鹽酸托莫西汀膠囊10mg*7粒*2板

藥品名稱

通用名稱:鹽酸托莫西汀膠囊
英文名稱:AtomoxetineHydrochlorideCapsules

成分

本品主要成份為鹽酸托莫西汀。其化學名稱為：(－)-N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)-丙胺鹽酸鹽。 分子式：C17H21NO?HCl 分子量：291.82

性狀

本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。

適應癥

本品主要用于治療兒童和青少年注意缺陷/多動障礙(ADHD)。 目前有效性證據來自6～18歲兒童和青少年進行的6～9周臨床研究。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品鹽酸托莫西汀可以與食物同服或分開服。停止本品治療時，不需要逐漸減量。 1.初始治療 體重不足70kg的兒童和青少年的用量：開始時，本品的每日總劑量應約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對兒童和青少年，每日最大劑量不應超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。 體重超過70kg的兒童、青少年：開始時，本品的每日總劑量應為40mg，并且在3天的最低用量后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為80mg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2～4周后，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數據支持在更高劑量下會增加療效。 對體重超過70kg的兒童和青少年，每日最大推薦總劑量為100mg。 2.維持/長期治療 通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。一項對照臨床研究結果證明，6～15歲患有注意缺陷/多動障礙(ADHD)的兒童和青少年在使用鹽酸托莫西汀1.2～1.8mg/kg/日劑量取得治療效果后，繼續(xù)維持治療是有益的。因此接受維持治療的患者通常應繼續(xù)使用其在開放用藥階段取得治療效果相同的劑量。 尚無鹽酸托莫西汀在兒童/青少年(超過9周)和成人ADHD(超過10周)進行中長期療效對照的臨床研究數據。因此，醫(yī)生如選用本品延長治療，應定期對每個患者長期用藥的療效進行再評價。 3.用藥須知和劑量調整 尚未系統(tǒng)評價本品單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。 肝功能損傷患者：伴肝功能不全的ADHD患者的劑量調整建議如下：中度肝功能不全患者(Child-PughClassB)初始和目標劑量應降至常規(guī)用量的50％；重度肝功能不全患者(Child-PughClassC)初始和目標劑量應降至常規(guī)用量的25％(見[藥代動力學]項下的特殊人群)。 與CYP2D6強抑制劑聯(lián)合使用或CYP2D6弱代謝型患者(PMs)：服用CYP2D6強抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知屬于CYP2D6弱代謝型(PM)患者，且體重不足70kg兒童和青少年，本品的初始劑量應為0.5mg/kg/日；只有當4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標劑量1.2mg/kg/日。 服用CYP2D6強抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70kg兒童、青少年，本品的初始劑量應為40mg/日；如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，僅可增加至通常的目標劑量80mg/日。 4.注意缺陷/多動障礙的診斷等問題 ADHD(DSM-Ⅳ)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動-沖動或注意力不集中癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個體的常見表現(xiàn)更嚴重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學習或工作能力等受損，必須表現(xiàn)在2個或以上的場所，如學校(或單位)和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對于精力不集中型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續(xù)至少6個月：缺少對細節(jié)的注意/粗心所致的錯誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認真聽講、不能堅持完成任務、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動的任務、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動－沖動型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續(xù)至少6個月：坐立不安/輾轉不安、離開座位、非適當的跑/攀爬、難以進行安靜活動、多動、多話、插嘴、不能等待(難以遵守秩序)、干擾他人。對于混合型，應符合注意力不集中和多動-沖動的標準。 診斷注意點：關于ADHD的明確的病因學還不清楚，也沒有單獨的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學的，還要運用特殊心理學、教育和社會的資源。學習可能受到影響或不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價基礎上，不能僅根據DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。 5.需要綜合的治療計劃 本品是ADHD整體治療計劃的一部分，還應包括其他方法(包括心理、教育和社會干預)。本品藥物治療不一定適合所有患本病癥的患者，如不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其它原發(fā)性精神疾病(包括精神病)的患者。對于被診斷為ADHD的兒童和青少年，進行適當的教育是必要的，心理社會干預常有幫助。當以上干預措施不充分時，醫(yī)生可以根據患者癥狀持續(xù)的時間和程度對其進行藥物治療。

不良反應

鹽酸托莫西汀已經在5382名ADHD的兒童和青少年和1007名成年中進行了臨床研究。在ADHD臨床試驗中，1625名患者的治療時間超過1年，2529名患者的治療時間超過6個月。 1.兒童和青少年臨床試驗 在兒童和青少年研究中，因不良事件中止治療的原因：在短期兒童和青少年安慰劑對照研究中，有3.0％(48/1613)在托莫西汀治療組和1.4％(13/945)在安慰劑組的患者因不良事件中止治療。在所有的研究中(包括開放和長期研究)，6.3％的強代謝(EM)患者和11.2％的弱代謝(PM)患者因不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個以上的患者中止治療的原因為易激怒(0.3％，n=5)，嗜睡(0.3％，n=5)，攻擊行為(0.2％，n=4)，嘔吐(0.2％，n=4)，腹痛(0.2％，n=4)，便秘(0.1％，n=2)，疲勞(0.1％，n=2)，感覺異常(0.1％，n=2)和頭痛(0.1％，n=2)。 癲癇：在產品上市前的臨床研究中沒有入選癲癇患者，因此對鹽酸托莫西汀在癲癇兒童中的使用情況沒有進行過系統(tǒng)性評價。在上市后的臨床研究中，平均年齡為10歲的兒童(6到16歲)報道癲癇的發(fā)生率為0.2％(12/5073)。在這些臨床研究中癲癇風險發(fā)生率強代謝患者為0.2％(11/4741)，弱代謝患者為0.3％(1/293)。 在兒童和青少年短期安慰劑對照試驗中常見的不良事件：表1列出了鹽酸托莫西汀組最常見(發(fā)生率≥2％)但在安慰劑組不常見(在鹽酸托莫西汀治療組中的發(fā)生率高于安慰劑組)的不良事件。除表2中列出的在每日兩次和每日一次中均可見的不良事件外，每日兩次與每日一次治療的結果相近。在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見的不良事件(發(fā)生率為5％或以上和至少為安慰劑組發(fā)生率的2倍，在每日兩次或每日一次劑量組)：惡心、嘔吐、消化不良、疲勞、食欲不振、腹痛和嗜睡(見表1和表2)。 注 1這些反應至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標準，但與安慰劑相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關：血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴大、竇性心動過速、虛弱、心悸、情緒波動、便秘。下列不良事件在使用托莫西汀的患者中至少有2％的報告，并且相等于或少于安慰劑組：咽喉痛、失眠(包括初期失眠癥和中期失眠癥)。下列不良事件不符合這一標準，但顯示有統(tǒng)計學意義的劑量相關性：瘙癢。 2腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 3嗜睡包括鎮(zhèn)靜和嗜睡。 注 1腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 2便秘沒有統(tǒng)計學意義但由于符合藥理作用的可能性而列于表中。 3情緒波動沒有達到0.05的統(tǒng)計學顯著性但P值＜0.1(趨勢性)。 下列不良事件在PM患者的發(fā)生率至少2％，與EM患者相比，發(fā)生頻率或是其2倍或是有統(tǒng)計學意義：失眠(15％PM，10％EM)；體重降低(7％PM，4％EM)；鎮(zhèn)靜狀態(tài)(4％PM，2％EM)；便秘(7％PM，4％EM)；抑郁(7％PM，4％EM)；震顫(5％PM，1％EM)；表皮脫落(4％PM，2％EM)；結膜炎(3％PM，1％EM)；暈厥(3％PM，1％EM)；早醒(2％PM，1％EM)；瞳孔擴大(2％PM，1％EM)。 成人臨床試驗： 成人短期安慰劑對照研究中，因不良反應中止治療的原因：在成人短期安慰劑對照研究中，因不良反應中止治療的比率，托莫西汀治療組中為11.3％(61/541)，安慰劑組為3.0％(12/405)。鹽酸托莫西汀治療組中，1人以上的患者由于：失眠(0.9％，N=5)；惡心(0.9％，N=5)；胸痛(0.6％，N=3)；疲勞(0.6％，N=3)；焦慮(0.4％，N=2)；勃起障礙(0.4％，N=2)；情緒波動(0.4％，N=2)；緊張不安(0.4％，N=2)；心悸(0.4％，N=2)和尿潴留(0.4％，N=2)等原因中止治療。 癲癇：在產品上市前的臨床研究中沒有入選癲癇患者，因此對鹽酸托莫西汀在成人癲癇患者中的使用情況沒有進行過系統(tǒng)性評價。在上市后的臨床研究中，報道成人癲癇的發(fā)生率為0.1％(1/748)。在這些臨床中，癲癇風險發(fā)生率在EM患者為0.1％(1/705)，PM患者為0(0/43)。 成人短期安慰劑對照研究中常見的不良反應：表3列出了與鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件(發(fā)生率≥2％)，且高于安慰劑組。鹽酸托莫西汀治療組中最常見的不良事件(發(fā)生率≥5％和至少為安慰劑組中發(fā)生率2倍)的為：便秘、口干、惡心、疲勞、食欲不振、失眠、勃起障礙、尿急和/或尿潴留和/或排尿困難，痛經以及潮熱(見表3) 注： 1以上為鹽酸托莫西汀治療相關的常見的不良事件(發(fā)生率≥2％)，且高于安慰劑組。不符合這一標準，可能與托莫西汀治療有關，且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件有：早醒、四肢厥冷、心動過速、前列腺炎、睪丸痛以及性高潮異常等。接受托莫西汀治療的患者中至少有2％有報告，并且等于或少于安慰劑組的不良事件有：頭痛、咽喉痛、易怒。 2腹痛包括上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適和上腹部不適。 3嗜睡包括鎮(zhèn)靜和嗜睡。 4失眠包括失眠、初期失眠和中期失眠。 5基于所有受試男性(鹽酸托莫西汀，n=326；安慰劑，n=260)。 6基于所有受試女性(鹽酸托莫西汀，n=214；安慰劑，n=142)。 男性和女性的性功能障礙：托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿意度在大多數研究中沒能夠得到很好的評價，因為患者和醫(yī)生不愿意就以上問題進行討論。因此，引證在說明書中的對不愉快的性體驗和性行為發(fā)生率可能會低于實際的發(fā)生率。上表列出的是在安慰劑對照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2％的成人患者中報告的性方面不良反應發(fā)生率。 沒有對接受鹽酸托莫西汀治療出現(xiàn)性障礙進行充分的和規(guī)范的對照調查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導致性功能障礙的明確的危險性，醫(yī)生應常規(guī)地調查這方面的可能的不良反應。 上市后的自發(fā)報告： 以下列出鹽酸托莫西汀上市后自發(fā)報告的不良反應。因為這些不良反應是由不確定數量的患者自發(fā)報告的，因此不太可能準確估計其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關系。 心血管系統(tǒng)：QT間期延長，暈厥。 癲癇：上市后有癲癇發(fā)生的報道，上市后的癲癇病例中包括此前已有癲癇史的患者、證明存在癲癇發(fā)生風險的患者以及既無癲癇病史也沒有證明癲癇發(fā)生風險的患者。由于不能確定ADHD患者的癲癇風險發(fā)生背景，所以難以對使用鹽酸托莫西汀與癲癇發(fā)作之間的明確關系進行評價。 泌尿生殖系統(tǒng)：男性骨盆腔痛。

禁忌

1.對托莫西汀或本品其他成分過敏的患者禁用本品。 2.本品禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。 鹽酸托莫西汀不應與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內使用。同樣，MAOI治療不應在停用鹽酸托莫西汀兩周內開始。已有報道稱，其他影響腦內單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、甚至致命的反應(包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現(xiàn)出類似神經阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發(fā)生。 3.本品在窄角型青光眼的患者中禁用。 在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加使瞳孔擴大的風險有關。

注意事項

1.自殺意念 在患有注意缺陷/多動障礙(ADHD)的兒童和青少年中進行的短期研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸托莫西汀增加了產生自殺意念的風險。在兒童和青少年中進行關于鹽酸托莫西汀膠囊短期的(6－18周)安慰劑對照的臨床試驗匯總分析顯示：接受鹽酸托莫西汀治療的患者在治療的早期具有更高的產生自殺意念的風險。12項試驗(關于ADHD的11項試驗和遺尿癥的1項試驗)共計2200多名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，其產生自殺意念的平均風險為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒有這一風險。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀的患者企圖自殺。在所有的試驗中沒有自殺的發(fā)生。所有的事件均發(fā)生為在12歲及以下的兒童中。所有的事件均發(fā)生在治療的第一個月內。在兒科患者中產生自殺意念風險的結論是否可以推廣到長期研究中還不清楚。一個相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或者嚴重的抑郁性障礙(MDD)患者中進行，并沒有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀使用相關的產生自殺意念或行為風險的增加。 對所有使用本品治療的兒科患者應該密切監(jiān)測其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變，特別是在藥物治療的最初幾個月，或在劑量改變(無論增加還是降低劑量)的治療階段。 使用鹽酸托莫西汀治療后的癥狀包括：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動、靜坐不能(精神運動性不安)、輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動出現(xiàn)之間沒有因果的關聯(lián)，但這些癥狀可能代表了自殺傾向出現(xiàn)的前兆。因此，應該對使用鹽酸托莫西汀治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進行觀察。 患者出現(xiàn)自殺傾向或出現(xiàn)可能的自殺傾向的先兆，特別是如果這些癥狀很嚴重或突然發(fā)作，或不是患者現(xiàn)有癥狀的一部分時，應當考慮改變治療方案，包括可能停止藥物的使用。 應當警告接受本品治療的兒童患者的家庭成員和護理人員有必要每日監(jiān)測患者出現(xiàn)激越、易激惹、異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺傾向的出現(xiàn)，并立即向有關醫(yī)務人員報告。 2.嚴重肝臟損傷 上市后報告顯示鹽酸托莫西汀在極個別的情況下可能導致嚴重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗中并沒有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后的臨床應用中有極少病例被認為可能與使用鹽酸托莫西汀有關的明顯肝功能受損。由于可能存在漏報，因此要準確的評估服用鹽酸托莫西汀可能造成的這種不良反應是不可能的。其中一個患者表現(xiàn)為肝酶(達到40倍正常值上限)和黃疸(膽紅素達12倍正常值上限)升高，當再次給藥時出現(xiàn)同樣癥狀，停藥后即恢復，因此表明鹽酸托莫西汀可能會引起肝功能受損。這樣的反應可能在開始治療后幾個月出現(xiàn)，但實驗室指標的異?？赡茉谕Ｋ幒髷抵軆冗_到最差狀態(tài)。上述患者的肝功能已恢復，且不需要肝移植。但是必須注意的是，藥物所致的嚴重肝功能受損存在潛在的發(fā)展成急性肝功能衰竭，從而導致死亡或需要接受肝移植的可能。 在患者出現(xiàn)黃疸或實驗室檢查結果顯示肝功能受損時應停用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，黑尿，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時應對其進行實驗室檢查以確定肝酶值。 3.嚴重心血管事件 猝死及先天性心臟結構異?；蚱渌麌乐匦呐K疾病 兒童和青少年：報告顯示在心臟結構異常或患有其他嚴重心臟疾病的兒童和青少年中使用常規(guī)劑量的托莫西汀發(fā)生過與給藥有關的猝死。雖然一些嚴重的心臟疾病本身具有較高的引起猝死的風險，但患有已知嚴重的心臟結構異常、心肌病、嚴重心律失?；蚱渌麌乐匦呐K疾病兒童或青少年患者對托莫西汀產生的去甲腎上腺素效應的敏感性更高，因此托莫西汀禁用于上述兒童或青少年患者。 成人：報告顯示使用常規(guī)劑量治療ADHD成人患者，發(fā)生過猝死、中風及心肌梗塞。雖然托莫西汀在這些患者中所起的作用尚不明確，但患嚴重心臟結構異常、心肌病、嚴重心律失常、冠心病或其他嚴重心臟疾病的成人的可能性比兒童更大，因此應該注意本品禁用于治療臨床診斷有明顯心臟疾病的成人患者。 在使用托莫西汀治療的患者中應對心臟功能進行評定 對考慮使用托莫西汀治療的兒童、青少年以及成人應進行詳細的病史(包括對家族猝死或心律不齊的評定)和體檢，以評估可能出現(xiàn)的心臟疾病，如發(fā)現(xiàn)這類疾病的癥狀(如心電圖和超聲心動圖)者應接受進一步的心臟功能評定。如患者在托莫西汀治療期間出現(xiàn)提示發(fā)展成心臟疾病的胸痛、不明原因的暈厥或其他癥狀，應立即接受心臟功能評定。 4.對血壓和心率的影響 因為鹽酸托莫西汀會引起血壓升高和心率加快，因此，患有高血壓，心動過速或心、腦血管疾病的患者應注意。在治療前、劑量增加時和治療中應定期測量脈搏和血壓。 在兒科安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者的平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最后隨訪中，相對于安慰劑組中的0.2％(2/850)，鹽酸托莫西汀組中有2.5％(36/1434)的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘，且有1.1％(15/1417)的患者不止一次出現(xiàn)心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。心動過速不良事件鹽酸托莫西汀組為0.3％(5/1597)，安慰劑組為0％(0/934)。平均心率增快在強代謝(EM)患者中為5.0次/分鐘，而弱代謝者(PM)中為9.4次/分鐘。 相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的兒童患者的收縮壓和舒張壓平均升高1.6和2.4mmHg。在停藥之前的最后隨訪中，鹽酸托莫西汀組4.8％(59/1226)和安慰劑組3.5％(26/748)的患者出現(xiàn)高收縮壓，出現(xiàn)2次或2次以上的在鹽酸托莫西汀組有4.4％(54/1226)，安慰劑組有1.9％(14/748)；鹽酸托莫西汀組有4.0％(50/1262)和安慰劑組有1.1％(8/759)的患者出現(xiàn)高舒張壓，出現(xiàn)2次或2次以上的鹽酸托莫西汀組為3.5％(44/1262)，安慰劑組為0.5％(4/759)。(高收縮壓和高舒張壓值是依據超過美國國家高血壓教育工作組關于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高分層的95％分位數而定。) 在成人的安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者出現(xiàn)平均心率加快5次/分鐘。心動過速不良事件在鹽酸托莫西汀組為1.5％(8/540)，而安慰劑組為0.5％(2/402)。 鹽酸托莫西汀組的成人患者平均收縮壓和舒張壓分別比安慰劑組升高約2mmHg和1mmHg。在停藥之前的最后隨訪中，鹽酸托莫西汀組2.2％(11/510)和安慰劑組1.0％(4/393)的患者收縮壓≥150mmHg；鹽酸托莫西汀組有0.4％(2/510)和安慰劑組有0.5％(2/393)的患者舒張壓≥100mmHg。沒有發(fā)現(xiàn)成人患者出現(xiàn)高收縮壓或高舒張壓超過1次。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)直立性低血壓和暈厥的報道。在兒童和青少年研究中，使用鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.2％(12/5596)發(fā)生直立性低血壓，0.8％(46/5596)出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年對照研究中，鹽酸托莫西汀組有1.8％(6/340)出現(xiàn)體位性低血壓，而安慰劑組為0.5％(1/207)，沒有出現(xiàn)暈厥的報道。使用鹽酸托莫西汀應注意可能使患者出現(xiàn)低血壓。 外周血管影響：上市后自發(fā)報告中有出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象(Raynaud，sphenomenon)的報道(新出現(xiàn)或既有癥狀的加重)。 5.新精神疾病或躁狂癥狀 在沒有精神或躁狂病史的兒童及186例青少年中使用常規(guī)劑量的托莫西汀，治療過程中出現(xiàn)精神病或躁狂癥狀(如幻覺、妄想或躁狂等)。如果出現(xiàn)這類癥狀，應考慮可能與托莫西汀有關，應中止治療。根據對多項短期、安慰劑對照研究的匯總分析，相比安慰劑組1056例中無一例發(fā)生，托莫西汀治療組患者的上述癥狀發(fā)生率為0.2％(使用常規(guī)劑量托莫西汀的1939例患者中數周后有4例出現(xiàn)上述癥狀)。 6.對雙相情感障礙患者的篩查 通常，治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者應該給予特別的關注，這是因為對于具有雙相情感障礙危險的患者在治療時可能會誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對于前述的任何一種癥狀是否表示這種轉變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應該對伴有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風險。篩查包括：詳細的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。 7.攻擊行為或敵意 在兒童或青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，應注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否出現(xiàn)或加重。在短期對照臨床研究中，根據自發(fā)報道安慰劑組患者因治療引起與敵意有關的不良事件9/806(1.1％)，托莫西汀組為21/1308(1.6％)。盡管尚沒有確切證據顯示鹽酸托莫西汀會導致攻擊行為或敵意，但在兒童或青少年的臨床試驗中，與安慰劑組相比，用鹽酸托莫西汀后產生攻擊行為或敵意的發(fā)生率較大(總的風險比為1.33，[95％CI.0.67-2.64，沒有統(tǒng)計學差異])。 8.過敏事件 雖不常見，但在服用鹽酸托莫西汀的患者中有發(fā)生過敏反應的報告，包括血管神經性水腫、蕁麻疹和皮疹。 9.對排尿的影響 在成人ADHD對照研究中，鹽酸托莫西汀組中尿潴留出現(xiàn)率為(1.7％，9/540)，排尿不暢出現(xiàn)率為(5.6％，30/540)，而安慰劑組尿潴留出現(xiàn)率為(0％，0/402)，排尿不暢出現(xiàn)率為(0.5％，2/402)。因為尿潴留托莫西汀組有2名成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。因此，尿潴留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關聯(lián)。 10.持續(xù)的陰莖異常勃起 上市后報告顯示鹽酸托莫西汀治療的兒童和成人在極個別的情況下可能出現(xiàn)持續(xù)4小時以上伴有疼痛或無痛的陰莖異常勃起。在隨訪患者中勃起問題均得到了解決，一些患者是在停止使用鹽酸托莫西汀后得以解決。疑似的持續(xù)的陰莖異常勃起需迅速采取醫(yī)療措施。 11.對生長發(fā)育的影響 在本品鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發(fā)育進行監(jiān)測。 在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標準值進行比較從而總結出鹽酸托莫西汀對生長發(fā)育的長期影響。一般來說，在經過最初的9～12個月的治療之后，患者的體重和身高的增長落后于根據標準人群的預計值。當治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9kg，比根據基線數據的預計值高0.5kg。身高方面，在經過12個月的治療后，身高的增長趨于穩(wěn)定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4cm，比根據基線數據的預計值低0.4cm(見下面圖1)。 圖1患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高百分比的經時曲線 這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發(fā)育程度無關。尚未進入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療3年后體重平均增長2.1kg，身高平均增長1.2cm，低于預計值；已經處于青春期(8歲＜女孩≤13歲，9歲＜男孩≤14歲)或者青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長值接近或超過預計值。 對于強代謝患者(EM)和弱代謝患者(PM)，生長發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預計值少2.4kg和1.1cm，強代謝患者的體重和身高分別比預計值少0.2kg和0.4cm。 在短期對照試驗中(9周以內)，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4kg，身高平均增長0.9cm，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5kg，身高平均增長1.1cm。在一項固定劑量對照試驗中，對于對照組、0.5mg/kg/日劑量組、1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組中，分別有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重減輕了3.5％。 12.實驗室檢查 使用本品不需要進行常規(guī)的實驗室檢查。 本品通過CYP2D6代謝：服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。特殊的實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。PM患者使用鹽酸托莫西汀的血漿水平與給予CYP2D6強抑制劑后相近。PM患者服用本品后產生的高血藥濃度會導致不良反應率較高(見[不良反應])。 13.與CYP2D6強抑制劑聯(lián)合使用或用于CYP2D6弱代謝患者 托莫西汀主要是通過CYP2D6途徑代謝為4-羥基托莫西汀。與CYP2D6強抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁)聯(lián)合使用或CYP2D6弱代謝患者(PM)使用時，有必要調節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量。(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：未在孕婦中進行充分的和規(guī)范的對照研究。鹽酸托莫西汀不應在妊娠期使用，除非潛在利益大于對胎兒潛在的危險性。 大鼠分娩不受托莫西汀影響。目前尚不清楚鹽酸托莫西汀對人類分娩的影響。 哺乳：鹽酸托莫西汀和/或其代謝產物在大鼠乳汁中排泌。目前尚不清楚鹽酸托莫西汀是否在人類的乳汁中排泌。哺乳期母親應慎用鹽酸托莫西汀。

兒童用藥

任何人考慮在兒童或青少年中使用鹽酸托莫西汀膠囊，必須對其使用的風險和臨床的需要進行權衡(參見關于自殺意念的警告語及[注意事項])。 鹽酸托莫西汀對年齡小于6歲的兒科患者的安全性和療效尚未確定。在幼年大鼠中進行了托莫西汀對成長、神經行為和性發(fā)育影響的研究。大鼠自出生后早期(10日齡)至成年，經口給予托莫西汀1、10和50mg/kg/日(以mg/m2為單位計算，分別約為人最高劑量的0.2、2和8倍)。結果可見陰道角張開(所有劑量)和包皮分離(10和50mg/kg)輕度延遲，附睪重量和精子數輕度減少(10和50mg/kg)，黃體數輕度減少(50mg/kg)，但未見對生育力和生殖行為的影響。50mg/kg組可見門齒萌出輕度延遲。在15日齡(雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg)和30日齡(雌性50mg/kg)可見活動輕度增強，但在60日齡未見該異常。未見學習和記憶的影響。這些發(fā)現(xiàn)對人類的意義尚不明確。

老年用藥

鹽酸托莫西汀在老年患者中安全性和療效尚未確定。

藥物相互作用

1.單胺氧化酶抑制劑 見[禁忌] 2.CYP2D6抑制劑 在強代謝(EM)者中，CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁)使托莫西汀的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加與弱代謝(PM)者相近，有必要調節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見[用法用量])。在個別聯(lián)合使用帕羅西汀或氟西汀的EM中，比單獨使用托莫西汀，托莫西汀的AUC大約高6～8倍，Css、Cmax高3～4倍。 體外研究顯示，在PM聯(lián)合使用細胞色素P450抑制劑，托莫西汀的血漿濃度不會增高。 3.托莫西汀對P450酶的作用 托莫西汀不會產生具有臨床意義的對P450酶的抑制或誘導，包括CYP1A2，CYP3A，CYP2D6和CYP2C9。 CYP3A底物(如咪達唑侖) 鹽酸托莫西汀(60mg，每日2次，給藥12天)與咪達唑侖(5mg單劑量，一種經CYP3A4代謝的模型藥物)同時給藥導致咪達唑侖AUC增加15％，但不推薦對經CYP3A代謝的藥物進行劑量調整。 CYP2D6底物(如地昔帕明) 鹽酸托莫西汀(40或60mg，每日2次，給藥13天)與地昔帕明(50mg單劑量，種經CYP2D6代謝的模型藥物)同時給藥不改變地昔帕明的藥代動力學，聯(lián)合用藥時不推薦對CYP2D6代謝的藥物進行劑量調整。 4.升壓藥 由于鹽酸托莫西汀可能影響血壓，與升壓藥(如多巴胺、多巴酚丁胺)合用時應慎重。 5.乙醇 同時使用鹽酸托莫西汀和乙醇，并不會改變乙醇的興奮作用。 6.沙丁胺醇 給予正在系統(tǒng)給藥(口服或靜脈注射)沙丁胺醇(或其他β2激動劑)的患者鹽酸托莫西汀需要注意，因為沙丁胺醇可能導致心率加快和血壓升高。沙丁胺醇(2小時靜注600微克)誘導心率加快和血壓升高。托莫西汀(60mg,每日2次，給藥5天)會增強這些作用，并且沙丁胺醇與托莫西汀在初始同時給藥時這種作用最為明顯。然而在另一項排除了弱代謝者的研究中，21例健康亞洲人同時給予沙丁胺醇吸入劑(200～800微克)和托莫西汀(80mg，每日1次，給藥5天)未發(fā)現(xiàn)對心率和血壓的影響。 7.哌甲酯 與單獨服用哌甲酯相比，鹽酸托莫西汀與哌甲酯合用并不增加對心血管的影響。 8.高血漿蛋白結合率的藥物 在體外研究中，進行了托莫西汀和高血漿蛋白結合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法令、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結合。同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結合。 9.影響胃液pH值的藥物 升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁，奧美拉唑)不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

藥物過量

臨床試驗中鹽酸托莫西汀過量的病例有限，沒有致命的病例報道。在上市后有報道混合攝入過量鹽酸托莫西汀和至少其它一種藥物引起死亡，沒有單獨過量使用鹽酸托莫西汀包括有意提高劑量至1400mg導致死亡的報道，在涉及鹽酸托莫西汀過量的患者中曾報道發(fā)生過癲癇，據報道伴隨短期、長期鹽酸托莫西汀藥物過量的最常見癥狀是嗜睡，激動，活動過度，行為異常和胃腸道系統(tǒng)癥狀。與交感神經系統(tǒng)相關的輕中度癥狀和體征(瞳孔擴大，心動過速，口干)也有報道，較為少見的報道有QT期延長及精神分裂，包括定向障礙和幻覺等。 藥物過量的處理 保證周圍通風；用適當的指征顯示及其他支持措施監(jiān)測心臟和生命體征。服藥過量后短時間內建議洗胃。使用活性炭可以限制藥物吸收。由于托莫西汀蛋白結合率高，所以如用透析來處理藥物過量沒有很大用處。

藥理毒理

藥理作用 鹽酸托莫西汀是一種選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。托莫西汀治療注意缺陷/多動障礙(ADHD)的確切機制尚不清楚，但體外神經遞質攝取和耗竭試驗結果顯示，可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉運體有關。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞體外試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成(UDS)試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性，但CHO細胞二倍染色體百分率輕度升高，提示有核內復制(數目畸變)。代謝產物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和UDS試驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量高達57mg/kg/天(按mg/m2推算，相當于人最高用量的6倍)，未見對生育力的影響。 妊娠大鼠器官形成期經口給予托莫西汀達150mg/kg/天(以mg/m2推算，約相當于人最高劑量的17倍)，未見對胎仔的不良影響。妊娠家兔器官形成期經口給予托莫西汀達100mg/kg/天，在該劑量的3個試驗中有1個試驗可見存活胎仔減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見胎仔非典型性頸動脈起端及鎖骨下動脈缺乏發(fā)生率輕微增加，無上述影響的劑量為30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg劑量相當于人最高用量的23倍，家兔血漿中托莫西汀水平(AUC)估測為人最高劑量下AUC的3.3倍(強代謝)或0.4倍(弱代謝)。 大鼠摻食法給予托莫西汀50mg/kg/天(按mg/m2推算，約相當于人最高用量的6倍)，自交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期、哺乳期連續(xù)給藥，進行了2次試驗，1次試驗中可見幼仔體重降低和存活率減少。25mg/kg劑量下也可見幼仔存活率減少，13mg/kg劑量組未見減少。 大鼠摻食法給予托莫西汀40mg/kg/天(按mg/m2推算，約相當于人最高用量的5倍)，自交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期給藥，可見雌性胎仔體重降低和椎弓骨化不完全發(fā)生率增多，在20mg/kg/天劑量下未見上述異常。 致癌性 大鼠和小鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀連續(xù)2年，劑量分別達47和458mg/kg/天，未見致癌性。按mg/m2推算，大鼠試驗中的最高劑量約分別為兒童和成人最高用量的8和5倍，該劑量下大鼠AUC估測為人用最高用量下AUC的1.8倍(強代謝)或0.2倍(弱代謝)。按mg/m2推算，小鼠試驗中的最高劑量分別約為兒童和成人最高用量的39和26倍。

藥代動力學

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主要通過氧化代謝清除，包括細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時。小部分為CYP2D6代謝的藥物的弱代謝(PM)人群(大約7％的高加索人和2％的非洲裔美國人，中國人群CYP2D6代謝為PM的發(fā)生率為1％)。與正常代謝人群［強代謝(EM)］相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高10倍的AUC，高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率(血漿半衰期大約為24小時)。抑制CYP2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的增高。 對參加某些臨床試驗的400多名兒童和青少年進行了托莫西汀藥代動力學的評價，主要選用了群體藥代動力學研究。也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個體藥代動力學數據。在以mg/kg標準計的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經體重校正后的清除率和分布容積也相似。 吸收和分布：口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對生物利用度分別約為63％和94％。服用后，大約在1～2小時達到最大血藥濃度(Cmax)。 鹽酸托莫西汀可與食物同時或分開服用。對于成人，鹽酸托莫西汀與標準的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度(AUC)，但確實減少吸收速率，使Cmax降低37％，Tmax延遲3小時。在臨床研究中，兒童和青少年同時服用鹽酸托莫西汀和食物，會使Cmax降低9％。 靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍的患者分布容積相似。 在治療濃度血漿中，98％的托莫西汀與蛋白結合，主要是與白蛋白結合。 代謝和清除：托莫西汀主要通過CYP2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群(EM)相比，在此途徑的慢代謝人群(PM)中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍、Css、Cmax約高5倍。實驗室檢查可以鑒別CYP2D6PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實質性升高，有必要調節(jié)給藥劑量(見[藥物相互作用])。托莫西汀對CYP2D6途徑不抑制或削弱。 無論CYP2D6狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產物都是4-羥托莫西汀，該產物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉運體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低(在EM中為托莫西汀濃度的1％，在PM中為托莫西汀的濃度0.1％)。 4-羥托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他細胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低(在EM中為5％的托莫西汀濃度，在PM中為45％的托莫西汀濃度)。 成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35L/hr/kg，平均半衰期為5.2小時?？诜心魍?，在PM人群中，平均表觀血漿清除率為0.03L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時。與EM相比，在PM，托莫西汀的AUC約高10倍、Css、Cmax約高5倍。在EM人群，4-羥托莫西汀的消除半衰期與N-去甲基托莫西汀相似(6～8小時)，但在PM人群中，N-去甲基托莫西汀的半衰期較長(34～40小時)。 托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經尿排泄(劑量的80％以上)，而經糞便排出較少(不到劑量的17％)。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄(不到劑量的3％)，提示該藥的生物轉化較多。 特殊人群 肝功能不全者：與正常人群相比，伴中度(Child－PughClassB)(2倍增高)和重度(Child-PughClassC)(4倍增高)肝功能不全者的EM患者，托莫西汀的暴露量(AUC)增高。建議對中度或重度肝功能不全的患者調整劑量(見[用法用量])。 腎功能不全者：與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀的暴露量(約增高65％)，但根據體重對劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對終末期腎臟疾病的患者或嚴重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。 老年患者：托莫西汀還未在老年人群中進行藥代動力學評價。 兒童：在兒童和青少年中，托莫西汀的藥代動力學與成人相似。托莫西汀的藥代動力學尚未在6歲以下的孩子中評價。 性別：性別不影響托莫西汀的分布。 種族：種族一般不影響托莫西汀的分布(除PM在高加索人中較普遍這一因素)。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

聚氯乙烯固體藥用硬片。藥品包裝用鋁箔,每板12粒，每盒4板;每板10粒,每盒2板;每板7粒,每盒2板。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

國家藥品標準YBH03252012

批準文號

國藥準字H20120098

生產企業(yè)

天方藥業(yè)有限公司