擇捷美600mg(20.0ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱：舒格利單抗注射液 商品名稱：擇捷美
英文名稱：SugemalimabInjection
漢語(yǔ)拼音：ShugeliDankangZhusheye

成份

活性成份：舒格利單抗(全人源抗程序性死亡配體-1單克隆抗體)。 輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、甘露醇、氯化鈉、聚山梨酯80。

性狀

無(wú)色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。

適應(yīng)癥

非小細(xì)胞肺癌： 本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長(zhǎng)因子受休(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。 本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。

規(guī)格

600mg(20.0ml)/瓶。

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量 本品推薦劑量為1200mg/次，靜脈輸注每3周給藥1次，每次輸注時(shí)間為60分鐘或以上，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請(qǐng)見(jiàn)表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 給藥方法 本品應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才可輸注。本品須采用靜脈輸注的方式給藥，輸注應(yīng)在60分鐘或以上完成。 使用、處理、處置的特殊說(shuō)明： ●禁止靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。 ●藥物配置前確保藥物溶液是澄清、透明、無(wú)肉眼可見(jiàn)微粒。 ●以注射器抽取舒格利單抗注射液，注射液體積一共40mL(20mL./瓶:2瓶)。注入至250mL生理鹽水(0.9％氯化鈉溶液)靜脈輸液袋中。 ●混合時(shí)輕輕顛倒混勻，禁止震搖。 ●輸注時(shí)間應(yīng)不低于60分鐘，若出現(xiàn)1-2級(jí)輸液反應(yīng)，可暫停輸液或適當(dāng)延長(zhǎng)輸液時(shí)間，出現(xiàn)3級(jí)及以上輸液反應(yīng)立即停止輸液并予以對(duì)癥處理。 ●請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物問(wèn)時(shí)給藥。 ●建議藥物應(yīng)在配制完成后立即給予患者，以避免配制好的藥物暴露于室溫超過(guò)推薦的6小時(shí)限制。其中，6小時(shí)的時(shí)間限制包括藥物室溫貯存、靜脈輸液袋中輸注液貯存和輸注持續(xù)時(shí)間。如果需要推遲使用配制好的藥物，則可將其置于2~-8C冰箱中，不超過(guò)24小時(shí)。

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與舒格利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進(jìn)行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 舒格利單抗的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于5項(xiàng)臨床研究共計(jì)540例接受舒格利單抗單藥治療及聯(lián)合含鉑化療治療的患者。其中單藥治療臨床研究為4項(xiàng)，共計(jì)220例患者。舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療治療的臨床研究I項(xiàng)CS1001302,為非小細(xì)胞肺癌患者(N=320)。上述研究中540例患者接受的舒格利單抗用藥均為1200mg固定劑量每3周一次。接受舒格利單抗單藥治療的220例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為78.6％，最常見(jiàn)(發(fā)生率≥10％)的不良反應(yīng)包括:發(fā)熱、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸：氨基轉(zhuǎn)移酶升高、貧血，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺功能減退癥、蛋白床。3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5％，其中發(fā)生率三≥1％的包括:貧血、甲狀腺功能減退癥、中性粒細(xì)胞減少癥、低鈉血癥。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為79.1％，最常見(jiàn)(發(fā)生率≥10％)的不良反應(yīng)包括:天門冬氨酸氨蒸轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、高血糖癥、骨骼肌肉疼痛、腹痛、低鈉血癥、疲乏。3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為12.8％，其中發(fā)生率≥1％的包括:低鈉血癥、高甘油三酯血癥、肝功能異常、高血糖癥和糖尿病。 不良反應(yīng)匯總表 表2列出了舒格利單抗在臨床研究中以單藥治療或與化療聯(lián)合治療中觀察到的不良反應(yīng)。已知的單獨(dú)使用舒格利單抗或化學(xué)療法發(fā)生的不良反應(yīng)可能在這些藥物聯(lián)合治療期間發(fā)生，即使這些反應(yīng)未在聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中報(bào)道。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如"下：十分常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100至<1/10)，偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1.000)，十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按首選術(shù)語(yǔ)的頻率降序排列。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無(wú)針對(duì)中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無(wú)針對(duì)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品,基于群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 本品尚無(wú)在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年人群 老年(≥65歲)與年輕患者(<65)在安金性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。 無(wú)需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來(lái)自于上述的5項(xiàng)臨床研究共計(jì)540例患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。兔疫相關(guān)不良反應(yīng)管理指南詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 免疫相關(guān)性肺炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中,總計(jì)3例(1.4％)患者報(bào)告了免疫相關(guān)性肺炎。 其中2級(jí)為1例(0.5％)，3級(jí)為2例(0.9％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為126.0天(范圍：72-342天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:2-511天)，1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％)患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。3例患者中，1例患者病悄緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)4例(1.3％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肺炎，2級(jí)為2例(0.6％)，3級(jí)為1例(0.3％)，5級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為84.5天(范圍:78-165天),中位持續(xù)時(shí)間為113.0天(范圍：18-122天)。3例(0.9％)患者終止治療，2例(0.6％)患者暫停給藥。4例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。其中2例患者病情已恢復(fù)， I例患者病情緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)4例(1.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肝炎。其中2級(jí)為I例(0.5％),3級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為98.5天(范圍:22-190天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:38-331天)。1例(0.5％)患者終止治療，1例(0.5％)患者暫停給藥。2例患者接受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。4例患者中，1例患者病情已恢復(fù)，1例患者病情緩解。接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)5例(1.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性肝炎，3級(jí)為4例(1.3％)，4級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為106.0天(范圍:18-127天)，中位持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(范圍:5-260天)。3例(0.9％)患者終止治療，2例(0.6％)患者暫停給藥。5例患者均接受了高劑量(每天≥40mg 強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。5例患者中，4例患者病情緩解。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能減退 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)30例(13.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為22例(10.0％),2級(jí)為5例(2.3％),3級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為83.5天(范圍;11-500天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:8-490天)。1例(0.5％)患者終止治療，3例(1.4％)患者暫停給藥。10例患者接受甲狀腺激素替代治療。30例患者中，6例患者病情已恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)25例(7.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，1級(jí)為15例(4.7％)，2級(jí)為10例(3.1％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為91.0天(范圍:19-214天)，中位持續(xù)時(shí)間為143.0天(范圍:7-336天)。4例(1.3％)患者暫停給藥。25例患者中，有16例患者接受了甲狀腺激素替代治療。總計(jì)有6例患者的病情已恢復(fù)，10例患者病情緩解。 里狀腺功能亢進(jìn) 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)15例(6.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)。其中I級(jí)為13例(5.9％),2級(jí)為1例(0.5％)，3級(jí)為1例(0.5％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為63.0天(范圍:11-750天)，中位持續(xù)時(shí)間為44.0天(范圍:10-456天)。1例(0.5％)患者暫停給藥。15例患者中，10例患者病情己恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)18例(5.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，I級(jí)為17例(5.3％)，2級(jí)為1例(0.3％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為48.0天(范圍:41-240天)，中位持續(xù)時(shí)間為44.0天(范圍:7-233天)。18例患者中，有3例患者接受了抗甲狀腺藥物治療?？傆?jì)14例患者的病情已恢復(fù)，2例患者病情緩解。 里狀腺炎， 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)4例(1.8％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺炎，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為63.0天(范圍;40-176天)，接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性甲狀腺炎，均為1級(jí)。全首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為133.0天(范圍:99-167天)，中位持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(范圍:117-204天)。1例發(fā)生了免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎的患者在接受甲狀腺治療后，病情緩解，另1例發(fā)生了抗甲狀腺抗體陽(yáng)性的患者未接受甲狀腺治療，病情尚未緩解。 垂體炎 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)2例(0.9％)患者報(bào)告了免疫相關(guān)性垂體炎，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為168.0天(范圍:42-294天)，2例患者的垂體炎持續(xù)時(shí)間均為22.0天。無(wú)患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療，2例患者均已恢復(fù)。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，米發(fā)生免疫相關(guān)性垂體炎。 糖尿病 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)2例(0.9％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性糖尿病，1級(jí)和2級(jí)各1例(0.5％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為268.5天(范圍:126-411天)，中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到(范圍:30-367天)。2例患者中，1例患者病情緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了兔疫相關(guān)性糖尿病，均為1級(jí)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為33.5天(范圍:23-44天),中位持續(xù)時(shí)間為32.0天(范圍:5-44天)。2例患者均未接受降糖藥物治療。1例患者的病情已恢復(fù)。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 韭嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng). 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)8例(3.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性非嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。其中1級(jí)為5例(2.3％)，2級(jí)為3例(1.4％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為46.5天(范圍:7-358天)，中位持續(xù)時(shí)間為273.0天(范圍;77-476天)。無(wú)患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。8例患者中，5例患者病情已恢復(fù)。接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)14例(4.4％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性非嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，1級(jí)為8例(2.5％)，2級(jí)為6例(1.9％)。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為21.0天(范圍:6-284天)，中位持續(xù)時(shí)間為12.0天(范圍:4-113天)。2例(0.6％)患者暫停給藥。6例患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療，1例患者按受了高劑量(每天≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。14例患者中，12例患者的病情已恢復(fù)，1例患者病悄緩解。 嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng) 接受舒格利單藥治療的220例患者中，總計(jì)1例(0.5％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性.嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。該患者于3天和29天分別出現(xiàn)3級(jí)瘙癢癥和3級(jí)斑丘疹，并分別持續(xù)了342和316天。該患者因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(瘙癢癥)而導(dǎo)致暫停給藥，未因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。該患者瘙癢癥和斑丘疹尚未緩解。 接受舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療的320例患者中，總計(jì)2例(0.6％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)性嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(首選術(shù)語(yǔ)PT:皮疹)，均為3級(jí)事件。至首例事件發(fā)生的中位時(shí)間為38.5天(范圍:19-58天)，中位持續(xù)時(shí)間為19.0天(范圍:12-26天)。2例(0.6％)患者均因嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)而暫停給藥。2例患者中，有I例患者接受了全身皮質(zhì)類固醇治療。2例患者病情均已恢復(fù)。

禁忌

對(duì)[成份]所列的活性成份或任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。 對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確定病因或排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)中斷本品治療、給予皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來(lái)處理。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)兔疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥(參見(jiàn)[用法用量])。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給子1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無(wú)改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(內(nèi)分泌疾病除外)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(jí)(內(nèi)分泌疾病除外)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇類能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無(wú)妊娠女性使用本品的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，在曬齒類動(dòng)物模型中，通過(guò)保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來(lái)維持妊娠是PD-1/PID-L1通路的主要功能之一，阻斷PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)于胎仔的耐受性，增加胎仔流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。已知人源性lgG可通過(guò)胎盤屏降，而本品屬于IgG4類型的一種重組抗PD-LI完全人源化單克隆抗體，因此可能會(huì)通過(guò)母體被轉(zhuǎn)運(yùn)到發(fā)育中的胎兒體內(nèi)?；谀壳皩?duì)于其作用機(jī)制的理解，PD-1/PD-LI阻斷性抗體具有潛在的胚胎胎兒毒性，妊娠期暴路本品不僅可能會(huì)增加自然流產(chǎn)及胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且也可能會(huì)增加胎兒發(fā)生免疫相關(guān)性疾病或者J正常免疫應(yīng)答被改變的風(fēng)險(xiǎn)。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，人IgG也會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少6個(gè)月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡女性在接受舒格利單抗治療期間，以及最后一次舒格利單抗給藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 生育力 尚無(wú)關(guān)于舒格利單抗對(duì)于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)，本品對(duì)男性和女性生育力的影響尚不明確。

兒童用藥

舒格利單抗用于兒童和青少年(<18歲)的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

本品在540例按受舒格利單抗單藥及聯(lián)合含鉑化療治療的臨床研究人群中≥65歲老年患者占151例(28.0％)，臨床研究中沒(méi)有對(duì)該人群進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。目前臨床試驗(yàn)中沒(méi)有納入>75歲的非小細(xì)胞肺癌患者，在該人群中的安全性和有效性尚不明確。

藥物相互作用

舒格利單抗是一種全人源單克隆抗體，由于單克隆抗體不通過(guò)細(xì)胞色素CYP450酶或其他藥物代謝酶代謝，也不主要以轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的方式攝取和外排，所以合并使用對(duì)常見(jiàn)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 因可能影響本品的藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可以在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

藥物過(guò)量

尚無(wú)關(guān)于舒格利單抗藥物過(guò)量的數(shù)據(jù)。如果發(fā)生藥物過(guò)量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不良 反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

非小細(xì)胞肺癌 CS1001-302:舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療用王一線晚期韭小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)雙盲研究 CS1001-302研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的I期注冊(cè)臨床研究，旨在評(píng)價(jià)舒格利單抗聯(lián)合含鉑化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合含鉑化療，在未經(jīng)系統(tǒng)性治療的、IV期非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性和安全性。該研究入組患者包含組織學(xué)檢查證實(shí)為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(EGFR敏感性突變陰性)或鱗狀非小細(xì)胞肺癌的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照2:1的比例隨機(jī)分組，預(yù)設(shè)的隨機(jī)的分層因素包括:PD-L1表達(dá)(PD-LI≥1％Vs.PD-LI<1％)、BCOG評(píng)分(0vs.1)、腫瘤組織學(xué)(鱗狀vs.非鱗狀).研究中非鱗狀NSCLC患者接受的治療如下: 舒格利單抗1200mg+培美曲塞500mg/m2XxX卡鉑AUC=5m/nL/min,靜脈輸注，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期第1天，共4個(gè)給藥周期:4個(gè)給藥周期后舒格利單抗1200mgXxX培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，每3周I次，維持治療。 "安慰劑XxX培美曲塞500mg/m2XxX卡鉑AUC=5mg/mL/min,靜脈輸注，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期第1天，共4個(gè)給藥周期:4個(gè)給藥周期后安慰劑XxX培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，每3周1次，維持治療。

藥理毒理

藥理作用 程序性死亡配體-1(PD-LI)可表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上。當(dāng)PD-L1與T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞上:的PD-I和B7.1受體結(jié)合時(shí)，可抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放,從而在腫瘤微環(huán)境中抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。 舒格利單抗是一種可直接結(jié)合PD-L1的人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體，可抑制PD-LI與程序性細(xì)胞死亡因子-1(PD-1)及白細(xì)胞分化抗原CD80(B7])的結(jié)合。舒格利單抗未明顯誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-LI活性可減慢腫瘤生長(zhǎng)。 毒理研究 遺傳毒性 舒格利單抗尚未開展遺傳毒性研究。 生殖毒性 舒格利單抗未開展生殖毒性試驗(yàn)。通過(guò)文獻(xiàn)評(píng)估對(duì)生殖的影響，PD-L1/PD-1信號(hào)通路的主要功能是通過(guò)保持母體對(duì)胎兒的免疫耐受以維持妊娠。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-LI信號(hào)可破壞對(duì)胎兒的免疫耐受，并增加胎仔流產(chǎn)。因此，妊娠期給予舒格利單抗的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括流產(chǎn)率或死胎增加。文獻(xiàn)報(bào)道，未見(jiàn)與PD-L1/PD-1信號(hào)通路阻斷相關(guān)的胎兒畸形，但在PD-1與PD-L1基因敲除小鼠中可見(jiàn)免疫介導(dǎo)的疾病?；谄渥饔脵C(jī)制，胎兒暴露于舒格利單抗可能會(huì)增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性 舒格利單抗尚未進(jìn)行致癌性研究。 其他毒性 食蟹猴重復(fù)給藥4周、26周(每周一次)毒性試驗(yàn)中，部分動(dòng)物可見(jiàn)眼部不良反應(yīng)，包括視網(wǎng)膜色素變性，局灶性角膜渾濁。 文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-L1/PD-1信號(hào)通路可導(dǎo)致某些感染的嚴(yán)重程度增加，以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。與野生型對(duì)照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后可見(jiàn)生存期明顯縮短，該結(jié)果與這些動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。 另外，PD-L1和PD-1敲除小鼠、或注射了PD-L1阻斷抗體的小鼠在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后存活率降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥效動(dòng)力學(xué) 受體占有室生物分析 受體占有率(RO)分析旨在定量舒格利單抗與細(xì)胞表面PD-LI的結(jié)合率。在1001-102研究中，在給藥前(第1天)、第2周期給藥前(第21天)和第4周期給藥前(第63天)采集肝素鈉抗凝全血樣本。 使用外周全血樣本中的CD3XxXT細(xì)胞作為替代物，通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)新鮮血樣中舒格利單抗的RO水平。采集3例患者(10ng/kg組)和4例患者(1200mg組)的血樣進(jìn)行RO分析。在C2DI給藥前時(shí)間點(diǎn)，7例可評(píng)價(jià)患者的CD3XxXT細(xì)胞顯示100％RO。值得注意的是，與1200mg劑量組相比，3例較低劑量組(10mg/kg)患者的RO已顯示飽和。在C4D1給藥前時(shí)間點(diǎn)，3例患者的RO保持在較高水平(76％-100％)。 藥代動(dòng)力學(xué) 在29例中國(guó)晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行的每3周1次給藥舒格利單抗進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥研究。研究結(jié)果顯示，舒格利單抗的暴露量(AUC和Cmax)在3mg/kg至40mg/kg的劑量范圍內(nèi)(包括1200me固定劑量)接近劑量線性相關(guān)性增加。每3周1次給藥，在4次給藥后，藥物基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 吸收 本品為靜脈滴注給藥，于給藥結(jié)束后達(dá)到藥物峰濃度。晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥1200mg后，藥物峰濃度(幾何變異系數(shù))為422.59ug/ml(22.76％)。 分布 晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥后表觀分布容積(幾何變異系數(shù))為4.25L(24.18％)。 代謝 抗體藥物并非通過(guò)代謝酶代謝途徑分解。 消除 晚期實(shí)體瘤患者(n=16)單次給藥1200mg后舒格利單抗的平均消除率(幾何變異系數(shù))為0.176L/天(32.98％)，消除半衰期(幾何變異系數(shù))為17.56天(6.24％)。 一項(xiàng)基于晚期實(shí)體瘤、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金琳巴瘤及一線晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，體熏、白蛋白、性別、腫瘤類型是清除率和中央室分布容積的協(xié)變量，肌酐清除率是藥物清除率隨時(shí)間變化的相關(guān)參數(shù)的協(xié)變量，但根據(jù)協(xié)變量對(duì)舒格利單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響程度，認(rèn)為協(xié)變:量對(duì)舒格利單抗的系統(tǒng)暴露量的影響沒(méi)有顯著臨床意義=其余因素包括基線年齡、性別、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(AST)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(ECOG)、最佳總體療效(BOR)對(duì)舒格利單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征沒(méi)有顯著影響。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，舒格利單抗的消除率隨時(shí)間變化而降低，穩(wěn)態(tài)時(shí)的清除率相比基線清除率(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差)0.259L/天(2.32％)下降約30.85％，研究認(rèn)為降低的清除率不具備顯著臨床意義。基于模型預(yù)測(cè)，藥物在非小細(xì)胞肺癌患者中的消除半衰期約為20.4天。 免疫原性 與所有治療用蛋白質(zhì)一樣，舒格利單抗亦有發(fā)生免疫原性的可能。II期NSCLC研究共收集免疫原性樣品1471個(gè)(患者309例)。在該項(xiàng)研究中，與舒格利單抗相關(guān)的抗藥物抗體(ADA)陽(yáng)性患者28例(9％),藥物不相關(guān)ADA陽(yáng)性患者25例(8.1％)。對(duì)所有ADA陽(yáng)性樣本進(jìn)行中和抗體(NAb)檢測(cè)，NAb陽(yáng)性患者5例(1.6％)。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，ADA未顯示出對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)特性造成顯著影響，亦末顯示出對(duì)安全性和有效性的影響。

貯藏

本品在2~8C避光保存與運(yùn)輸，不得冷凍。

包裝

西林瓶裝注射劑:1瓶/盒。

有效期

18個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS01252021

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20210053

上市許可持有人

名稱：基石藥業(yè)（蘇州）有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：無(wú)錫藥明生物技術(shù)股份有限公司