dòng)過速、血壓升高、散瞳、口干)也有報(bào)道，多數(shù)事件為輕度至中度。罕有報(bào)告QT延長和精神改變，包括方向障礙和幻覺。 藥物過量的處理 咨詢經(jīng)認(rèn)證的毒物控制中心，了解最新指導(dǎo)及建議。由于托莫西汀蛋白結(jié)合率高，所以如用透析來處理藥物過量沒有很大用處。

臨床試驗(yàn)

兒童和青少年 短期研究—對兒科患者(6至18歲)進(jìn)行的4項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，確立了鹽酸托莫西汀對ADHD的療效。約三分之一的患者符合DSM-Ⅳ注意缺陷亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，三分之二符合注意缺陷和多動(dòng)/沖動(dòng)混合型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(見[用法用量]) 為評價(jià)ADHD的癥狀和體征，研究者使用ADHDRatingScale-Ⅳ-ParentVersion量表(ADHDRS)總分(包括多動(dòng)/沖動(dòng)和注意缺陷量表)，比較了使用鹽酸托莫西汀和安慰劑治療的患者基線至終點(diǎn)的平均變化，對主要療效指標(biāo)進(jìn)行了意向治療(intent-to-treat)分析。ADHDRS中的每個(gè)條目均直接對應(yīng)DSM-Ⅳ中ADHD的一個(gè)癥狀標(biāo)準(zhǔn)。 研究1，是對8至18歲的兒童和青少年(N=297)進(jìn)行8周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量效應(yīng)的短期治療研究?；颊叻霉潭▌┝康柠}酸托莫西汀(0.5、1.2或1.8mg/kg/日)或安慰劑。鹽酸托莫西汀分早晨和傍晚兩次服用。根據(jù)ADHDRS評分結(jié)果，兩個(gè)鹽酸托莫西汀高劑量組ADHD癥狀的改善優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。沒有觀察到1.8mg/kg/日劑量相對于1.2mg/kg/日有額外的益處。0.5mg/kg/日劑量的鹽酸托莫西汀不優(yōu)于安慰劑。 研究2，是對6至16歲的兒童和青少年(N=171)進(jìn)行6周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的短期治療研究，患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀在早晨單次服用，并根據(jù)臨床效果以體重為基礎(chǔ)進(jìn)行劑量調(diào)整，最大劑量達(dá)1.5mg/kg/日。鹽酸托莫西汀平均最終劑量約為1.3mg/kg/日。根據(jù)ADHDRS評分，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示，每日早晨服用一次鹽酸托莫西汀膠囊是有效的。 在2項(xiàng)同樣針對7至13歲兒童(研究3，N=147；研究4，N=144)進(jìn)行的9周短期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，將鹽酸托莫西汀膠囊和哌甲酯與安慰劑進(jìn)行比較。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚(放學(xué)后)兩次服用，并根據(jù)臨床效果以體重為基礎(chǔ)調(diào)整劑量。鹽酸托莫西汀膠囊最大推薦劑量為2.0mg/kg/日。在兩項(xiàng)研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都約1.6mg/kg/日。根據(jù)ADHDRS評分結(jié)果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善均優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 按照性別和年齡(＜12和12至17歲)亞組進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒有足夠的暴露量進(jìn)行種族差異的考察。 維持研究—一項(xiàng)在兒童和青少年(6-15歲)門診患者中進(jìn)行的研究確定了本品維持治療ADHD的療效。在本品(1.2-1.8mg/kg/日)最初10周開放治療階段期間持續(xù)應(yīng)答4周的符合DSM-ⅣADHD標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)入組，在雙盲階段繼續(xù)給予當(dāng)前劑量的托莫西汀(N=292)或安慰劑(N=124)，以觀察復(fù)發(fā)情況。開放階段的應(yīng)答定義為CGI-ADHD-S評分≤2且受試者ADHDRS-Ⅳ-Parent量表總分相對于基線至少降低25％。在雙盲治療第一階段期間托莫西汀組持續(xù)應(yīng)答約8個(gè)月的患者，繼續(xù)服用當(dāng)前劑量(N=81)或安慰劑(N=82)以觀察復(fù)發(fā)情況。雙盲階段的復(fù)發(fā)定義為CGI-ADHD-S評分相對于開放階段終點(diǎn)至少增加2分以及受試者ADHDRS-Ⅳ-Parent總分回復(fù)到兩次連續(xù)訪視評分的90％以上。兩個(gè)雙盲階段中，患者繼續(xù)服用托莫西汀治療至出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著長于安慰劑。 成人 2項(xiàng)對符合DSM-Ⅳ中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)的18歲及以上成人進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，確定了鹽酸托莫西汀對成人ADHD的療效。 研究者使用有30個(gè)條目的康納斯成人多動(dòng)癥評定量表(CAARS)評估ADHD的癥狀和體征。主要療效指標(biāo)是18項(xiàng)ADHD癥狀總分(CAARS中注意缺陷和多動(dòng)/沖動(dòng)分量表之和)在治療前后的平均變化，使用的分析方法是意向治療(intent-to-treat)分析。 在2項(xiàng)同樣的10周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照短期治療研究中(研究5，N=280；研究6，N=256)，患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚兩次服用，并根據(jù)臨床效果，在60至120mg/日的范圍內(nèi)調(diào)整劑量。在兩項(xiàng)研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都約為95mg/日。這兩項(xiàng)研究表明，根據(jù)CAARS評分結(jié)果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善都優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 按照性別和年齡(＜42和≥42歲)亞組進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒有足夠的暴露量進(jìn)行種族差異的考察。

藥理毒理

藥理作用 托莫西汀治療注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的確切機(jī)制尚不清楚。根據(jù)體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取和耗竭試驗(yàn)結(jié)果，推測可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸托莫西汀Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但CHO細(xì)胞二倍染色體百分率輕度升高，提示存在核內(nèi)復(fù)制(數(shù)目畸變)。代謝產(chǎn)物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和UDS試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量達(dá)57mg/kg/天(按mg/m2折算，相當(dāng)于人最大劑量的6倍)，未見對生育力的影響。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)100mg/kg/天，在3個(gè)試驗(yàn)中有1個(gè)試驗(yàn)在該劑量下可見活胎數(shù)減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見胎仔頸動(dòng)脈非典型起源及鎖骨下動(dòng)脈缺失的發(fā)生率輕微增加。無上述影響的劑量為30mg/kg/天。按mg/m2折算，兔100mg/kg劑量相當(dāng)人最大劑量的23倍，兔血漿中托莫西汀暴露量(AUC)估計(jì)為人最大劑量下AUC的3.3倍(強(qiáng)代謝者)或0.4倍(弱代謝者)。 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀達(dá)50mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的6倍)，從交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官發(fā)生期、哺乳期連續(xù)給藥，進(jìn)行了2次試驗(yàn)，1個(gè)試驗(yàn)中可見幼仔體重和存活率降低。在25mg/kg劑量下也可見幼仔存活率降低，13mg/kg劑量組未見降低。大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，從交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官發(fā)生期給藥，在40mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的5倍)劑量下可見胎仔體重降低(僅雌性)和椎弓骨化不全發(fā)生率增多，在20mg/kg/天劑量下未見上述異常。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)150mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的17倍)，未見對胎仔的不良影響。 致癌性 大鼠和小鼠連續(xù)2年摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量分別達(dá)47和458mg/kg/天，未見致癌性。大鼠試驗(yàn)中的最高劑量分別約為在兒童和成人中最大劑量的8和5倍(按mg/m2折算)，該劑量下大鼠AUC估計(jì)為人最大劑量下AUC的1.8倍(強(qiáng)代謝者)或0.2倍(弱代謝者)。小鼠試驗(yàn)中的最高劑量分別約為兒童和成人中最大劑量的39和26倍(按mg/m2折算)。 幼齡動(dòng)物毒性 在幼齡大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)評價(jià)托莫西汀對生長、神經(jīng)行為和性發(fā)育影響的試驗(yàn)。大鼠從出生后早期(10日齡)至成年灌胃給予托莫西汀1、10、50mg/kg/天(按mg/m2折算，分別約為人最大劑量的0.2、2、8倍)，觀察到陰道張開(所有劑量)和包皮分離(10、50mg/kg)輕度延遲，附睪重量和精子數(shù)量輕度減少(10、50mg/kg)，黃體輕度減少(50mg/kg)，但不影響生育力和生殖行為；在50mg/kg組劑量下門齒萌出輕度延遲；在15日齡(雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg)和30日齡(雌性50mg/kg)時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)輕度增加，但60日齡時(shí)未見影響；學(xué)習(xí)和記憶檢測未見影響。這些發(fā)現(xiàn)對人類的意義尚不清楚。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主要通過氧化代謝清除，包括細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時(shí)。小部分為CYP2D6代謝的藥物的弱代謝(PM)人群(大約7％的高加索人和2％的非洲籍美國人，中國人群CYP2D6代謝為PM的發(fā)生率約為1％)。與正常代謝人群［強(qiáng)代謝(EM)］相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高10倍的AUC、高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率(血漿半衰期大約為24小時(shí))。抑制CYP2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的暴露增高。 對參加某些臨床試驗(yàn)的400多名兒童和青少年進(jìn)行了托莫西汀藥代動(dòng)力學(xué)的評價(jià)，主要選用了人群藥代動(dòng)力學(xué)研究。也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在以mg/kg標(biāo)準(zhǔn)計(jì)的劑量下，在兒童、青少年和成人中觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經(jīng)體重校正后的清除率和分布容積也相似。 吸收和分布—口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對生物利用度分別約為63％和94％。服藥后，大約在1-2小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)。 鹽酸托莫西汀可與食物同時(shí)或分開服用。對于成人，鹽酸托莫西汀與標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度(AUC)，但確實(shí)減少吸收速率，使Cmax下降37％，Tmax延遲3小時(shí)。在臨床研究中，兒童和青少年同時(shí)服用鹽酸托莫西汀和食物，會使Cmax降低9％。 靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍內(nèi)的患者分布容積相似。 在治療濃度血漿中，98％的托莫西汀與蛋白結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。 代謝和清除—托莫西汀主要通過CYP2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群(EM)相比，在此途徑的慢代謝人群(PM)中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍，Css、Cmax約高5倍。實(shí)驗(yàn)室檢查可以鑒別CYP2D6PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實(shí)質(zhì)性升高，有必要調(diào)節(jié)給藥劑量(見[注意事項(xiàng)])。托莫西汀對CYP2D6途徑不抑制或削弱。 無論CYP2D6狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產(chǎn)物都是4-羥托莫西汀，該產(chǎn)物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低(在EM中為托莫西汀濃度的1％，在PM中為托莫西汀濃度的0.1％)。4-羥托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低(在EM中為托莫西汀濃度的5％、在PM中為托莫西汀濃度的45％)。 成人口服后，在EM人群中托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35L/hr/kg，平均半衰期為5.2小時(shí)?？诜心魍?，在PM人群中平均表觀血漿清除率為0.03L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時(shí)。與EM人群相比，在PM人群中托莫西汀的AUC約高10倍，Css、Cmax約高5倍。在EM人群中4-羥托莫西汀的清除半衰期與N-去甲基托莫西汀相近(6到8小時(shí))，而在PM人群中N-去甲基托莫西汀的半衰期較長(34到40小時(shí))。 托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經(jīng)尿排泄(劑量的80％以上)，而經(jīng)糞便排出較少(不到劑量的17％)。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄(不到劑量的3％)。提示該藥的生物轉(zhuǎn)化較多。

貯藏

密封，室溫保存。

包裝

鋁塑包裝/復(fù)合膜袋。①7粒/板，1板/盒。②14粒/板，1板/盒。③14粒/板，2板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH12472021

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20213814

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱：合肥合源藥業(yè)有限公司 注冊地址：安徽省合肥市甘泉路358號 郵政編碼：230088 電話號碼：0551-653682510551-65396630 傳真號碼：0551-65396630 網(wǎng)址：www.heyuanpharm.com

生產(chǎn)企業(yè)

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