西樂葆0.2g*6粒

警示語

心血管血栓事件 非甾體類抗炎藥(NSAIDS)可使嚴重心血管血栓事件，包括心肌梗死和卒中中的風險加，其風險可能是致命的。這種風險可能出現(xiàn)在治療的早期，并可能隨藥物使用時間的廷長而増加(見[注意事項]-警告)。 塞來昔布禁用于冠狀動脈旁路搭橋(CABG)手術(shù)(見[禁忌]和[注意事項])。 胃腸道出血、潰瘍和穿孔 非甾體類抗藥會使嚴重胃腸道不良事件的風險增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風險可能是致命的。這些事件可以在用藥期間的任何時間出現(xiàn)，并且可以沒有警示癥狀。老年患者以及有消化性潰瘍和/或胃腸出血既往病史的患者發(fā)生嚴重胃腸道事件的風險更大(見[注意事項]-警告)。

藥品名稱

通用名稱：塞來昔布膠囊 商品名稱：西樂葆Celebrex
英文名稱：CelecoxibCapsules
漢語拼音：SailaixibuJiaonang

成份

本品主要成份及其化學(xué)名稱為：塞來昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C17H14F3N3O2S 分子量：381.38

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。

適應(yīng)癥

塞來昔布適用于： 1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎（OA）的癥狀和體征。 2)用于緩解成人類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀和體征。 3)用于治療成人急性疼痛（AP）。（見[臨床試驗]） 4)用于緩解強直性脊柱炎的癥狀和體征。

規(guī)格

0.2g

用法用量

在決定使用塞來昔布前，應(yīng)仔細考慮塞來昔布和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項]-警告）。 骨關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個體情況決定本品治療的最低劑量。進食的時間對此使用劑量沒有影響。 骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg每日兩次口服。 類風濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg至200mg，每日兩次。 急性疼痛：推薦劑量為第1天首劑400mg,必要時，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。 強直性脊柱炎:本品治療強直性脊柱炎的癥狀和體征的推薦劑量為每日200mg，單次服用（每日一次）或分次服用（每日兩次）。如服用6周后未見效，可嘗試每日400mg。如每日400mg服用6周后仍未見效，應(yīng)考慮選擇其他治療方法。 特殊人群 肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-PughII級)本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50％。不建議嚴重肝功能受損患者使用塞來昔布（見[藥代動力學(xué)]-特殊人群）。

不良反應(yīng)

在臨床對照研究中，已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100例類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500例患者接受的每日總劑量達200mg（100mg每日兩次或200mg每日一次）或更高，包括400多例患者接受每日總劑量達800mg（400mg每日兩次）。約有3900例患者接受上述劑量6個月或6個月以上，其中約2300例患者達一年或一年以上，124例達2年或2年以上。 由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當?shù)模遗R床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。 上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件： 在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12項臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1％，在安慰劑組為6.1％。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛（在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8％和0.7％）。安慰劑組0.6％的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6％。 關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件 表1顯示了在骨關(guān)節(jié)炎或類風濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的12項含安慰劑和/或陽性藥物對照的臨床研究中所有塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件（不論是否與治療有無因果關(guān)系）。由于這12項試驗的研究期限不同，這些試驗中的患者服用藥物的時間不同，所以從這些百分數(shù)中不能得到累積發(fā)生率。 表1:上市前的類風濕關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2％的不良事件 以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2％(0.1-1.9％)的不良事件（患者服用塞來昔布膠囊100-200mg每日兩次或200mg每日一次)。 胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。 心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動脈病變、心肌梗死。 全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。 免疫系統(tǒng)疾?。簡渭冃园捳?、帶狀皰疹、細菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。 中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。 女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。 男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。 聽力和前庭：失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴。 心率和心律：心悸、心動過速。 肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高。 代謝和營養(yǎng)：尿素氮（BUN）升高、肌酸激酶（CPK）升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。 肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項強直、滑膜炎、腱炎。 血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多。 精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。 血液系統(tǒng)：貧血。 呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。 皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。 給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。 特殊感覺：味覺錯亂。 泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。 視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。 以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率<0.1％的其它非常罕見的嚴重不良反應(yīng) (在服用本品患者中,下列嚴重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報道的用斜體字表示。) 心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。 胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。 肝膽系統(tǒng)：膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭、暴發(fā)性肝炎、肝壞死（見[注意事項]-對肝臟的影響)、膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎。 血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細胞性貧血、白細胞減少。 代謝：低血糖、低鈉血癥。 神經(jīng)系統(tǒng)：無菌型腦膜炎、共濟失調(diào)、自殺、味覺減退、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血（見[藥物相互作用]-華法林）。 精神：幻覺。 腎臟：急性腎衰、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、微小病變、低鈉血癥。 皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥、伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹（DRESS或者過敏綜合癥）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）。 全身性：膿毒血癥、猝死、過敏樣反應(yīng)、血管性水腫。 女性生殖系統(tǒng)：女性生育能力降低（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]） 長期、安慰劑對照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)： 在APC（塞來昔布預(yù)防腺瘤試驗）和PreSAP（自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗）兩項臨床研究中，塞來昔布用量為400mg/日至800mg/日，用藥時間長達3年。（見特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究）。 部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究（治療持續(xù)12周；參見塞來昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對照研究的不良事件）。對比上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究，塞來昔布治療發(fā)生率較高的不良反應(yīng)如下： 在長期息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率≥1％，高于安慰劑組，且這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道： 感染和侵染：耳部感染。 胃腸道異常：憩室、腸易激惹綜合征。 肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：肌肉痙攣。 生殖系統(tǒng)和乳腺異常：前列腺炎、良性前列腺增生癥。 實驗室檢查異常：前列腺特異性抗原濃度升高。 在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在0.1％～1％(含0.1％，但不含1％)之間，高于安慰劑組。同時，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對照研究中未被報道，或在長期安慰劑對照的腺瘤息肉預(yù)防研究中發(fā)生頻率更高。 神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞 眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。 耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎、聽覺減退。 心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動過緩、心室肥大。 血管異常：深靜脈血栓。 生殖系統(tǒng)和乳房異常：更年期癥狀、卵巢囊腫。 實驗室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。 損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。 胃腸道異常：痔出血、排便次數(shù)增加。 肌肉骨骼與結(jié)締組織異常：腱鞘囊腫。 良性、惡性和性質(zhì)未明的腫瘤：脂肪瘤。 精神異常：睡眠障礙。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：夜尿癥。 呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔異常：發(fā)聲困難。 感染和侵染：丹毒、螺桿菌感染、牙齦感染、傷口感染。 隨機對照試驗數(shù)據(jù): 一個累積薈萃分析納入了89個塞來昔布隨機對照臨床試驗，超過38000多名患者使用塞來昔布治療疼痛或炎癥。 在本累積性薈萃分析中，以下兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率高于關(guān)節(jié)炎上市前的臨床研究（治療持續(xù)12周；參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）。 塞來昔布N=38102 白細胞減少0.14％ 昏厥0.12％ 以下不良反應(yīng)在塞來昔布治療組的發(fā)生率在0.1％-1％之間，且未在關(guān)節(jié)炎上市前對照試驗的不良反應(yīng)部分中列出（參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）： 胃腸道異常：胃潰瘍 以下不良反應(yīng)在塞來昔布治療組的發(fā)生率<0.1％，且未在關(guān)節(jié)炎上市前對照試驗的不良反應(yīng)部分中列出（參見上文的塞來昔布上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件）： 精神異常：意識模糊。 心臟異常：心律失常。 血管異常：面部潮紅。 胃腸道異常：十二指腸潰瘍、食管潰瘍。 皮膚及皮下組織異常：大皰性皮炎。 CLASS研究中的安全性數(shù)據(jù)： 血液系統(tǒng)的事件： 在該項研究中（見特別研究–CLASS），服用本品400mg每日兩次（分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4倍和2倍，是FAP的批準劑量）的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低（>2g/dL）的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg每日兩次或布洛芬800mg每日三次的患者，分別為0.5％、1.3％和1.9％。無論是否同時服用ASA本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見[藥理毒理]–血小板)。 退出研究/嚴重不良事件（SAE）： 第9個月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier累積率分別為24％、29％和26％。三個治療組之間嚴重不良事件（SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況）的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8％、7％和8％。 強直性脊柱炎研究中觀察到的不良事件： 在安慰劑和藥物對照的強直性脊柱炎研究中，共有378例患者接受塞來昔布治療。研究中藥物劑量最高達400mg每日一次。在強直性脊柱炎研究中報告的不良事件類型與骨關(guān)節(jié)炎/類風濕關(guān)節(jié)炎研究中 報告的相似。 鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件： 在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽癥）。

禁忌

本品禁用于對塞來昔布或產(chǎn)品中其它任何一種成分過敏者。 本品不可用于已知對磺胺過敏者。 本品不可用于服用阿司匹林或其他環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑在內(nèi)的NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏樣反應(yīng)的患者。在這些患者中已有NSAIDs誘發(fā)的嚴重的（極少是致命的）過敏反應(yīng)報道（見[注意事項]-過敏樣反應(yīng)和[注意事項]-伴有哮喘）。 本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療（見[注意事項]-警告）。 本品禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。 本品禁用于重度心力衰竭患者。

注意事項

警告 心血管影響 心血管血栓性事件 長期使用塞來昔布可能增加嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的風險，其風險可能是致命的。在APC試驗中，與安慰劑相比，塞來昔布400mg每日兩次，心源性死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的相對風險比（RR）為3.4(95％CI：1.4～8.5)，塞來昔布200mg每日兩次的相對風險比為2.8(95％CI：1.0～6.4)。塞來昔布治療組的三年復(fù)合終點累積發(fā)生率分別為3.0％（20/671例受試者）和2.5％（17/679例受試者），安慰劑組為0.9％（6/679例受試者）。與安慰劑治療組相比，塞來昔布兩個治療組復(fù)合終點發(fā)生率的增加主要是因為心肌梗死發(fā)生率的增加所致。（見特別研究-腺瘤息肉研究）。 所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，可能有相似的風險，已知有心血管疾病或有心血管疾病危險因素的患者，其風險可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風險最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量，即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發(fā)生后該馬上尋求醫(yī)生幫助。 尚沒有一致的證據(jù)證明，同時服用阿司匹林可以減少與NSAIDs使用相關(guān)的嚴重心血管血栓性事件風險的增加。同時使用阿司匹林和塞來昔布使嚴重胃腸道事件的風險增加（見胃腸道影響-胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風險）。 在兩項大規(guī)模的、對照的臨床試驗中使用其它的COX-2選擇性NSAID治療CABG手術(shù)后前10-14天的疼痛，發(fā)現(xiàn)心肌梗塞和中風的發(fā)生率增加（見[禁忌]）。 由于缺乏對血小板的作用，塞來昔布不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管血栓栓塞性疾病。因為塞來昔布不會抑制血小板凝集，因此不應(yīng)該停用抗血小板治療藥物（例如乙酰水楊酸）。 高血壓 和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加，服用噻嗪類或髓攀利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗火藥（NSAIDs）包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。CLASS試驗中，使用本品，布洛芬和雙氯芬酸治療的患者高血壓的發(fā)生率分別為2.4％、4.5％和2.5％（見特別研究-CLASS）。 充血性心力衰竭和水腫 與其它已知能夠抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些服用NSAIDs包括塞來昔布的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫（見）[不良反應(yīng)]）。在CLASS研究中（見特別研究-CLASS），服用塞來昔布400mg每日兩次[分別是骨關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4倍和2倍]、布洛芬800mg每日三次和雙氯芬酸75mg每日兩次的患者第9個月外周水腫的Kaplan-Meier累積率分別為4.5％、6.9％和4.7％。因此，應(yīng)該對既往患有充血性心力衰竭或高血壓的患者進行密切監(jiān)測。塞來昔布應(yīng)慎用于有體液潴留、心衰或者患有其它可能導(dǎo)致或加重液體潴留的疾?。ò切┱诮邮芾蛑委熁蛘呔哂醒萘繙p少風險）的患者。 胃腸道（GI）影響—胃腸道潰瘍，出血和穿孔的風險： 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括本品，可引起嚴重的可能致命的胃腸道事件，包話胃、小腸或大腸的出血、潰瘍和穿孔。接受非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療的患者，這些不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在任何時候，伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治療發(fā)生嚴重的胃腸道不良事件的患者中僅有1例會出現(xiàn)癥狀。在CLASS試驗中所有患者在第9個月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78％，小劑量阿司匹林組為2.19％，第9月時，年齡大于和等于65歲患者的發(fā)生率為1.40％，同時服用ASA為3.06％（見特別研究-CLASS）。長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），在治療過程中發(fā)生嚴重胃腸道事件的可能性有增加的趨勢。但是，即使短期治療也不是沒有風險。 既往有胃腸道潰瘍和出血史的患者使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時應(yīng)特別小心。 既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）發(fā)生胃腸出血的危險性比沒有這些危險因素的病人高10倍。增加使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療的患者胃腸出血危險的其他因素包括同時口服皮質(zhì)類因醇類藥物或抗凝劑，長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療，吸煙，飲酒，老年齡和一般健康情況差。大部分致命的胃腸道事件的自發(fā)報告發(fā)生在老年和衰弱的患者，因此治療此類病人時應(yīng)特別小心。 為使?jié)撛诘奈改c道危險性最小化，盡可能使用在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。醫(yī)生和患者在本品治療過程中應(yīng)對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕，如果懷疑發(fā)生嚴重胃腸道不良事件，應(yīng)迅速開始其他的評價和治療，對于高危的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為不含非甾體抗炎藥（NSAIDs）的治療方案。 對肝臟影響： 中度肝功能受損患者（Child-PughB級）應(yīng)該慎用塞來昔布，建議開始治療時使用最低推薦劑量（見[用法用量]）。 在關(guān)于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的臨床研究中，多至15％的服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者會有一項或多項肝臟實驗室指標的臨界增高，約有1％的患者會出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）。繼續(xù)治療下，這些實驗室異常值會進展，保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常。在非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品的治療中，有罕見的嚴重肝臟反應(yīng)的報道（見[不良反應(yīng)]上市后用藥經(jīng)驗），包括黃疸型和致命的暴發(fā)型肝炎，肝壞死和肝功能衰竭（有些將會致命）。在本品對照臨床研究中，肝臟實驗室指標的臨界增高的發(fā)生，在塞來昔布膠囊治療組為6％，安慰劑組為5％；出現(xiàn)顯著的ALT或AST的升高，在塞來昔布膠囊治療組為0.2％而安慰劑組為0.3％。 若服用本品的患者也有提示肝臟功能不全的癥狀和/或體征，或有肝臟功能不全的實驗室證據(jù)，應(yīng)仔細觀測肝臟功能惡化發(fā)展的證據(jù)。若癥狀和體征均提示肝臟疾病進展，或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸細胞增多癥，皮疹等）應(yīng)停用塞來昔布。 腎臟影響 長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。有毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起補償作用的患者。在這些患者中，使用NSAID會導(dǎo)致前列腺素生成的劑量依賴性減少，隨之發(fā)生腎血流量減少，這將促成明顯的腎臟失代償。此類風險最高的患者是腎功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者，使用利尿劑和ACE抑制劑的患者和老年患者。停用非甾體抗炎藥（NSAIDs）后，通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。臨床試驗顯示，本品對腎臟的影響與對照的非甾體抗炎藥（NSAIDs）相似。 脫水患者在開始治療時應(yīng)該多加注意。建議首先給予補水治療，然后開始采用塞來昔布治療。 在現(xiàn)有的對照臨床研究中，尚無在進展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用本品的資料。故不推薦在進展期腎臟患者中應(yīng)用本品。如必須使用本品，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。 過敏反應(yīng) 與一般的非甾體類抗炎藥物相同，在未服用過本品的患者中也可以發(fā)生過敏反應(yīng)。上市后用藥經(jīng)驗表明，服用本品的患者極少發(fā)生過敏反應(yīng)和血管性水腫。本品不應(yīng)用于有阿司匹林三聯(lián)癥的患者。這些癥侯群特征性地出現(xiàn)在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉，或出現(xiàn)在服用阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥物后出現(xiàn)嚴重的，潛在致命的支氣管痙攣的患者（見[禁忌]和[注意事項]-伴有哮喘）。如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)進行急診治療。 皮膚反應(yīng) 本品一種磺胺類藥物，可引起可能致命的，嚴重的皮膚不良反應(yīng)。例如剝脫性皮炎、StevcnsJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TENS）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下和既往未知對磺胺過敏的患者中出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的任何其他征象時，應(yīng)停用塞來昔布。 妊娠期 在妊娠晚期（從孕期的第30周開始）應(yīng)避免使用塞來昔布，因為這將可能導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合。（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]） 皮質(zhì)類固醇激素治療 塞來昔布不能用來替代皮質(zhì)類固醇激素或治療皮質(zhì)類固醇激素缺乏。驟然停用皮質(zhì)類固醇激素會導(dǎo)致需皮質(zhì)類固醇激素控制的疾病的惡化。長期使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者如決定停藥，則應(yīng)逐漸減量。 對血液系統(tǒng)的影響 使用本品治療的患者中有時會出現(xiàn)貧血。在臨床對照研究中，貧血的發(fā)生率在塞來昔布膠囊治療組為0.6％，在安慰劑組為0.4％。長期應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細胞比容。按規(guī)定劑量使用塞來昔布膠囊一般不影響血小板的計數(shù)，凝血酶原時間(PT)或部分凝血活酶時間(PTT)，不影響血小板聚集（見[藥理毒理]-血小板）。 彌散性血管內(nèi)凝血 鑒于有發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風險，將塞來昔布用于全身型幼年類風濕關(guān)節(jié)炎患者時應(yīng)謹慎。 伴有哮喘 哮喘患者可能因阿司匹林過敏而誘發(fā)哮喘。有阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者使用阿司匹林會導(dǎo)致嚴重的可能致命的支氣管痙攣。由于這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs之間的交叉反應(yīng)（包括支氣管痙攣）已有報道，故塞來昔布不應(yīng)用于此類型的阿司匹林過敏患者，在伴有哮喘的患者中應(yīng)用塞來昔布也要謹慎。 其他注意事項 實驗室檢查 因為嚴重的胃腸道潰瘍和出血會在沒有任何征兆的情況下發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測發(fā)生胃腸道出血的癥狀及體征。長期使用NSAIDs治療的患者，應(yīng)定期進行全血細胞計數(shù)（CBC）和血生化檢查。如果肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重，應(yīng)停用塞來昔布。 對照臨床研究顯示，接受塞來昔布治療的患者中高氯血癥的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受NSAIDs對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。 炎癥 假定非感染性疼痛與感染合并存在時，塞來昔布減輕炎癥和可能緩解發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱這些陽性體征在診斷感染上的價值。 合并使用NSAIDs 由于可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險，應(yīng)避免與任何劑量的其他NSAIDs合并使用。 患者須知： 在開始本品治療和治療過程中應(yīng)定期告知患者以下信息。 1、本品與其它非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，可能引起嚴重的心血管副作用，例臺心肌梗塞或中風，這些副作用可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴重心血管事件的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕胸痛、呼吸短促、乏力、言語含糊的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性（見[注意事項]-警告–對心血管影響）。 2、本品與其它非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，可能想起胃腸道不適，罕見而更嚴重的副作用如潰瘍和出血會，可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴重的胃腸道潰瘍和出血的發(fā)生可能沒有任何征兆，但是患者應(yīng)警惕潰瘍和出血的癥狀和體征，在發(fā)現(xiàn)任何預(yù)示這些疾病的癥狀和體征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和嘔血時，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性（見[注意事項]-警告-胃腸道（GI）影響–上消化道潰瘍、出血和穿孔的風險）。 3、應(yīng)告知患者，如果出現(xiàn)任何類型的皮疹，應(yīng)立即停藥，并盡快與醫(yī)生聯(lián)系。本品是一種磺胺類藥物，可以引起導(dǎo)致住院甚至死亡的嚴重的皮膚副作用，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥（TENS）。所有的、甚至是非磺胺類非甾體抗炎藥（NSAIDs）都可能發(fā)生這些反應(yīng)。雖然嚴重的皮膚反應(yīng)的發(fā)生可能沒有征兆，但是患者應(yīng)警惕皮疹和水皰的癥狀和體征、發(fā)熱或過敏反應(yīng)的其他體征如搔癢，在發(fā)現(xiàn)任何征兆的癥狀或體征時，應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。既往有磺胺過敏史的患者不應(yīng)服用塞來昔布。 4、患者應(yīng)迅速向醫(yī)生報告無法解釋的體重增加或水腫的癥狀和體征。 5、應(yīng)告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、黃疸、右上腹痛和“感冒樣”癥狀）。如發(fā)生這些癥狀和體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療（見[注意事項]-警告-過敏反應(yīng)）。 6、應(yīng)告知患者過敏反應(yīng)的癥狀和體征（如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。如果發(fā)生這些癥狀或體征，應(yīng)停止用藥，并立即尋求治療（見[注意事項]-警告-過敏反應(yīng)）。 7、因為導(dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合，在妊娠晚期應(yīng)避免使用塞來昔布。 對駕駛以及操縱機器能力的影響 未研究過塞來昔布是否會影響駕駛或操縱機器的能力，但是根據(jù)本品的藥效學(xué)屬性和總體安全性來看，塞來昔布對此沒有影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 風險總結(jié) 在妊娠晚期使用NSAID(包括塞來昔布)會增加胎兒動脈導(dǎo)管過早閉合的風險。避免對孕期第30周及之后的妊娠婦女使用NSAID，包括塞來昔布。 目前針對妊娠婦女服用塞來昔布的對照研究尚不充分。在觀察性研究中，關(guān)于對早期或中期妊娠婦女使用NSAID的潛在胚胎.胎兒風險的數(shù)據(jù)尚無結(jié)論。在美國普通人群中，全部臨床確認妊娠案例中(無論藥物是否暴露)的重大畸形的背景風險為2-4％，流產(chǎn)的背景風險為15-20％。在動物生殖研究中，大鼠在器官形成時期以大約6倍于人類最大推薦劑量(200mg每日兩次)的劑量每日口服塞來昔布后可見胚胎1胎仔死亡和膈疝發(fā)生的增加。此外，家兔在器官形成時期以大約2倍于人類最大推薦劑量(MRHD)的劑量每日口服塞來昔布后可見結(jié)構(gòu)畸形(如間隔缺損、肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形)(見數(shù)據(jù))。動物數(shù)據(jù)表明，前列腺索對子宮內(nèi)膜血管通透性、胚胞著床和蛻膜化發(fā)揮著重要作用。在動物研究中，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑(如塞來昔布)會增加受精卵著床前后的丟失率。 臨床注意事項 產(chǎn)程或分娩 尚未在分娩或生產(chǎn)期間對塞來昔布的影響進行研究。在動物研究中，NSAID(包括塞來昔布)抑制前列腺素合成，引起分娩延遲并增加死產(chǎn)的發(fā)生率。 數(shù)據(jù) 人體數(shù)據(jù) 現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實是否存在與塞來昔布使用相關(guān)的發(fā)育毒性。 動物數(shù)據(jù) 在家兔的器官形成階段給予塞來昔布治療，口服劑量≥150mg/kg/天時(按AUCo24計，約為200mg每日兩次時人體暴露量的2倍),可觀察室間隔缺損的發(fā)生率增加(罕見事件)，以及一些致命性改變，如:肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。當大鼠在器官形成階段口服塞來昔布劑量≥30mg/kg/天時(按AUC.24計，約為200mg每日兩次用于類風濕性關(guān)節(jié)炎時人體暴露量的6倍)，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。大鼠在早期胚胎發(fā)育期間以口服劑量≥50mg/kg/day(按AUCa24計，約為200mg每日兩次用于類風濕性關(guān)節(jié)炎時人體暴露量的6倍)暴露于塞來昔布會導(dǎo)致著床前和著床后丟失。 大鼠在口服塞來昔布劑量高達100mg/kg時(按AUC.24計，約為200mg每日兩次時人體暴露量的7倍)，無證據(jù)表明其有延遲陣痛和生產(chǎn)作用。本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。 哺乳期風險總結(jié) 已發(fā)表的3篇醫(yī)學(xué)報告中的有限數(shù)據(jù)(納人共計12例哺乳女性)表明乳汁中含低水平的塞來昔布。據(jù)計算，嬰兒的平均日劑量為10-40mcg/kg/日，低于根據(jù)體重計算的兩歲幼兒治療劑量的1％。關(guān)于兩例母乳喂養(yǎng)嬰兒(17和22個月大)的報道表明這些嬰兒未發(fā)生任何不良事件。應(yīng)謹慎給予哺乳女性塞來昔布治療。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)的發(fā)育和健康益處、母體對塞來昔布的臨床需求以及塞來昔布或潛在的母體狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。育齡女性和男性不孕女性 依據(jù)作用機理，前列腺素介導(dǎo)的非甾體抗炎藥的使用，包括塞來昔布，可能會延遲或抑制排卵，由此在部分婦女中會出現(xiàn)可逆性的不孕。公開發(fā)表的動物研究表明，應(yīng)用前列腺素合成抑制劑可能會擾亂排卵所需的前列腺素介導(dǎo)的卵泡破裂。在針對接受NSAID治療的女性開展的小型研究中也顯示出現(xiàn)可逆性的排卵延遲。對于受孕困難或查找不孕原因的婦女，考慮停用NSAID,包括塞來昔布。

兒童用藥

目前尚無關(guān)于18歲以下兒童應(yīng)用塞來昔布的療效和安全性的資料。

老年用藥

在各臨床研究接受本品治療的全部患者中，有超過3300例是65－74歲的患者，而有約1300例是75歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。 在以腎小球濾過率（GFR），BUN和肌酐檢測腎功能，以出血時間，和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是，服用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性COX-2抑制劑，老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報告多于年輕患者。（見[注意事項]-警告–胃腸道(GI)影響–消化道潰瘍、出血和穿孔的風險）。

藥物相互作用

一般情況： 當塞來昔布與有抑制P4502C9作用的藥物同時服用時，會產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。體外的研究提示：塞來昔布不是細胞色素P4502C9，2C19或3A4的抑制劑。 臨床研究發(fā)現(xiàn)：塞來昔布與氟康唑和鋰之間有潛在明顯藥物相互作用。來自非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）)的經(jīng)驗提示：與速尿和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE）抑制劑有潛在的相互作用。研究了塞來昔布在體內(nèi)與優(yōu)降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，未發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義的藥物相互作用。 通常： 塞來昔布主要經(jīng)肝臟細胞色素P4502C9代謝。當塞來昔布與有抑制2C9作用的藥物同時服用時應(yīng)加注意。 體外研究表明：盡管塞來昔布不是P4502D6的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P4502D6代謝的藥物發(fā)生相互作用。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑： 有報道提示非甾體抗炎藥（NSAIDs）會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑的抗高血壓作用。在同時服用ACE-抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑和塞來昔布膠囊的患者中要考慮這種藥物相互作用。 老年人、容量不足者（包括利尿劑治療者）或腎功能受損者，合用非甾體抗炎藥（包括選擇性COX-2抑制劑）與ACE抑制劑時可能導(dǎo)致腎臟功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。 速尿： 臨床研究和上市后監(jiān)測顯示：非甾體抗炎藥（NSAIDs）在一些患者中會降低速尿和噻嗪類利尿藥物的促尿鈉排泄作用。這與腎臟的前列腺素合成被抑制有關(guān)。 阿司匹林： 本品可以和低劑量的阿司匹林合用。然而與單獨使用本品相比，同阿司匹林聯(lián)合使用時胃腸道的潰瘍和其他并發(fā)癥的發(fā)生率會增加（見[臨床試驗]-特別研究-CLASS，[注意事項]-警告–胃腸道（GI））影響–消化道潰瘍、出血和穿孔的風險和警告-心血管影響）。由于缺乏對血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在預(yù)防心血管事件方面的治療。 氟康唑： 同時服用氟康唑200mg每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P4502C9的代謝被抑制（見[藥物代謝動力學(xué)]-代謝）。接受氟康唑治療的患者應(yīng)給予本品最低的推薦劑量。 鋰： 在健康受試者中進行的研究表明：同時服用鋰450mg每日兩次和本品200mg每日兩次的受試者中，鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17％。對接受鋰治療的患者在開始使用和停用本品時，須密切觀察。 甲氨喋呤： 在一項類風濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨喋呤的交叉設(shè)計的研究中，塞來昔布膠囊對甲氨喋呤的藥代動力學(xué)無明顯影響。 華法林： 接受華法林或其它類似藥物治療的患者，特別在開始服用本品的數(shù)天內(nèi)或改變其劑量時，因為患者發(fā)生出血并發(fā)癥的危險性增高，要監(jiān)測患者的抗凝血活性。在一組每日服用2-5mg華法林的健康受試者中研究了塞來昔布對華法林抗凝作用的影響。在這些受試者中，通過凝血酶原時間測定證明塞來昔布不影響華法林的抗凝作用。而據(jù)上市后用藥經(jīng)驗的報道：合用塞來昔布和華法林的患者中（主要是老年人）會有因凝血酶原時間延長而導(dǎo)致出血事件發(fā)生。

藥物過量

在臨床研究中沒有服用本品過量的報告。12例患者服用劑量高達2400mg/天，共10天，沒有引起嚴重的毒性。急性NSAID過量的癥狀通常限于疲倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會緩解。亦會有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。治療劑量下有過敏反應(yīng)的報道，故過量時也可能出現(xiàn)。 過量后應(yīng)對癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高，過量時透析療法可能無效。病人過量服藥后4小時內(nèi)如無癥狀或過量很大時，也可用藥物催吐，和／或活性炭(成人60-100g，兒童1-2g/kg)，和／或滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。由于蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液超濾可能無效。

臨床試驗

骨關(guān)節(jié)炎： 本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項為期最長達12周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg每日兩次或200mg每日一次，改善了OA患者的WOMAC(WesternOntarioandMcMasterUniversities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評價指標）。在三項為期12周，OA發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100mg每日兩次和200mg每日兩次能在給藥后的24-48小時內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg每日兩次或200mg每日兩次其療效與萘普生500mg每日兩次相似。200mg每日兩次的劑量與100mg每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢。當本品每日總劑量為200mg時，以100mg每日兩次或以200mg每日一次的方式服用的療效等效。 類風濕關(guān)節(jié)炎： 本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項為期最長達24周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對RA癥狀和體征的療效。ACR20反應(yīng)指數(shù)（關(guān)于RA的臨床，實驗室和功能的綜合評價指標），顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg每日兩次和200mg每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg每日兩次療效相當。 雖然本品100mg每日兩次和200mg每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg每日兩次中獲得更多的益處。400mg每日兩次未見較100-200mg每日兩次更多的益處。 強直性脊柱炎(AS) 在為期6周和12周的兩項安慰劑和活性對照臨床試驗中對塞來昔布治療AS患者進行了評估。在評估整體疼痛強度(視覺模擬量表)、整體疾病活動度(視覺模擬量表)和功能受損(Bath強直性脊柱炎功能指數(shù))的全部三項復(fù)合有效性主要指標方面，這些研究中塞來昔布100mg每日兩次，200mg每日一次和400mg每日一次在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于安慰劑治療。在12周的研究中，通過比較這些指標自基線的平均改變，200mg和400mg塞來昔布治療組間的改善程度無差異；但采用強直性脊柱炎應(yīng)答標準(ASAS20)評估發(fā)現(xiàn)：對塞來昔布400mg治療有應(yīng)答的患者百分比較高（53％），而塞來昔布200mg治療組的為44％。ASAS20將應(yīng)答定義為至少以下3/4域：患者綜合疼痛、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)和炎癥，它們與基線相比至少需有20％的絕對值改善，且絕對改善值至少為10mm（0-100mm量表）。應(yīng)答分析同時表明6周后治療組間應(yīng)答率無改變。 鎮(zhèn)痛作用，包括原發(fā)性痛經(jīng)： 在口腔術(shù)后疼痛、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛。單劑量（見[用法用量]）本品在60分鐘內(nèi)可緩解疼痛。 特別研究 塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS） 塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS）是一項在大約5800例骨關(guān)節(jié)炎和2200例類風濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的上市后的前瞻性長期安全性終點研究。患者接受塞來昔布400mg每日兩次(分別為骨關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4倍和2倍)、或布洛芬800mg每日三次、或雙氯芬酸75mg每日兩次（常用的治療劑量）。塞來昔布（n=3987）和雙氯芬酸（n=1996）平均使用9個月，布洛芬（n=1985）6個月。該研究的主要終點是復(fù)雜性潰瘍（胃腸道出血、穿孔或梗阻）的發(fā)生率。允許患者同時服用小劑量（≤325mg/d）阿司匹林預(yù)防心血管疾?。ò⑺酒チ謥喗M：塞來昔布，n=882；雙氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞來昔布復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計學(xué)意義。 那些同時服用塞來昔布和小劑量阿司匹林（N=882）的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4倍。在9個月時，服用小劑量阿司匹林和未服用小劑量阿司匹林復(fù)雜性潰瘍的KaplanMeier比率分別為1.12％和0.32％(見[注意事項]-警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風險)。 使用塞來昔布400mg每日兩次9個月時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計累積率見表2。表2還展示了年齡小于或大于65歲患者的結(jié)果?？赡苁鞘褂冒⑺酒チ终甙l(fā)生胃腸道事件的風險更高而導(dǎo)致了塞來昔布單獨使用組和塞來昔布與阿司匹林合并使用組之間發(fā)生率的差異。 表2.根據(jù)危險因素，服用塞來昔布400mgBID患者9個月時復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier比率[％]) 在少數(shù)有潰瘍病史的患者中，單獨服用塞來昔布或塞來昔布與阿司匹林同時服用的患者在48周時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56％(n=243)和6.85％(n=91)。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時是預(yù)期的（見[注意事項]-警告-胃腸道（GI）影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風險和[不良反應(yīng)]-CLASS研究中的安全性資料-血液系統(tǒng)的事件）。 心血管安全性也在CLASS試驗中得到了評價。研究者報告的嚴重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺動脈栓塞、深靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件）的Kaplan-Meimer累積率證實，在塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9個月時所有塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2％、1.4％和1.1％。在9個月時3個治療組未使用阿司匹林患者的累積率均小于1％。在9個月時3個治療組未使用阿司匹林患者心肌梗死累積率均小于0.2％。在CLASS試驗中沒有安慰劑組，限制了確定這3種受試藥物是否不增加心血管事件的風險或增加風險的程度相似。 腺瘤息肉預(yù)防研究 在兩項塞來昔布治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期3年的研究中評價了心血管安全性。第一項研究是APC試驗，塞來昔布400mg每日兩次(N=671)和200mg每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較。該試驗初步的安全性信息證實，與安慰劑相比，塞來昔布200mg每日兩次和400mg每日兩次，嚴重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加（主要為心肌梗死）。大約治療1年后塞來昔布治療組和安慰劑組之間嚴重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外，APC試驗的隨訪時間為2.8～3.1年。與安慰劑相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的相對風險（RR）在塞來昔布高劑量組為3.4(95％CI：1.4～8.5)，低劑量組為2.5(95％CI：1.0～6.4)。復(fù)合終點的絕對風險在塞來昔布高劑量組為3.0％，低劑量組為2.2％，安慰劑組為0.9％。 第二項長期研究PreSAP研究，比較塞來昔布400mg每日一次和安慰劑。該研究初步的安全性信息證實，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的心血管風險沒有增加。導(dǎo)致塞來昔布APC試驗和PreSAP試驗心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。 最長達3年的其他COX-2選擇和非選擇性NSAIDs的臨床試驗顯示，嚴重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風險增加，其風險可能是致命的。結(jié)果認為所有的NSAIDs均與這種風險有潛在的關(guān)系。 內(nèi)窺鏡研究 塞來昔布短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長期使用有臨床意義的嚴重上胃腸道事件相對發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。 在一項430例類風濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機、雙盲研究中，6個月時進行內(nèi)窺鏡檢查。服用塞來昔布200mg每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4％，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg每日兩次的患者發(fā)生率為15％。但是，在CLASS試驗中，與雙氯芬酸相比，塞來昔布的臨床相關(guān)胃腸道終點沒有統(tǒng)計學(xué)差異（見特別研究-CLASS）。 在兩項12周、安慰劑對照試驗中對2157例骨關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎患者進行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與塞來昔布（50mg至400mg每日兩次）之間沒有劑量相關(guān)性。在這兩項研究中萘普生500mg每日兩次的發(fā)生率分別為16.2％和17.6％，安慰劑分別為2.0％和2.3％，塞來昔布所有劑量的發(fā)生率為2.7％～5.9％。至今尚未進行大規(guī)模的臨床研究以比較塞來昔布和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點。 在內(nèi)窺鏡研究中，大約11％患者服用阿司匹林（≤325mg/d）。在塞來昔布組中，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時服用或不服用阿司匹林的陽性對照組。 在對照和開放性試驗中均觀察到使用塞來昔布的患者發(fā)生嚴重的有臨床意義的上胃腸道出血（見特別研究-CLASS和[注意事項]-警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風險）。

藥理毒理

藥理作用： 塞來昔布是非甾體類抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成。 毒理研究： 動物毒性研究：在幼年大鼠中觀察到伴有如附睪精子減少等繼發(fā)改變的精液囊腫、以及極輕度至輕度曲精管擴張的發(fā)生率升高。雖然這些生殖系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)明顯與藥物治療相關(guān)，但其發(fā)生率并不隨劑量增加而增加，這些毒性反應(yīng)的嚴重程度也不隨劑量增加而加重；這提示可能是自然狀況的惡化。未在接受塞來昔布治療的幼年／成年犬、或成年大鼠中觀察到相似的生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。尚不明確這些發(fā)現(xiàn) 的臨床意義。 生殖毒性 塞來昔布在口服劑量高達600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖能力沒有損害（按AUC0～24計，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的11倍）。 家兔在器官形成期口服塞來昔布150mg/kg/day時（按AUC0-24計，約與臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的2倍），增加了室間隔缺損（罕見事件），及胎仔變化，如肋骨融合、胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形的發(fā)生率。大鼠口服塞來昔布≥30mg/kg/天時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的6倍），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當塞來昔布對胎兒潛在的益處大于對胎兒的危害時才能在妊娠期應(yīng)用。 大鼠口服塞來昔布劑量≥50mg/kg/天時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的6倍），會導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3個月內(nèi)要避免使用本品。 大鼠口服塞來昔布劑量高達100mg/kg時（按AUC0-24計，約為臨床劑量200mg每日兩次暴露劑量的7倍），無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。 在哺乳大鼠中進行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴重不良反應(yīng)，故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮，決定是否停止哺乳或停止用藥。 遺傳毒性 塞來昔布在中華倉鼠卵巢（CHO）細胞中進行的Ames試驗，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO細胞中進行的染色體畸變實驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗中，未見有基因突變的作用。 致癌作用 塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0～24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當），或在小鼠口服劑量高達25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）時（按AUC0～24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當）兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。 作用機理: 塞來昔布是NSAIDs,動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。塞來昔布的作用機理是通過抑制COX-2來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，塞來昔布對同工酶—環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。

藥代動力學(xué)

當口服劑量不高于200mg每日兩次時，塞來昔布顯示出與劑量成正比的暴露量增加;當劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱。本品在組織中廣泛分布，并具有高蛋白結(jié)合率。它主要經(jīng)由CYP2C9代謝，半衰期大約為11小時。吸收口服單劑量塞來昔布后約3小時達最高血藥濃度。在空腹狀態(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，其最高血藥濃度(Cne)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比;劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱(見食物影響)。目前，尚未進行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。 表4是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。 食物影響：塞來昔布與高脂食物同服，會延遲I至2小時達最高血藥濃度，同時總體吸收(AUC)會增加10％到20％。在空腹狀態(tài)下，劑量超過200mg時,可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cx和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。塞來昔布與抗酸劑(鋁劑和鎂劑)同服，其血藥濃度會降低，Cmu下降37％而AUC下降10％。塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，服藥時間不受進食時間的影響。高劑量400mg每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。 健康受試者服用塞來昔布膠囊與服用塞來昔布膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露(AUC)相同。塞來昔布膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cnm,Tmax和Tn均無明顯改變。 分布：健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達97％。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與a;酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積(V,/F)為400L,提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細胞結(jié)合。 清除代謝：塞來昔布主要經(jīng)細胞色素P4502C9代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1或COX一2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P4502C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。 排泄：塞來昔布的清除主要通過肝臟進行代謝,僅有少于3％劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位索標記的藥物后，57％從糞中排出，27％從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸(劑量的73％)，少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期(t2)差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11小時。表觀血漿清除率(CL/F)約為500m/min。 特殊人群 老年人：在老年人群(大于65歲)中,塞來昔布的Cnax和AUC較年輕人群分別增加40％和50％。老年女性中塞來昔布的Cmas和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對塞來昔布的劑量進行調(diào)整。然而對體重低于50kg的患者，開始治療時建議使用最低推薦劑量。 兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。 人種：多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示:與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC大約增加40％。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。 肝功能受損：在輕度肝功能損害(Child-PughClassA)患者和中度肝功能損害(Child-PughClassB)患者中進行的藥代動力學(xué)研究表明:塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40％和180％。故在中度肝功能損害(Child-PughClassB)的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50％。未在重度肝功能損害的患者中進行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布(見[用法用量])。 腎功能受損：一項交叉設(shè)計的研究顯示:在慢性腎功能不全的患者(腎小球濾過率(GFR)35~60m/min)中，塞來昔布的AUC較腎功能正常者減少約40％。沒有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴重腎功能不全的患者中進行有關(guān)研究。與其他NSAIDs相似，不推薦在嚴重腎功能不全的患者中使用塞來昔布(見[注意事項]-警告)。藥物相互作用研究 體外研究顯示:塞來昔布不是細胞色素P4502C9、2C19或3A4的抑制劑。 體內(nèi)研究顯示如下結(jié)果： 阿司匹林：當與阿司匹林合用時，NSAID的蛋白結(jié)合率降低，但游離的NSAID的清除率不變。尚未明確此相互作用的臨床意義。參見表2了解NSAID與阿司匹林具有臨床意義的藥物相互作用(見[藥物相互作用])。 鋰：在健隸受試者中進行的研究表明:同時服用鋰450mg每日兩次和塞來昔布200mg每日兩次的受試者中，平均鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17％(見[藥物相互作用])。 氟康唑：同時服用觚康唑200mg每日一次，塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P4502C9的代謝被氟康唑抑制(見[藥物相互作用])。 其他藥物：體內(nèi)試驗研究了塞來昔布與格列本脲，酮康唑(見[藥物相互作用])、苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)的影響。未發(fā)現(xiàn)有臨床上重要的藥物相互作用。

貯藏

室溫，密閉保存。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

JX20130156

批準文號

國藥準字HJ20140106

上市許可持有人

名稱:UpjohnUS2LLC

分包裝企業(yè)

分包裝企業(yè)：輝瑞制藥有限公司