維格定500mg*30袋

藥品名稱

通用名稱:氨己烯酸口服溶液用散
英文名稱:VigabatrinPowderforOralSolution 商品名稱:維格定

成份

化學(xué)名稱：(±)4-氨基-5-己烯酸

適應(yīng)癥

嬰兒痙攣癥。 當(dāng)潛在獲益大于潛在視力損傷風(fēng)險(xiǎn)時，本品用于1個月到2歲嬰兒痙攣癥患兒的單藥治療。

規(guī)格

500mg

用法用量

關(guān)于劑量和給藥方法的重要說明 本品必須由具有專業(yè)資質(zhì)及臨床經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生（神經(jīng)內(nèi)科或治療嬰兒痙攣癥的專業(yè)醫(yī)生）處方。開具處方時應(yīng)告知并使嬰兒監(jiān)護(hù)人理解眼科監(jiān)測的要性，并對隨訪情況進(jìn)行登記。 劑量 氨己烯酸口服溶液用散應(yīng)使用達(dá)到療效的最低劑量和最短暴露期（參見[注意事項(xiàng)]）。 依據(jù)年齡范圍、體重制定氨己烯酸口服溶液用散給藥方案。腎功能不全患者需要調(diào)整劑量。 氨己烯酸口服溶液用散血漿濃度的監(jiān)測對優(yōu)化治療沒有幫助。 給藥方法 如果使用氨己烯酸口服溶液用散進(jìn)行治療，醫(yī)師應(yīng)告知嬰兒看護(hù)人氨己烯酸口服溶液用散的配制和服用方法，確保患兒看護(hù)人理解如何配置和使用氨己烯酸口服溶液用散，并給予患兒正確日劑量。 氨己烯酸口服溶液用散可與食物同服或不與食物同服。 氨己烯酸口服溶液用散應(yīng)溶于水后服用。建議使用經(jīng)過校準(zhǔn)的測量裝置，量職和配置準(zhǔn)確的劑量，不能使用湯匙和茶匙。 如果要停止使用氨己烯酸口服溶液用散，應(yīng)逐漸減少劑量（參見[注意事項(xiàng)]）. 配制方法 將氨己烯酸口服溶液用散500mg/袋的包裝袋內(nèi)的內(nèi)容物全部倒入一個干凈的水杯中，按照每袋加入10mL涼水或室溫水溶解完全。用3mL或10mL藥用定量取藥器進(jìn)行量取服用。藥物終濃度為50mg/mL。 表1描述了個體用藥劑量制備所需氨己烯酸口服溶液用散袋數(shù)和加水量（mL）。復(fù)溶后的終濃度為50mg/mL。

警告

警示語：永久性視力損傷 ●氨己烯酸可能導(dǎo)致永久性雙側(cè)向心視野收縮，包括視野狹窄所致的視野受損。在某些情況下，氨己烯酸也可能損害中央視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視力下降(參見[注意事項(xiàng)])。 ●氨己烯酸引起的視力損傷是不可預(yù)測的，既可能發(fā)生在治療開始的數(shù)周內(nèi)或者更早，也可能發(fā)生在開始治療后的任意時間，甚至數(shù)月或數(shù)年后。 ●患者看護(hù)人在患者嚴(yán)重視力損傷之前可能不能發(fā)現(xiàn)由氨己烯酸引起的視力損傷癥狀。視力損傷程度較輕時，通常被患者看護(hù)人忽略，但此時對眼功能仍能產(chǎn)生不利影響。 ●視力損傷的風(fēng)險(xiǎn)隨劑量和累計(jì)暴露量的增加而增加，但免于視力損傷的氨己烯酸的劑量或暴露量尚不明確。 ●建議分別在基線期(氨己烯酸開始治療后的前4周)，治療期間至少每3個月，以及停止治療后的3個月到6個月之間進(jìn)行視力評估。 ●一旦檢測到氨己烯酸導(dǎo)致的視力損傷，該損傷是不可逆的?？梢灶A(yù)期，即使進(jìn)行頻繁監(jiān)測，一些患者仍會發(fā)展為嚴(yán)重的視力損傷。 ●如果引起視力損傷，評估獲益風(fēng)險(xiǎn)，并考慮停藥。 ●只要使用氨己烯酸，新的視力損傷或視力損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)就持續(xù)存在，即使停藥視力損傷可能繼續(xù)加血。 ●因?yàn)橛幸暳p傷的風(fēng)險(xiǎn)，嬰兒痙攣癥患者用藥2-4周內(nèi)沒有明顯的臨床療效應(yīng)停止氨己烯酸治療，或者更早顯示明顯的治療失敗應(yīng)停止氨己烯酸治療。患者對氨己烯酸的療效和持續(xù)治療需求應(yīng)定期進(jìn)行評估。 ●除非治療潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，具有高風(fēng)險(xiǎn)患者或者其他類型的不可逆性視力損傷患者不能使用氨己烯酸治療。 ●除非治療潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，氨己烯酸不能與可產(chǎn)生嚴(yán)重眼科不良反應(yīng)（如視網(wǎng)膜病變或者青光眼）藥物聯(lián)合用藥。 ●應(yīng)使用達(dá)到臨床療效的最低劑量和最短的暴露(參見[用法用量])。 ●由于氨己烯酸有永久性視力損傷的風(fēng)險(xiǎn)，僅在經(jīng)?？漆t(yī)師評估潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時，在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

注意事項(xiàng)

1.永久性視力損傷 氨己烯酸會引起永久性實(shí)力損傷為存在這種風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)患者獲得可觀察到的癥狀獲益時,應(yīng)定期評估患者的反應(yīng)和持續(xù)治療的需要。 根據(jù)成人研究,30％或更多氨己烯酸服用患者會患有雙側(cè)向心視野狹窄，嚴(yán)重程度從輕微至重度不等。嚴(yán)重病例可表現(xiàn)為管狀視野、視力10度以內(nèi)，這些可能導(dǎo)致殘疾。在某些情況下，氨己烯酸會損傷中央視網(wǎng)膜，降低視力?；颊呖醋o(hù)人在患者嚴(yán)重視力損傷之前可能不能發(fā)現(xiàn)氨己烯酸口服溶液用散引起的視力損傷癥狀。視力損傷程度較輕時，通常被患者看護(hù)人忽略，但此時對眼功能仍能產(chǎn)生不利影響。 由于對嬰幼兒和兒童的視力很難進(jìn)行評估，因此這些患者的視力損傷發(fā)生率和程度尚不明確。出于這個原因，對該風(fēng)險(xiǎn)的理解主要基于成人的經(jīng)驗(yàn)。不排除由氨己烯酸引起的視力損傷，與成人相比，在嬰幼兒和兒童可能更加常見，更加嚴(yán)重或者有更嚴(yán)重的功能影響。 氨己烯酸引起的視力損傷是不可預(yù)測的，可能在治療開始的數(shù)周內(nèi)或者更早發(fā)生，也可能會在開始治療后的任何時間發(fā)生，甚至數(shù)月或數(shù)年后。 視力損傷的風(fēng)險(xiǎn)隨劑量和累計(jì)暴露量的增加而增加，但免于視力損傷的氨己烯酸的劑量和暴露量尚不明確。 嬰兒痙攣癥患者氨己烯酸治療2-4周內(nèi)沒有明顯的臨床療效應(yīng)停止治療，若早于2-4周醫(yī)師根據(jù)臨床證明該藥治療失敗，應(yīng)停止氨己烯酸治療（參見[用法用量]）。 除非治療的潛在獲益明顯超過潛在風(fēng)險(xiǎn)，否則氨己烯酸不應(yīng)用于患有其他類型的不可逆視力損傷或具有高風(fēng)險(xiǎn)的患者。其他類型不可逆視力損傷與氨己烯酸引起的視力損傷的相互作用尚未進(jìn)行研究，但其作用可能是不利的。 氨己烯酸不應(yīng)與其他可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（如視網(wǎng)膜病變或青光眼）相關(guān)的藥物聯(lián)合使用，除非潛在獲益明顯超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。 眼科監(jiān)測 建議由具有視野辨析專業(yè)知識，并具有能對視網(wǎng)膜進(jìn)行擴(kuò)張式間接檢眼鏡法檢查的眼科專業(yè)人員進(jìn)行眼科監(jiān)測。由于嬰幼兒的眼科檢查很困難，因此視力損傷可能直到較嚴(yán)重時才能被發(fā)現(xiàn)。對于接受氨己烯酸治療的患者，建議在基線（不遲于氨己烯酸開始治療后4周），治療期間至少每3個月檢測一次，以及停止治療后約3至6個月進(jìn)行視力評估。診斷方法應(yīng)該針對患者和臨床情況進(jìn)行個體化檢測。 對于能夠配合的兒童患者，推薦使用視野檢查法，最好通過自動閾值視野檢查。其他檢查還包括電生理學(xué)（例如視網(wǎng)膜電圖[ERG]），視網(wǎng)膜成像（例如光學(xué)相干斷層掃描[OCT]）和/或適合于患者的其他方法。對于無法接受檢測的患者，可根據(jù)臨床診斷繼續(xù)治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕颊咦稍兒徒ㄗh。由于眼科監(jiān)測結(jié)果的可變性，結(jié)果的解讀須謹(jǐn)慎，如果結(jié)果異常或無法解釋，建議重新評估。建議在治療的前幾周多次評估以確定是否以及在多大程度上獲得可重現(xiàn)的結(jié)果，并指導(dǎo)患者選擇適當(dāng)?shù)臋z查進(jìn)行監(jiān)測。 氨己烯酸引起的視力損傷，起發(fā)生和發(fā)展是不可預(yù)測的，在評估期間有可能突然發(fā)生或惡化。一旦檢測到氨己烯酸導(dǎo)致的視力損傷，該損傷是不可逆的。可以預(yù)期，即使進(jìn)行經(jīng)常監(jiān)測，一些患者仍會發(fā)展為嚴(yán)重的視力損傷。如果引起視力損傷，評估獲益風(fēng)險(xiǎn)，并考慮停藥。盡管停用氨己烯酸，視力損傷也可能會惡化。 2.嬰兒磁共振成像（MRI）異常 部分使用氨己烯酸治療的患者觀察到異常的MRI信號變化，表現(xiàn)為T2信號升高，彌散受限，呈對稱性分布，累積丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦。 在一項(xiàng)嬰兒痙攣癥的回顧性流行病學(xué)研究中（205例），接受氨己烯酸治療的患者M(jìn)RI信號變化為22％，其他治療方法的患者為4％。根據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)和已發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道，這些變化通常隨著治療的停止而消失。少數(shù)患者盡管繼續(xù)使用，病變?nèi)詴?。?jù)報(bào)道，一些嬰兒同時出現(xiàn)行為異常，但并沒有建立因果關(guān)系，并且潛在的長期臨床后遺癥尚未進(jìn)行充分研究。 在妊娠晚期以及新生和幼年發(fā)育期間暴露于氨己烯酸的大鼠中觀察到神經(jīng)毒性（腦組織病理學(xué)和神經(jīng)行為異常），并且在暴露于氨己烯酸的幼年發(fā)育期的犬中觀察到腦組織病理學(xué)變化。但這些發(fā)現(xiàn)與氨己烯酸治療嬰兒痙攣的嬰兒異常的MRI之間的關(guān)系尚不清楚。 在6歲及更小年齡患者中觀察到的特定模式信號變化在年齡較大的兒童和成人中沒有觀察。在對3歲及以上難治性復(fù)雜部分性癲癇患者（N=656）的前瞻性臨床試驗(yàn)中獲得的MRI圖像進(jìn)行了盲法測評，氨己烯酸治療組和安慰劑對照組患者的MRI信號變化的解剖分布或發(fā)生率并未觀察到差異。在上市后的使用中，有報(bào)道稱6歲及更小年齡的患者在進(jìn)行難治性復(fù)雜部分性癲癇治療時出現(xiàn)MRI變化。 3.神經(jīng)毒性 有報(bào)道稱，在使用氨己烯酸治療的嬰兒痙攣癥的嬰兒尸檢中存在髓鞘內(nèi)水腫（IME） 部分使用氨己烯酸治療的患者觀察到異常的MRI信號變化，表現(xiàn)為T2信號升高，彌散受限，呈對稱性分布，累積丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦。對成年癲癇患者使用氨己烯酸對MRI和體感誘發(fā)電位（EP）影響的研究顯示沒有明顯的異常。 成年和幼齡大鼠、成年小鼠、犬、猴給予氨己烯酸后，腦白質(zhì)束中觀察到空泡化，表現(xiàn)為積液和髓鞘外層分離。這種病變被稱為髓鞘內(nèi)水腫（IME），在給予人類治療劑量范圍內(nèi)的動物中可見。在嚙齒類動物或犬未確定無影響劑量。在大鼠和犬中，腦白質(zhì)空泡化在停藥后可逆，但在大鼠中，在先前觀察到空泡形成的腦區(qū)域中可見包括軸突腫脹/退化、礦化和神經(jīng)膠質(zhì)增生等病理變化。成年動物中的空泡化與MRI的改變以及視覺和體感誘發(fā)電位（EP）的改變有關(guān)。 大鼠于新生期和幼年期給予氨己烯酸，腦灰質(zhì)（包括丘腦、中腦、深小腦核、黑質(zhì)、海馬和前腦）出現(xiàn)空泡樣變化，這被認(rèn)為與給藥的成年動物觀察到的IME不同。在給予氨己烯酸的大鼠腦中還發(fā)現(xiàn)髓鞘形成減少和少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷。在出生后早期暴露于氨己烯酸后，一些腦區(qū)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加。幼齡大鼠給予氨己烯酸后，還觀察到長期的神經(jīng)行為異常（驚厥、神經(jīng)運(yùn)動障礙、學(xué)習(xí)障礙）。幼齡犬給予氨己烯酸后，腦灰質(zhì)（包括隔核、海馬、下丘腦、丘腦、小腦和蒼白球）出現(xiàn)空泡樣變化。在幼齡犬中未評估氨己烯酸對神經(jīng)行為的影響。幼齡動物產(chǎn)生這些影響的劑量低于成年動物產(chǎn)生神經(jīng)毒性的劑量，并且其氨己烯酸血漿濃度顯著低于臨床上在嬰幼兒和兒童中所達(dá)到的濃度。 在一項(xiàng)已發(fā)表的試驗(yàn)中，幼齡大鼠于出生后第5-7天腹腔注射氨己烯酸200、400mg/kg/日后，可誘導(dǎo)大腦凋亡性神經(jīng)變性。 雌性大鼠于妊娠期和哺乳期給予低于臨床使用劑量的氨己烯酸，可導(dǎo)致成熟子代海馬空泡化和驚厥。 4.自殺行為和意念 抗癲癇藥物（AEDs），包括氨己烯酸，會增加因任何癥狀服用這些藥物的患者產(chǎn)生自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)。接受AEDs治療的患者應(yīng)監(jiān)測抑郁、自殺想法和行為的出現(xiàn)和惡化，以及任何異常的情緒和行為變化。 5.AEDs的撤藥綜合征 和所有的AEDs一樣，氨己烯酸應(yīng)該逐漸停藥。但是，如果因嚴(yán)重不良事件需要停藥，可考慮快速停藥。應(yīng)告知患者看護(hù)人不要突然中斷氨己烯酸治療。 在一項(xiàng)針對嬰兒痙攣患者的對照臨床研究中，氨己烯酸通過每3至4天降至25至50mg/kg的日劑量而逐漸減量。 6.貧血癥 在北美成年人的對照臨床試驗(yàn)研究中，氨己烯酸組中6％（16/280），安慰劑組中2％（3/188）出現(xiàn)貧血的不良事件和/或達(dá)到潛在臨床重要血液學(xué)變化標(biāo)準(zhǔn)，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞比容和/或紅細(xì)胞指數(shù)。在美國對照試驗(yàn)中，氨己烯酸組和安慰劑對照組的血紅蛋白平均下降約3％和0％，氨己烯酸組患者平均血細(xì)胞比容下降約1％，安慰劑組平均增加約1％。 在成人和兒童癲癇患者的對照和開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，3名接受氨己烯酸的患者（0.06％，3/4855）由于貧血停止治療，2名接受氨己烯酸治療的患者出現(xiàn)不明原因的血紅蛋白下降至8g/dL以下和/或紅細(xì)胞比容低于24％。 7.嗜睡和疲勞 氨己烯酸會引起嗜睡和疲勞。 來自兩項(xiàng)氨己烯酸成人對照臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，氨己烯酸組24％的患者（54/222）出現(xiàn)嗜睡，而安慰劑組中有10％（14/135）出現(xiàn)這種情況。類似的研究顯示，氨己烯酸組中28％的患者出現(xiàn)疲勞，而安慰劑組中有15％(20/135）出現(xiàn)疲勞。氨己烯酸組1％因嗜睡中止臨床試驗(yàn)，近1％因疲勞而停藥。 來自兒童患者的三項(xiàng)氨己烯酸對照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，氨己烯酸組中6％（10/165）的患者出現(xiàn)嗜睡，而安慰劑組中5％（5/104）的患者出現(xiàn)這種情況。類似的研究顯示，氨己烯酸組中10％（17/165）出現(xiàn)疲勞，而安慰劑組中為7％（7/104）。氨己烯酸組沒有出現(xiàn)因?yàn)槭人推谕Ｖ古R床試驗(yàn)。 8.周圍神經(jīng)疾病 氨己烯酸會因?yàn)槌扇酥車窠?jīng)病變的癥狀。兒童臨床試驗(yàn)的目的不是為了評估周圍神經(jīng)病變的癥狀，但是基于來自兒童對照研究的匯總數(shù)據(jù)觀察到，兒童氨己烯酸組和安慰劑組發(fā)生率似乎相似。在一組北美對照和非對照的癲癇研究中，4.2％（19/457）服用氨己烯酸的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的體征和/或癥狀。在北美安慰劑對照癲癇試驗(yàn)亞組中，出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的體征和/或癥狀的患者氨己烯酸組未1.4％（4/280），安慰劑組為0（0/188）。周圍神經(jīng)病變的早期臨床表現(xiàn)包括，一些組合癥狀，腳趾或足部麻木或刺痛癥狀、下肢遠(yuǎn)端振動覺減弱或位置感覺減退或反射性漸進(jìn)性損傷，從腳踝開始。開發(fā)項(xiàng)目中的臨床研究不是為系統(tǒng)地研究周圍神經(jīng)病變而設(shè)計(jì)的，也不包括神經(jīng)傳導(dǎo)研究，定量感覺測試或皮膚或神經(jīng)活檢。沒有足夠的證據(jù)來確定這些體征和癥狀的發(fā)展是否與氨己烯酸治療的持續(xù)時間，累積劑量有關(guān)，或者在停用氨己烯酸后周圍神經(jīng)病變是否完全可逆。 9.體重增加 氨己烯酸會導(dǎo)致成人和兒童患者體重增加。 從成人隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)匯總的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，氨己烯酸組中約17％（17/443）的患者，安慰劑組中約8％（11/275）的患者，體重增加了≥7％的基線體重。在這些相同的試驗(yàn)中，氨己烯酸組患者的平均體重變化為3.5kg，而安慰劑組患者為1.6kg。 難治性復(fù)雜部分性癲癇的兒童患者隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，氨己烯酸組47％（77/163）的患者和安慰劑組19％（19/102）的患者，體重增加≥7％的基線體重。 在所有癲癇臨床試驗(yàn)中，氨己烯酸組約0.6％（31/4855）的患者因體重增加而停藥。氨己烯酸對體重增加的長期影響尚不清楚。體重增加與水腫的發(fā)生無關(guān)。 10.水腫 氨己烯酸會引起成年人水腫。兒童臨床試驗(yàn)并不是為了評估水腫而設(shè)計(jì)，但基于兒童對照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)觀察到，氨己烯酸組和安慰劑對照組的水腫發(fā)生率基本相似。 對照試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，氨己烯酸組和安慰劑組相比，外周水腫（氨己烯酸組2％，安慰劑組1％）和水腫（氨己烯酸組1％，安慰劑組0％）風(fēng)險(xiǎn)增加。在這些研究中，氨己烯酸組1名患者因水腫相關(guān)不良反應(yīng)停止試驗(yàn)，安慰劑組患者無人停藥。在成人中，水腫與心血管不良事件如高血壓或充血性心力衰竭之間沒有明顯的相關(guān)性。水腫與提示腎或肝功能減退的檢驗(yàn)變化無關(guān)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 沒有足夠的數(shù)據(jù)說明孕婦使用氨己烯酸對發(fā)育有風(fēng)險(xiǎn)。來自病例報(bào)告和隊(duì)列研究的有限數(shù)據(jù)與孕婦使用氨己烯酸有關(guān)，尚未確定重大出生缺陷、流產(chǎn)或不良母嬰結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)與藥物相關(guān)。然而，根據(jù)動物數(shù)據(jù)，孕婦暴露于氨己烯酸可能會對胎兒造成傷害。 當(dāng)給予懷孕的動物氨己烯酸時，在臨床相關(guān)劑量下產(chǎn)生發(fā)育毒性，包括胎兒畸形的增加、后代神經(jīng)行為影響和神經(jīng)組織病理學(xué)影響。此外，暴露于氨己烯酸的出生后大鼠觀察到神經(jīng)發(fā)育毒性，該階段對應(yīng)于人類妊娠晚期發(fā)育階段。 在美國一般人群中，據(jù)估計(jì)在臨床確診的妊娠中，主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。特定人群的出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)是未知的。 哺乳期婦女 氨己烯酸從母乳中分泌。氨己烯酸對母乳喂養(yǎng)的嬰兒和母乳分泌的影響尚不清楚。由于氨己烯酸可能引起哺乳嬰兒嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此不建議母乳喂養(yǎng)。如果母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于氨己烯酸，觀察任何潛在的不良反應(yīng)。

毒理研究

遺傳/毒性 氨`己烯酸Ames試驗(yàn)、體外CHO/HGPRT哺乳動物細(xì)胞正向基^因突變試驗(yàn)、體外大鼠淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予氨己烯酸劑量達(dá)150mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，低于嬰兒痙攣?zhàn)?大推薦劑量150mg/kg/日），未見對雄性或雌性生育力的不良影響。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予氨己烯酸50-200mg/kg，子代畸形（腭裂）和胚胎-胎仔死亡發(fā)生率增加，這些結(jié)果在兩項(xiàng)獨(dú)立的試驗(yàn)中觀察到。兔胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響劑量為100mg/kg，妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予氨己烯酸50、100、150mg/kg，導(dǎo)致胎兒體重下降及解剖學(xué)變異發(fā)生率增加。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無不良影響劑量（50mg/kg）低于嬰兒痙攣?zhàn)畲笸扑]劑量150mg/kg/日（以mg/m2計(jì)）。一項(xiàng)已發(fā)表的試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因小鼠器官發(fā)生期（妊娠第7、8、9、10、11或12天）單次腹腔注射給予氨己烯酸300或450mg/kg，在兩個劑量下均見胎仔畸形增加（包括腭裂）。 大鼠于妊娠晚期至離乳經(jīng)口給予氨己烯酸50、100、150mg/kg，子代出現(xiàn)長期神經(jīng)組織病理學(xué)異常（海馬空泡化）和神經(jīng)行為異常（驚厥）未確定大鼠神經(jīng)發(fā)育毒性的無影響劑量，低劑量（50mg/kg）低于嬰兒痙攣?zhàn)畲笸扑]劑量150mg/kg/日（以mg/m2計(jì)）。 致癌性 小鼠18個月或大鼠2年采用摻食法給予氨己烯酸，最高劑量均為150mg/kg/日，未見致癌作用。以mg/m2計(jì)，該劑量低于嬰兒痙攣?zhàn)畲笸扑]劑量150mg/kg/日。 幼齡動物毒性 幼齡大鼠于新生期及幼年期（4-65日）經(jīng)口給予氨己烤酸5、15、50mg/kg，產(chǎn)生神經(jīng)行為異常（驚厥、神經(jīng)運(yùn)動障礙、學(xué)習(xí)缺陷）和神經(jīng)組織病理學(xué)異常（胸空泡化、髓鞘形成減少和視網(wǎng)膜發(fā)育不良）。通常認(rèn)為在大腦發(fā)育方面大鼠出生后早期對應(yīng)于人類妊娠晚期。幼齡大鼠神經(jīng)發(fā)育毒性的無影響劑量（5mg/kg）以氨己烯酸血漿暴露量（AUC）計(jì)，顯著低于兒童患者推薦劑量。 幼齡犬于幼年發(fā)育期（22-112日齡）經(jīng)口給予氨己烯酸30、100mg/kg，產(chǎn)生神經(jīng)組織病理學(xué)異常（髓灰質(zhì)空泡化），未評估氨己烯酸對幼齡犬的神經(jīng)行為影響。未確定幼齡犬神經(jīng)組織病理學(xué)變化的無影響劑量，低劑量（30mg/kg）以血漿暴露計(jì)，低于兒童患者推薦劑量。

藥理作用

氨己/烯酸`抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚，但被^認(rèn)為其作為γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)（該酶負(fù)責(zé)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的代謝）的不可逆抑制劑的作用結(jié)果。抑制GABA-T導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA水平升高。 氨己烯酸的血漿濃度和療-效之間來建立起直接的相關(guān)性。藥物作用的持續(xù)時間被認(rèn)為取決于酶再合成速率，而非藥物從體循環(huán)中消除的速率。

藥代動力學(xué)

在給/予單`次劑量從0.5g至4g之后，以及在每天兩次給予0.5g和2.0g的^重復(fù)劑量之后，氨己烯酸呈現(xiàn)線性藥代動力學(xué)。口服溶液和片劑是生物等效的。以下藥代動力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)(Tmax、半衰期和清除率)是從獨(dú)立的PK研究和群體PK分析獲得的。 吸-收 氨己烯酸口服后?；就耆晃铡和?10歲至16歲)和成人的達(dá)峰時間（Tmax）的約為1小時，嬰兒（5個月至2歲）達(dá)峰時間均為2.5小時。在成人和兒童患者中多次給藥有少量累積。在空腹和進(jìn)食條件下，分別給予健康志愿者氨己烯酸的食物效應(yīng)研究表明，在進(jìn)食條件下,Cmax降低了33％,Tmin延長至2小時。但AUC沒有變化。 分布 氨己烯酸不與血漿蛋白結(jié)合。且廣泛分布于全身；平均穩(wěn)態(tài)分布容積為1.1L/kg（CV=20％） 代謝和消除 氨己烯酸代謝不明顯，主要通過腎臟排泄被消除。氨己烯酸的終末半衰期：嬰兒（5個月至2歲）約5.7小時，兒童(10歲至16歲)的9.5小時和成人的10.5小時。健康男性志愿者給[14C]氨己烯酸之后，72小時內(nèi)尿液中總放射性物質(zhì)回收率約95％，其中母體藥物約占 80％。氨己烯酸能夠誘導(dǎo)CYP2C9，但不誘導(dǎo)其他細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)。 特殊人群 兒童 對于氨己烯酸的清除率，嬰兒(5個月至2歲)為24L/小時，兒童(10至16歲)為5.8L/小時和成人為7L小時。 性別 在患者中觀察到氨己烯酸的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有性別差異。 種族 種族對氨己烯酸藥代動力學(xué)的影響尚未進(jìn)行具體研究。對接受1g、2g和4g氨己烯酸治療的23名高加索人和7名日本患者進(jìn)行的交叉研究比較表明。兩個人群的AUC，Cmax和半衰期相似。然而，高加索人的平均腎臟清除率(5.2L/小時)比日本人(4.0L/小時)高約 25％。組間腎臟清除率的變異性，高加索人為20％，日本人為30％。 腎功能損傷的嬰幼兒 尚未獲得有關(guān)如何調(diào)整腎損傷嬰兒劑量的信息。 肝功能損傷的嬰幼兒 氨己烯酸代謝不明顯。尚未研究氨己烤酸在肝功能受損患者中的藥代動力學(xué)。 藥物相互作用 苯妥英 成人對照臨床研兗報(bào)道苯妥英總血漿水平平均降低16％至20％。體外藥物代謝研究表明，加入氨己烯酸治療后某些患者苯妥英濃度降低可能是氨己烯酸誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502C酶的結(jié)果。雖然苯妥英劑量調(diào)整不是常規(guī)需要的，但可根據(jù)臨床需要考慮苯妥英鈉的劑置調(diào)整。 氯硝西泮 在一項(xiàng)對12名健康成年志愿者的研究中。氯硝西泮（0.5mg）聯(lián)合給藥對氨己烯酸(每日兩次，每次1.5g)血漿濃度無影響。而氨己烯酸使氯硝西泮的平均Cmax增加30％，平均Tmax降低45％。 其他AEDs 當(dāng)與氨己烯酸聯(lián)合給藥時，苯巴比妥濃度(來自苯巴比妥或撲米酮)平均降低8％至16％，丙戊酸鈉血漿濃度平均降低8％，這些減少似乎沒有臨床意義。根據(jù)群體藥代動力學(xué)，卡馬西平、氯硝西泮、撲米嗣和丙戊酸鈉似乎對氨己烯酸血漿濃度沒有影響。 酒精 酒精(0.6g/kg)與氨己烯酸(每日兩次，每次1.5g)共同服用的研究表明兩者都不影響另一種藥物的藥代動力學(xué)。

貯藏

密封，干燥處保存

有效期

36個月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20210049

生產(chǎn)廠家

CatalentGermanySchorndorfGmbH