益賽普25mg/瓶(配1瓶供溶解藥物用的滅菌注射用水、1支一次性使用無(wú)菌注射器和1支一次洗使用無(wú)菌注射針)

藥品名稱

通用名稱:注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 商品名稱:益賽普

成分

主要組成成分每支含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。

性狀

本品為白色凍干粉針劑，加水溶解后溶液為無(wú)色或微帶黃色的澄清，透明液體。

適應(yīng)癥

用于治療： 1.中度及重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 2.18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑??； 3.活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎。

規(guī)格

本品有兩種規(guī)格:12.5mg/瓶，活性為1.25x10^6AU/瓶;25mg/瓶，活性為2.50x10^6AU/瓶。

用法用量

皮下注射，注射部位可為大腿、腹部或上臂，成人推薦劑量為每次25mg，每周二次，每次間隔3～4天，注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后密閉環(huán)境可于2～8℃冷藏72小時(shí)。

不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位局部反應(yīng)，包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等，注射部位反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始治療的第一個(gè)月內(nèi)，在隨后的治療中發(fā)生頻率降低。注射部位反應(yīng)平均持續(xù)3～5天。其它不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、皮疹、失眠、咳嗽、腹痛、上呼吸道感染、血壓升高、外周血淋巴細(xì)胞比例增多、鼻炎、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部腫脹、轉(zhuǎn)氨酶升高等。大部分無(wú)需處理。 據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，同類(lèi)產(chǎn)品的不良反應(yīng)還有如下報(bào)道： 感染 最常見(jiàn)的感染是上呼吸道感染。在國(guó)外一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率沒(méi)有明顯升高。開(kāi)放性試驗(yàn)中嚴(yán)重感染的發(fā)生率和對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率比較也基本相似。發(fā)生嚴(yán)重感染的患者除了患有RA外，還合并有其它問(wèn)題(如糖尿病、充血性心衰、活動(dòng)性或慢性感染)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重感染的報(bào)道。 自身抗體 在國(guó)外的臨床試驗(yàn)中，接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中有ANA、抗雙鏈DNA抗體新發(fā)陽(yáng)性的報(bào)道。和甲氨蝶嶺(MTX)組比較，新發(fā)自身抗體無(wú)明顯差別。但長(zhǎng)期應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對(duì)自身免疫性疾病的影響還不清楚。 惡性腫瘤 國(guó)外在接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中，觀察到有極個(gè)別淋巴瘤發(fā)生，發(fā)生率的高低和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情嚴(yán)重程度有關(guān)。另外還有少量其它類(lèi)型腫瘤發(fā)生，最常見(jiàn)的是結(jié)腸、乳腺、肺和前列腺腫瘤，發(fā)生率和類(lèi)型同正常人群類(lèi)似。

禁忌

敗血癥、活動(dòng)性結(jié)核病患者，對(duì)本品或制劑中其他成分過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

1.國(guó)外上市同類(lèi)品種的使用中發(fā)生過(guò)嚴(yán)重的感染(敗血癥、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反復(fù)發(fā)作的感染病史或者有易導(dǎo)致感染的潛伏疾病時(shí)，在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。 2.在使用本品過(guò)程中患者出現(xiàn)上呼吸道反復(fù)感染或有其他明顯感染傾向時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導(dǎo)治療。 3.當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時(shí)，患者應(yīng)暫停使用本品。 4.在使用本品的過(guò)程中，應(yīng)注意過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，包括血管性水腫、蕁麻疹以及其他嚴(yán)重反應(yīng)，因此，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立刻中止本品的治療，并予適當(dāng)處理。 5.由于腫瘤壞死因子可調(diào)節(jié)炎癥及細(xì)胞免疫反應(yīng)，因此在使用本品時(shí)，應(yīng)充分考慮到可能會(huì)影響患者的抗感染及惡性腫瘤的作用。 6.目前尚無(wú)接受本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數(shù)據(jù)，但在使用本品期間不可接種活疫苗。 7.在同類(lèi)品種上市后報(bào)道中發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致充血性心衰的病人病情惡化，因此，對(duì)于有充血性心衰的患者在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。

孕婦及哺乳期婦女用藥

不建議孕婦及哺乳期婦女使用。

兒童用藥

尚無(wú)2歲以下兒童用藥資料，國(guó)外報(bào)道兒童(4至17歲)用藥劑量為每周0.8mg/kg。每周劑量推薦分二次，每次間隔3～4天。

老年用藥

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，197例65歲以上的老年患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，在安全性及有效性方面，與青壯年患者沒(méi)有顯著性差別。由于在老年患者中通常易發(fā)生感染，因此在治療中應(yīng)予以注意。

藥物相互作用

目前尚無(wú)明確的藥物相互作用資料。

藥物過(guò)量

人對(duì)rhTNFR:Fc的最大耐受劑量尚未確定，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道、在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的內(nèi)毒素血癥研究中，以單劑量60mg/m2靜脈注射未見(jiàn)劑量限制的毒性。在一組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中，一位患者誤用rhTNFR:Fc62mg/m2每周兩次皮下注射，連續(xù)3周，并未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

臨床試驗(yàn)

在238例中，重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者參加的隨機(jī)雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照、多中心臨床研究中，患者接受了24周的治療，其中試驗(yàn)組接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射治療，對(duì)照組接受口服甲氨蝶呤治療，療效評(píng)價(jià)采用ACR20/50/70療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，在治療2周后益賽普組ACR20有效率為35.59％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療12周后，益賽普組ACR20有效率為66.10％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療24周后，益賽普組ACR20有效率為80.39％，ACR70有效率也優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。主要的藥物不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、感染等，感染發(fā)生率在兩組中比較沒(méi)有顯著性差異。 在144例中，重度斑塊狀銀屑病患者參加的隨機(jī)雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照、多中心臨床研究中，患者接受了12周的治療，其中試驗(yàn)組接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射治療，對(duì)照組接受口服甲氨蝶呤治療。療效評(píng)價(jià)采用PASI、PGA、DLQI及患者對(duì)病情整體評(píng)分，療效分析采用PASI50/75/90評(píng)分。結(jié)果顯示，從第4周開(kāi)始益賽普的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。到治療第12周時(shí)，益賽普組的患者達(dá)到PASI50/75/90的比例為：93.33％、83.33％、56.67％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。治療12周后，患者對(duì)益賽普都能很好的耐受。不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，和對(duì)照組比較沒(méi)有差異。 在141例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者參加的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，多中心的臨床研究中，患者接受12周的治療，其中分為2個(gè)階段：在前6周的雙盲對(duì)照治療階段，試驗(yàn)組患者接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射，對(duì)照組使用安慰劑。該階段結(jié)束后進(jìn)入后6周開(kāi)放治療階段，兩組都使用益賽普，藥量同上，療效評(píng)價(jià)采用ASAS20評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，在雙盲對(duì)照階段，治療2周和6周時(shí)益賽普組ASAS20的比例為55.07％和68.12％，明顯優(yōu)于安慰劑組(P＜0.001)，益賽普連續(xù)治療12周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例是78.26％。安慰劑組在開(kāi)放期經(jīng)過(guò)6周益賽普治療后，達(dá)到ASAS20的比例是75％，療效明顯，研究中患者對(duì)益賽普都能很好的耐受，在雙盲對(duì)照階段，益賽普不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑比較無(wú)顯著差異，發(fā)生的不良反應(yīng)程度輕，不需要特別治療，可以自行恢復(fù)。

藥理毒理

藥理作用 已知腫瘤壞死因子(TNF-α)是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等病理過(guò)程中的一個(gè)主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。本品的作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性地與血中TNF-α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。 毒理研究 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普、未見(jiàn)毒性反應(yīng)； 給予猴4周的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無(wú)明顯毒性反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收，單次給藥后，約48小時(shí)后可達(dá)血藥濃度峰值。絕對(duì)生物利用度約為76％。每周給藥2次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度約為單次給藥峰濃度的2倍。 11名活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR：Fc達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為408±20h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)谷濃度(Css)min為2.6±0.2μg/ml，平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css)為2.8±0.3μg/ml，波動(dòng)系數(shù)Fl為12.8±3.3％，最后一次給藥后rhTNFR：Fc的半衰期T1/2為74±4h，Tmax為53±6h,Cl為102.8±10.4ml/h。 在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒(méi)有十分顯著的差別，因此，對(duì)于腎臟功能受損的病人無(wú)需調(diào)整劑量，在研究中未觀察到甲氨蝶呤(MTX)對(duì)rhTNFR：Fc的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。

貯藏

本品應(yīng)置于2～8℃，避光干燥保存和運(yùn)輸，不可冷凍。

包裝

2毫升西林瓶(硼硅玻璃管制注射劑瓶裝)，兩種包裝規(guī)格如下: 1.每盒含1瓶注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。 2.每盒含1瓶注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(配1瓶供溶解藥物用的滅菌注射用水、1支一次性使用無(wú)菌注射器和1支一次性使用無(wú)菌注射針).

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00412011

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司