杰潤(110μg:50μg)*30粒(含1個(gè)藥粉吸入器)

藥品名稱

通用名稱:茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑 商品名稱:杰潤
英文名稱IndacaterolMaleateandGlycopyrroniumBromidePowderformslgtion
漢語拼音:YindateluoGelongxiu‘a(chǎn)nXirufenwuji

成份

本品為復(fù)方制劑.其活性成份為馬來酸茚達(dá)特羅和格隆溴銨。輔料為:乳糖一水合物.硬脂酸鎂,羥丙甲纖維素膠囊殼.

性狀

本品為透明硬膠囊.內(nèi)容物為白色至類白色粉末.無可見異物。

適應(yīng)癥

本品適用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支氣管炎和肺氣個(gè)費(fèi)<維持性支氣管擴(kuò)張治療儀緩解癥狀。

規(guī)格

每粒含馬來酸茚達(dá)特羅110μg(以C24HzeN2O3計(jì))和格隆溴銨50μg(以CHHNO3it)。

用法用量

用量 推薦劑量為每日一次,每次吸入一粒膠囊的藥物.采用隨附的藥粉吸從在給與。 推薦在每日相同的時(shí)間吸入本品。如果漏吸了某劑藥物.請(qǐng)盡快在同+元中級(jí)。應(yīng)指導(dǎo)患者不得在一天中用藥超過一次劑量。 用法 本品僅用于經(jīng)口吸入給藥.本膠囊不得口服。 膠囊只能采用隨附的藥粉吸入器給藥。應(yīng)該指導(dǎo)患者正確地使用本品。對(duì)于呼吸癥狀未見改善的患者應(yīng)該詢問是否吞咽了藥物.而非吸入藥物。請(qǐng)參考本說明書中的藥粉吸入器安裝和使用說明。 特殊人群 腎功能損害. 輕至中度腎損害患者可按推薦劑量使用本品。重度腎損害或需要透析的終末期腎病患者僅在預(yù)期受益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用本品(參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 肝功能損害 輕度至中度肝損害患者可按推薦劑量使用本品。尚無重度肝損害患者的數(shù)據(jù).因此在這些患者中應(yīng)慎用本品(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 兒科人群 參見[兒科人群]章節(jié)。 老年人群 參見[老年人群]章節(jié)。

不良反應(yīng)

安全性特征來源于對(duì)本品復(fù)方制劑以及各單-成份的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。 安全性總結(jié) 本品的安全性來自推薦治療劑量下用藥長達(dá)15個(gè)月的數(shù)據(jù)。 本品顯示出的不良反應(yīng)與單個(gè)成份相似。因?yàn)楸酒泛徇_(dá)特羅和格隆銨的房裝方制劑不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度與單一成份相關(guān)。 本品安全性特征為與其單個(gè)成份相關(guān)的典型的抗膽堿能和β-腎上腺素大走。其他與本品相關(guān)的最常見不良反應(yīng)(使用本品的患者中發(fā)生率至少3％且高于安慰劑組)為咳嗽、鼻咽炎和頭痛。 不良反應(yīng)列表總結(jié) 匯總了臨床研究期間檢測(cè)到的和上市后來源的不良反應(yīng),并按照MECAA系統(tǒng)器官分類進(jìn)行列表(表1)。每個(gè)系統(tǒng)器官分類中按照發(fā) 生頻率排列不良反應(yīng)，最常見的反應(yīng)列為首位。在每個(gè)相同頻度組內(nèi)，培處重程度遞減排列不良反應(yīng)。另外.每個(gè)不良反應(yīng)的相應(yīng)頻度分類依照如下規(guī)定:十分常見(≥1/10};常見(≥1/100至<1/10);偶以1,000至<1/100):罕見(≥1/10,00至<1/1,000);十分罕見(<1/10,000);未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù),無法估計(jì))。

禁忌

對(duì)本品活性成份或者任何輔料有過敏反應(yīng)者禁用。

注意事項(xiàng)

本品不應(yīng)與含有其他長效B-腎上腺索能激動(dòng)劑或長效毒蕈堿受體拮抗測(cè)的范湯聯(lián)合應(yīng)用(參見[藥物相互作用])。 哮喘 由于在哮喘適應(yīng)癥方面缺乏數(shù)據(jù).故本品不適用于治療哮喘。 長效β2腎_上腺素能激動(dòng)劑在治療哮喘時(shí)可能增加與哮喘相關(guān)的嚴(yán)重外月制件風(fēng)險(xiǎn)(包括與哮喘相關(guān)的死亡)。 不能作為急救用藥 本品不適用于治療支氣管痙孿急性發(fā)作。 超敏反應(yīng) 已有應(yīng)用茚達(dá)特羅或者格隆銨(本品復(fù)方制劑的組成成份)后出現(xiàn)速發(fā)型超敏反應(yīng)的報(bào)告。如果有提示變態(tài)反應(yīng)的體征發(fā)生.特別是血 管性水腫(包括呼吸或吞咽困難.舌.唇和顏面腫脹).蕁麻疹或皮疹.應(yīng)該立即停止治療.并開始替代治療。 矛盾性支氣箐痙攣 與其他吸入給藥治療一樣,采用本品治療可能導(dǎo)致矛盾性支氣管痙攣,并且可能危及生命。如果出現(xiàn)這種情況,應(yīng)該立即停用本品并開始替代治療。 與格隆銨相關(guān)的抗膽堿能效應(yīng) 窄角型青光眼 尚無本品在窄角型青光眼患者的應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此,在這些患者中應(yīng)慎用本品。 應(yīng)告知患者有關(guān)急性窄角型青光眼的體征和癥狀.并告知患者一旦出現(xiàn)任何這些體征或癥狀,要停用本品.同時(shí)立即與醫(yī)生聯(lián)系。 尿潴留 尚無在尿潴留患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù).因此,在這些患者中應(yīng)慎用本品。 重度腎臟損害的患者 在輕度和中度腎損害受試者中觀察到格隆銨全身總暴露量(AUCIist)平均路,11.4倍.在重度腎損害和終末期腎病患者中平均增加2.2倍。在重度腎功能損害患者中(估計(jì)腎小球?yàn)V過率低于30m/min/1.73m2)戰(zhàn)j要透析的終末期腎病患者,只有在預(yù)期受益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能應(yīng)用本品(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)這些患者 β-受體激動(dòng)劑的全身效應(yīng) 盡管應(yīng)用推薦給藥劑量的本品通常對(duì)心血管系統(tǒng)不存在具有臨床意義的與其他含β2-腎上腺素能激動(dòng)劑的藥物相同.在患有心血管疾病(冠心病、急性心肌梗死.心律失常、高血壓)的患者.驚厥疾病患者中腺功能亢進(jìn)的患者以及對(duì)β2-腎上腺素能激動(dòng)劑異常敏感的患者中，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用本品。 與其他含吸入性B2-腎上腺素能激動(dòng)劑的藥物相同.使用本品不應(yīng)超過然邊頻度或劑量。 心血管效應(yīng) 在一些患者中βz-腎上腺素能激動(dòng)劑可能會(huì)產(chǎn)生具有臨床意義的心止牛的(包括脈搏加快.血壓升高和/或癥狀)。應(yīng)用藥物時(shí)一旦.出現(xiàn)這樣的效應(yīng)，可能需要停止治療。另外，已有報(bào)告顯示β-腎上腺素能2”源可引起心電圖(ECG)改變,盡管這些改變的臨床意義尚不清楚.例如，T波低平.QT間期延長和ST段壓低。因而，在已知或懷疑存A8y期延長或正在應(yīng)用會(huì)影響QT間期藥物的患者中應(yīng)慎用長效 β2-腎上腺素能激動(dòng)劑。 在臨床研究中.排除了患有不穩(wěn)定性缺血性心臟病、左心室衰竭.有心肌梗死病史.心律失常(除了慢性穩(wěn)定性房顫).有QT延長綜合征病史或有QTc(Fridericia法)延長(>450ms)的患者,因此在這些患者中沒有應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本品應(yīng)該慎用于這些患者。 在本品臨床研究中,推薦的治療劑量水平時(shí)未觀察到具有臨床意義的QT間期延長效應(yīng)(參見[藥理毒理]) 四約成低鉀血癥在一些患者中應(yīng)用β2-腎上腺素能激動(dòng)劑可能產(chǎn)生明顯的低鉀血癥。低鉀血癥可能引起不良心血管效應(yīng)血清鉀降低通常為一過性.并不需要補(bǔ)充鉀。在重度COPD患者中，低氧和聯(lián)合用藥可能加重低鉀血癥,并可能增加心律失常的易感性(參見[藥物相互作用])。 在本品臨床研究中,在推薦的治療劑量水平?jīng)]有觀察到具有臨床意義的低血鉀效應(yīng)(參見[藥理毒理》。 高血糖 吸入高劑量β2-腎上腺素能激動(dòng)劑可能導(dǎo)致血糖升高。一旦開始應(yīng)用本品治療，應(yīng)該更加密切監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖。 在長期臨床研究中.應(yīng)用推薦劑量本品治療后出現(xiàn)具有臨床意義的血糖改變的患者比例(49％)子安慰劑組127％1。尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中進(jìn)行本品的研究。 輔料 罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥患者,Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖呔 患者不應(yīng)使用本品。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械的能力沒有或僅有可以忽略不計(jì)的影響。但發(fā)生頭康利曉影響駕駛和機(jī)械操作的能力。參見[不良反應(yīng)]。 運(yùn)動(dòng)員慎用

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無妊娠女性應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未提示在臨床相關(guān)暴露量下行生殖毒性有關(guān)的直接或間接的有害效應(yīng)(參見[藥理毒理] 由于茚達(dá)特羅可松弛子宮平滑肌.故可能具有抑制分娩作用。尚不清您力的人體風(fēng)險(xiǎn).因此只有在患者預(yù)期受益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí),才可在妊娠期間應(yīng)用本品。 哺乳 尚不清楚茚達(dá)特羅.格隆銨及其代謝產(chǎn)物是否被分泌至人乳汁中。已有藥代動(dòng)力學(xué)/毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)表明.茚達(dá)特羅格隆銨及其代謝產(chǎn)物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者預(yù)期受益超過對(duì)嬰兒的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可考慮哺乳女性應(yīng)用本品(參見[藥理毒理]) 生育力 生殖研究及其他動(dòng)物數(shù)據(jù)均未顯示對(duì)雌性或雄性動(dòng)物的生育力有影響。

兒童用藥

在COPD適應(yīng)癥方面.尚無本品在兒科人群(18歲以下)中的相關(guān)應(yīng)用。尚未確認(rèn)本品在兒童中的安全性和有效性。無相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

老年患者(75歲及以上)可以按照推薦劑量應(yīng)用本品。

藥物相互作用

茚達(dá)特羅和格隆銨同時(shí)經(jīng)口吸入給藥.兩種活性成份在穩(wěn)態(tài)時(shí)不影響各自的力學(xué)。 沒有對(duì)本品進(jìn)行特定的藥物相互作用研究。潛在的藥物相互作用信息來源于份各自可能的相互作用信息。 體外研究表明在臨床劑量的暴露水平下，茚達(dá)特羅幾乎不存在代謝相關(guān)藥物近工作用潛能。(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 體外研究表明格隆銨不大可能抑制或誘導(dǎo)其他藥物的代謝,也不影響涉及，執(zhí)運(yùn)體的過程。在格隆銨的清除中有多種酶參與代謝并起次要作用。抑制或誘導(dǎo)格隆銨代謝不太可能導(dǎo)致該藥物全身暴露量出現(xiàn)有意義1y變。(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 不推薦合并使用的藥物 β-腎上腺素能阻滯劑 β-腎上腺素能阻滯劑對(duì)β2-腎上腺索能激動(dòng)劑具有減弱或拮抗作用，因川康品不應(yīng)與β-腎上腺素能阻滯劑(包括滴眼液)聯(lián)合應(yīng)用， 除非有必須應(yīng)用的理由。如果需要.可首選心血管選擇性β-腎上腺素能阻汐你實(shí)應(yīng)慎用。 抗膽堿能藥物 沒有進(jìn)行本品與其它含有抗膽堿能藥物合并應(yīng)用的研究,故不推薦本4與其它含抗膽堿能藥物合并應(yīng)用。(參見[注意事項(xiàng)]). 擬交感神經(jīng)藥物 與其他擬交感神經(jīng)藥物(單獨(dú)應(yīng)用或作為復(fù)方制劑的一部分)聯(lián)合月可能具有增加茚達(dá)特羅的不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。(參見[注意事項(xiàng)]) 合并用藥應(yīng)謹(jǐn)慎的藥物 低血鉀治療 在聯(lián)合應(yīng)用甲基化黃嘌呤衍生物、甾體類或非保鉀利尿劑時(shí),可能增加β2-腎上腺素能激動(dòng)劑的潛在低血鉀鮮用湖此要慎用。(參見[注意事項(xiàng)]) 已知延長QTc間期的藥物與其他含β2-腎上腺素能激動(dòng)劑的藥物一-樣,在接受單胺氧化酶抑制劑.三環(huán)抗抑郁藥物或已知可延長QT間期藥物的思者中應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用本品，這是由于可能增強(qiáng)對(duì)QT間期的效應(yīng)。已知延長QT間期的藥物可能增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。(參見[注意事項(xiàng)]能合并用藥時(shí)應(yīng)考慮的因素基于代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物相互作用抑制對(duì)茚達(dá)特羅的清除起主要作用的CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp).可使茚達(dá)特羅全身暴露量升高達(dá)2倍。臨床上已有以蔚達(dá)特羅最大推薦劑量的2倍給藥1年的安全性數(shù)據(jù).故認(rèn)為由相互作用導(dǎo)致的暴露量升高的幅度不會(huì)增加任何安全性風(fēng)險(xiǎn)。且下了西咪替丁和其他有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑在健康志愿者臨床研究中，西咪替丁(有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑)可影響格隆釣的建排泄,使格隆銨總體暴露量(AUC)增加22％,腎臟排泄降低23％。根據(jù)這一-暴露量改變的程度，預(yù)期格隆銨合并應(yīng)用西咪替丁或!他機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑時(shí)不存在具有臨床意義的藥物相互作用。

藥物過量

與本品相關(guān)的信息 在健康志愿者單次給藥研究中.使用本品4倍推薦給藥劑量時(shí)(4次給藥大:0/50μg.間隔1小時(shí)).有良好耐受,本品對(duì)心率.QTc間期、血清鉀或血糖均不存在有意義的影響。在COPD患者中，本品吸入劑量高達(dá)600/100μg連續(xù)2周,沒有對(duì)心是0L間期、血糖或血清鉀產(chǎn)生有意義的效應(yīng)。本品300/100和600/100μg給藥14天后室性異位搏動(dòng)增加，但因發(fā)生率低且患者人數(shù)少(↑00/100μg和300/100μ9分別為N=49和N=51)無法進(jìn)行精確地分析?？偣灿涗浟?名非持續(xù)性室性心動(dòng)過速患者伴有最長發(fā)作記錄99次推動(dòng)(4秒)。 用藥過量可能導(dǎo)致β2-腎上腺素能刺激過度的典型表現(xiàn),即，心動(dòng)過過辦心悸、頭痛.惡心、嘔吐、嗜睡、室性心律失常.代謝性酸中毒、低鉀血癥和高血糖.或可能誘導(dǎo)抗膽堿能效應(yīng)，例如，眼壓升高(眼睛疼痛.視力異?；蜓劬Πl(fā)紅).便秘或排尿困難?？刹捎弥С种委熀蛯?duì)癥治療。嚴(yán)重病例應(yīng)該住院治療。對(duì)于β2~腎上腺素能效應(yīng).可心應(yīng)用心臟選擇性β受體阻滯劑.但是需要在醫(yī)師監(jiān)督下進(jìn)行. 并需非常謹(jǐn)慎.因?yàn)棣?腎上腺素能阻滯劑可能激發(fā)支氣管痙攣。 茚達(dá)特羅相關(guān)的信息 在COPD患者中，單次應(yīng)用3000μg出現(xiàn)了中度脈率加快、收縮壓升高以及QTc間期延長。 格隆銨相關(guān)的信息在COPD患者中，多次經(jīng)口吸入格隆銨的總量為100和200μg每日一次,連續(xù)28天耐受性良好。 由于口服生物利用度(約5％)低.意外口服了格隆銨膠囊不太可能造成急性毒性。 在健康志愿者中靜脈輸注格隆溴銨150ug(相當(dāng)于120μg格隆銨)后血漿峰濃度和全身暴露量分別高于推薦治療劑量格隆銨(50μg每日一次)穩(wěn)態(tài)峰濃度和總暴露量的50倍和6倍.且耐受性良好。

臨床試驗(yàn)

本品的川期臨床研發(fā)項(xiàng)目包括6項(xiàng)臨床研究(總共入選了超過8000名患者):1)一項(xiàng)26周安慰劑和陽性對(duì)照研究(陽性對(duì)照為茚達(dá)特羅每日一次.格隆銨每日一次.開放標(biāo)簽噻托溴銨每日一一次):2)一項(xiàng)26周陽性對(duì)照機(jī)空(陽性對(duì)照為吸入性糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑. 每日兩次):3)一項(xiàng)64周陽性對(duì)照研究(陽性對(duì)照為格隆銨每日一次、開放標(biāo)簽疇每日一一次):4)一項(xiàng)52周安慰劑對(duì)照研究:5)一項(xiàng)3周安慰劑和陽性對(duì)照(陽性對(duì)照為噻托溴銨每日一次)的運(yùn)動(dòng)耐量研究和6)一美的陽性對(duì)照(陽性對(duì)照為吸入性糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑每日兩次)研究。 這些研究中有4項(xiàng)入選了中度至重度COPD患者。64周研究入選患者為重75，度COPD,且過去1年有至少1次中度或重度COPD急性加重病史的患者。 在52周陽性對(duì)照研究中.入選了中度至極重度COPD.且過去1年有至少1次5或重度COPD急性加重病史的患者。 對(duì)肺功能的效應(yīng) 在多項(xiàng)臨床研究中,本品可使肺功能(測(cè)定第1秒用力呼氣容積.FEV1) 有臨床意義的改善。在川期研究中首次用藥后5分鐘內(nèi)可觀察到支氣管擴(kuò)張效應(yīng)，并可從首次給藥開始.作用維持24小時(shí)。支氣管擴(kuò)就位沒有隨時(shí)間推移而減弱。 效應(yīng)幅度依賴于基線氣道受限的可逆性程度(經(jīng)短效毒蕈堿受體拮抗心二管擴(kuò)張劑和短效β2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張劑的檢測(cè)):基線可逆性低(<5％)的患者通常支氣管擴(kuò)張效應(yīng)低于基線可逆性較高(≥邏尚患者。在26周時(shí)(主要終點(diǎn)).本品使可逆性低(<5％)的患者FEV谷值增加80ml(本品組n=82,安慰劑組n=42;p=0.053).使可7高(≥5％)的患者FEV1谷值增加220ml(本品組n=392.安慰劑組n=190;p<0.001)。

藥理毒理

藥理作用 本品為馬來酸茚達(dá)特羅和格隆溴銨組成的復(fù)方制劑。在本品中同時(shí)應(yīng)速了站達(dá)特羅和格隆銨,二種藥物因針對(duì)不同受體、經(jīng)不同途徑. 以不同作用機(jī)理達(dá)到平滑肌松弛作用,從而提供了疊加療效。 茚達(dá)特羅 茚達(dá)特羅是一種長效的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。吸入茚達(dá)特羅后: 的局部發(fā)揮支氣管擴(kuò)張劑的作用。雖然β2-受體是支氣管平滑肌中的主要腎上腺索受體.β1-受體是心臟中的主要受體.但在人體心臟中也存在β2°"腎上腺素受體.占全部腎上腺素受體的10％-50％。雖然尚不清楚這些受體的確切功能，但它們的存在提示了一種可能性.即:即使高選擇性的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑也可能有影響心臟的作用。 包括茚達(dá)特羅在內(nèi)的β2"腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物的藥理學(xué)作用，至少部分來自于細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶的激活，該酶能夠催化三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)-3‘,5一磷酸腺苷(環(huán)一磷酸腺苷)。環(huán)磷酸腺苷(CAMP)水平升高引起支氣管平滑肌松弛。體外研究顯示長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑茚達(dá)特羅對(duì)β2=受體的激動(dòng)活性高于β1受體24倍.高于β3-受體20倍。尚不明確這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 格隆銨 格隆銨是長效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA).對(duì)人體乙酰膽堿能M3受體的選擇性高于M2受體4倍.可特異性結(jié)合并抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。 毒理研究 復(fù)方重復(fù)給藥毒性 大吸入給藥2周、13周重復(fù)給藥毒性研究顯示,在本品和單一成分的所有劑量組中，犬心率明顯加快。與單一成分給藥相比,本品增加心率的幅度和持續(xù)時(shí)間符合疊加效應(yīng)。犬心血管安全性藥理學(xué)研究可見明顯心電圖間期縮短及收縮壓和舒張壓降低。犬13周吸入給予茚達(dá)特羅單一成分或本品可見發(fā)生率和嚴(yán)重程度相當(dāng)?shù)男募p害.無心臟損傷的NOAEL39,125μ9/kg/d(茚達(dá)特羅/格隆銨).按AUC計(jì)分別是人體給予劑量110/50ug(茚達(dá)特羅/格隆銨}時(shí)單個(gè)化合物的64倍和59倍。 生殖毒性 大鼠吸入給予茚達(dá)特羅/格隆銨,未見對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的明顯影響,NOAE20/710ug/kg/d(茚達(dá)特羅/格隆銨).按AUC計(jì)分別是人體給予劑量110/50ug(茚達(dá)特羅/格隆銨}時(shí)單個(gè)化合物的79倍和126倍。 茚達(dá)特羅 重復(fù)給藥毒性 大鼠吸入給予茚達(dá)特羅可見輕度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入給予茚達(dá)特夕可氣β2受體激動(dòng)特性的心血管效應(yīng)包括:心動(dòng)過速。心律失常和心肌損傷。僅在暴露量明顯超過人體的預(yù)期暴露量時(shí)可見這些改變。 遺傳毒性 茚達(dá)特羅Ames試驗(yàn).V79中國倉鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)與大鼠骨髓行仁結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 茚達(dá)特羅對(duì)大鼠生育力未見明顯影響。大鼠和魚皮下注射茚達(dá)特羅.在近高達(dá)1mg/kg時(shí).未見致畸性.該劑量分別是人體75μ9每日一次劑量的130倍和260倍(以mg/m2計(jì)算)。 致癌性 轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給藥的致癌性試驗(yàn)中未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。大鼠終生給藥,可見雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢 平滑肌局灶性增生的發(fā)生率增加.給藥劑量大約為人體75μg每日一次劑量的270倍(以mg/m2計(jì)算)。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠經(jīng)口給予 茚達(dá)特羅26周,劑量大約為人體75μg每日-次劑量的39000倍(以mg/m2計(jì)算)，未顯示致癌的證據(jù)。 其他β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑也可見雌性大鼠生殖道平滑肌瘤發(fā)生率增加,但尚不明確這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性。 格隆銨 重復(fù)給藥毒性 大鼠連續(xù)26周吸入給予格隆銨0.07.0.54.3.98mg/kg/d.可見晶狀體混濁和輕微或點(diǎn)狀白內(nèi)障,可能與經(jīng)鼻吸入給藥導(dǎo)致的眼局部高暴露有關(guān)。在大鼠中進(jìn)行的其他毒蕈堿拮抗劑的長期研究中也可見晶狀體混濁.可能是種屬特異性改變。大鼠中還可見喉部的鱗狀上皮化 生,呼吸上皮/嗅上皮內(nèi)的嗜酸性小球,鼻腔內(nèi)杯細(xì)胞的肥大/增生?；謴?fù)期后,喉和鼻腔內(nèi)的變化仍然明顯。大鼠中可見肺支氣管肺泡連接處輕微上皮改變.認(rèn)為是適應(yīng)性反應(yīng)。本試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)為0.07mg/kg/d.按暴露量計(jì)算相當(dāng)于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的30倍。 Beagle犬連續(xù)39周吸入給予格隆銨,可見一過性心動(dòng)過速.與藥理作用相關(guān)的國跡腺、淚腺.哈氏腺和咽喉部分泌減少。NOAEL為0.020mg/kg/d.按暴露量計(jì)算相當(dāng)于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的10倍。 遺傳毒性 格隆銨Ames試驗(yàn).人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn).大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)紅物為陰性。 生殖毒性 大鼠連續(xù)皮下注射給予格隆銨1.5mg/kg/d可導(dǎo)致雄性和雌性生育力損傷可“床數(shù)和活胎數(shù)減少。在0.5mg/kg/d劑量下未見明顯生殖毒性.按暴露量計(jì)算,相當(dāng)于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的約162倍。 妊娠大鼠吸入給予格隆銨0.09.0.54.3.05/kg/d.3.05mg/kg/d劑量下海明實(shí)重.體重增加和攝食量明顯減少。本試驗(yàn)?zāi)阁wNOAEL為0.54mg/kg/d.3個(gè)劑量下均未見胚胎致死性.胚胎毒性或致畸性。 妊娠兔吸入給予格隆銨0.40.1.30.3.50mg/kg/d.在≥1.3mg/kg/d就處水平，可見母體體重和攝食量減少，未見胚胎致死性.胚胎毒性或者致畸性。格隆銨及其代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁，乳汁中濃度約為母體血藥濃度愿10倍。 致癌性 在轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給藥致癌性試驗(yàn)中,按暴露量計(jì)算格常銨在高于人臨床日推薦劑量50μg下AUC的約53倍和75倍的劑量下未見明顯致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 本品復(fù)方制劑 本品吸入給藥后.茚達(dá)特羅和格隆銨血漿濃度達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)分別為15分鐘和5分鐘。 根據(jù)體外研究數(shù)據(jù).本品和茚達(dá)特羅單一制劑相比，茚達(dá)特羅釋放至肺部的量是相似的。本品吸入給藥后茚達(dá)特羅穩(wěn)態(tài)全身暴露量與茚達(dá)特羅單一制劑吸入給藥后的全身暴露量相似或略低。本品吸入給藥后格隆銨穩(wěn)態(tài)全身暴躊量與格隆銨50μg單一制劑吸入給藥后的全身暴露量相似。 本品吸入給藥后.估計(jì)茚達(dá)特羅絕對(duì)生物利用度平均為47至66％。格隆銨絕對(duì)生物利用度為40％。 茚達(dá)特羅 每日一次給藥在12天至15天內(nèi)達(dá)到茚達(dá)特羅穩(wěn)態(tài)濃度。在吸入給藥75μg和600μg每曰-次條件下，茚達(dá)特羅平均蓄積比范圍為2.9至3.8(即研究第14天或第15天與研究第1天24小時(shí)給藥間隔的AUC比值). 格隆銨 在COPD患者中，格隆銨持續(xù)給藥1周內(nèi)達(dá)藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)。格隆銨推薦劑量5040每日給藥一次,平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度和谷濃度分別為166pg/mL和8pg/mL。格隆銨穩(wěn)態(tài)暴露量(24小時(shí)給藥間隔的AUC)比首次給96↑4至1.7倍。 分布 茚達(dá)特羅 在靜脈輸注給藥后，茚達(dá)特羅分布容積(Vz)為2557升,顯示藥物分布廣本在你外與人血清和血漿蛋白結(jié)合率分別為94.1％~95.3％和95.1％~96.2％。 格隆銨 靜脈給藥后,格隆銨穩(wěn)態(tài)分布容積為83升,終末期分布容積為376升。g人線后的終末期表觀分布容積增大約20倍.表明吸入給藥后的清除相當(dāng)緩慢。在1~10ng/mL濃度范圍內(nèi).體外格隆銨的人血漿蛋白結(jié)合光8％~41％。 生物轉(zhuǎn)化 茚達(dá)特羅 在人體ADME(吸收.分布、代謝、排泄)試驗(yàn)中.口服放射性標(biāo)記的中們羅后.原型茚達(dá)特羅是血清中的主要成分,大約占24小時(shí)總藥物相關(guān)AUC的三分之一。羥基衍生物是血清中最主要的代謝產(chǎn)物。茚達(dá)9當(dāng)4O-葡糖醛酸苷和羥基化茚達(dá)特羅是次級(jí)主要代謝產(chǎn)物。羥基衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體.N-葡糖醛酸苷茚達(dá)特羅以及C-和N-脫烷烴產(chǎn)民定的進(jìn)一步代謝產(chǎn)物。 體外研究顯示UGT中只有UGT1A1亞型將茚達(dá)特羅代謝成為酚O-葡糖醛酸苷。在重組CYP1A1.CYP2D6.CYP3A4共同孵育實(shí)驗(yàn)中可見氧化代謝產(chǎn)物形成。CYP3A4被認(rèn)為是茚達(dá)特羅羥基化的主要同工酶。體外研究進(jìn)-步表明.茚達(dá)特羅是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的低親和性底物。 格隆銨. 體外代謝研究表明.格隆銨在動(dòng)物與人體的代謝途徑一致?？蓹z測(cè)到由羥基化反應(yīng)產(chǎn)生的不同的單羥基和雙羥基代謝產(chǎn)物和直接水解反應(yīng)產(chǎn)生的羧酸衍生物(M9)。在體內(nèi),M9是由經(jīng)口吸入給藥后的吞咽劑量部分生成的。在重復(fù)吸入給尿液中可檢測(cè)到格隆銨的葡糖醛酸苷和/或硫酸結(jié)合物.約占給藥劑量的3％。格隆銨的氧化代謝反應(yīng)由多種CYP同工酶催化。抑制或誘導(dǎo)格隆銨代謝不會(huì)引起活性成分全身暴路量發(fā)生有意義的變化。 體外抑制研究表明，格隆銨對(duì)CYP1A2.CYP2A6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1或CYP8A4/5.外排轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1.MRP2或MXR.及攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT1或OCT2無抑制作用。體外酶誘導(dǎo)研究表明.格隆銨對(duì)細(xì)胞色索P450同江酶UGT1A1.轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1和MRP2無臨床意義的誘導(dǎo)作用。 排泄 茚達(dá)特羅 在有尿液收集的臨床試驗(yàn)中，經(jīng)尿液排泄的茚達(dá)特羅原型藥物通常低于給藥門1m2％。茚達(dá)特羅的平均腎浦除率在0.46和1.20升/小時(shí)之間。與茚達(dá)特羅血清清除率18.8至23.3升小時(shí)相比，腎臟清除率在茚達(dá)特羅的全理清徐中所起到的作用較約為全身清除率的2％-5％)。 在一項(xiàng)茚達(dá)特羅口服給藥的人體ADME研究中，糞便途徑是主要的排泄途得子尿液途徑。茚達(dá)特生要以原型母體藥物的形式(占給藥劑量的54％)排泄到人體糞便中,其次是羥基化茚達(dá)特羅代謝產(chǎn)物(占給的時(shí)的23％)。給藥劑量的90％或更多可從排泄物中回收.達(dá)到了物料平衡。 茚達(dá)特羅的血清濃度呈現(xiàn)多相下降,平均終末半衰期范園為45.5~126/為融據(jù)重復(fù)劑量給藥后茚達(dá)特羅蓄積率計(jì)算得到的有效作用半衰期范圍為40~52小時(shí).與觀察達(dá)到穩(wěn)態(tài)約為12~15天的時(shí)間相一致。 格隆銨 人體靜脈給予(βH]標(biāo)記的格隆銨后,48小時(shí)內(nèi)尿液中平均放射性約占的85％,另外膽汁中放射性占給藥劑量的5％。格隆銨原形藥物的腎臟清除率約占全身總清除率的60~70％.非腎清臺(tái),約占30~40％。膽汁清除占非腎清除的一部分,但非腎清除率 主要與代謝相關(guān) 吸入給藥后格隆銨的平均腎清除率為17.4~24.4L/h。格隆銨腎清除m是經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌。尿液中原形藥物占給藥劑量達(dá)20％。格隆銨血漿濃度以多相方式降低。吸入給藥后的平均終末清除半足(33~57小時(shí))明顯長于靜脈給藥(6.2小時(shí))和口服給藥(2.8小時(shí))。清除特征提示在吸入給藥后24小時(shí)及更長時(shí)間內(nèi)存在持續(xù)的肺部吸收和/或轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)。

貯藏

密封.防潮.不超過25°C保存。 膠囊應(yīng)該保存在泡罩內(nèi),僅于使用前取出。將本品保存于兒童不可觸物發(fā)

包裝

鋁-鋁泡罩包裝,6粒/板。每盒內(nèi)裝6粒膠囊和1個(gè)比斯海樂周藥粉吸，每盒內(nèi)裝12粒膠囊和1個(gè)比斯海樂零藥粉吸入器。 每盒內(nèi)裝30粒膠囊和1個(gè)比斯海樂藥粉吸入器。(10粒/板)

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20201002。

藥品批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字HJ20170390，國藥準(zhǔn)字HJ20170391

上市許可持有人

名稱:NovartisPharmaSchweizAG 注冊(cè)地址:6343Risch,Switzerland

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:SiegfriedBarbera,S.L. 生產(chǎn)地址:RondaSantaMaria158,08210BarberadelValles,Barcelodin

包裝廠名稱

NovartisFarmaceuticaSA;NovartisPharmaSteinAG 包裝廠地址:RondaSantaMaria158,08210BarberadelValles,Barcgohe"Spain;Schaffhauserstrasse,4332Stein,Switzerland

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱:北京諾華制藥有限公司 地址:北京市昌平區(qū)永安路31號(hào) 郵政編碼:102200 聯(lián)系方式:8008101555(座機(jī)撥打) 4006213132