無(wú)癥狀高尿酸血癥是否需要治療

　　無(wú)癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榈侥壳盀橹箮缀跛性\治指南都說(shuō)不需要治療只不過(guò)措辭有些不同，理由稍有差別。

　　計(jì)有下列說(shuō)法：①?zèng)]有理由治療無(wú)癥狀高尿酸血癥，因?yàn)椋翰还芨吣蛩嵫Y水平如何，只有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)，出現(xiàn)腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)很低，腎功能不全不能單獨(dú)歸咎于高尿酸血癥；②目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦治療無(wú)癥狀高尿酸血癥預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病或心血管事件；③降尿酸治療有明顯的不良反應(yīng)，因此不適用治療無(wú)癥狀高尿酸血癥患者。

　　以上指南的制定大多依據(jù)以前的證據(jù)。既往幾十年來(lái)，人們知道高尿酸血癥常合并高血壓、肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、慢性腎臟病等疾病，但認(rèn)為血尿酸升高僅反映胰島素刺激尿酸重吸收，腎功能受損后排泄下降，是繼發(fā)現(xiàn)象，建議除非懷疑患者有痛風(fēng)，在臨床實(shí)踐中不必測(cè)量尿酸。

　　然而，在過(guò)去十幾年中，人們認(rèn)識(shí)發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，因?yàn)橄冗M(jìn)的成像技術(shù)、流行病學(xué)和臨床研究的證據(jù)表明，尿酸升高往往發(fā)生在高血壓或代謝綜合征之前，難以用繼發(fā)現(xiàn)象來(lái)解釋。

　　最近的研究利用高分辨率和高度特異性成像技術(shù)，如雙能CT和超聲，發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀高尿酸血癥患者中，85%——90%的患者在首次痛風(fēng)發(fā)作之前，關(guān)節(jié)和肌腱中就已有尿酸鹽沉積和慢性炎癥了，而且在急性炎癥完全消退后仍持續(xù)存在。

　　因此，有人建議把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間的關(guān)系重新分化為4期，即①高尿酸血癥，無(wú)尿酸鹽晶體沉積；②有尿酸鹽晶體沉積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀；③間歇性痛風(fēng)；④慢性痛風(fēng)。

　　痛風(fēng)應(yīng)定義為“在組織中存在著非生理性物質(zhì)（尿酸結(jié)晶），不管是否存在臨床表現(xiàn)”。這個(gè)定義適用于確診有尿酸沉積的患者，包括亞臨床、早期和晚期痛風(fēng)。

　　正如血紅蛋白沉著癥，它定義為在靶器官中鐵負(fù)荷超載，而與是否存在癥狀或器官功能障礙無(wú)關(guān)。

　　尿酸一直被認(rèn)為是惰性的嘌呤代謝終末產(chǎn)物。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明慢性高尿酸血癥，除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外，是高血壓以及代謝綜合征、慢性腎臟病與心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　對(duì)于已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本上已有共識(shí)，但對(duì)于無(wú)高尿酸血癥的處理意見(jiàn)卻大相徑庭?，F(xiàn)僅就近一二年的部分文獻(xiàn)著重對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的不良作用簡(jiǎn)述如下。

　　1高尿酸血癥與心血管疾病

　　1.1 高尿酸血癥與高血壓：高尿酸血癥是高血壓進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中巳是不爭(zhēng)的事實(shí)。在大鼠飲食中加入尿酸酶抑制劑（氧嗪酸）誘導(dǎo)輕度高尿酸血癥和高血壓，如同時(shí)給予別嘌醇可阻止高血壓的出現(xiàn)。在人體，一個(gè)大樣本橫斷面研究，入選136770例曰本受試者，結(jié)果表明，高尿酸血癥與高血壓顯著相關(guān)。

　　1.2 高尿酸血癥與胰島素抵抗：在一個(gè)為期3個(gè)月的前瞻性試驗(yàn)中，73例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者被隨機(jī)分為別嘌呤醇組和對(duì)照組。結(jié)果表明別嘌呤醇組血尿酸降低，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗改善，血清hs-CRP減少。

　　與基線相比較，3個(gè)月時(shí)糖尿病前期患者數(shù)目顯著降低（P<0.01）。提示別嘌呤醇可降低無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平，改善胰島素抵抗和全身炎癥情況。

　　2 高尿酸血癥與慢性腎臟疾病

　　為探討尿酸與新發(fā)腎臟疾病的關(guān)系，有人對(duì)21475名健康志愿者進(jìn)行了中位數(shù)為7年的前瞻性隨訪。結(jié)果顯示尿酸水平輕度升高[70——89mg/L（注：1umol/L尿酸=595mg/L尿酸）]新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍，尿酸升高（多90mg/L）風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，表明尿酸水平增加是新發(fā)性腎病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　一個(gè)大樣本以人群為基礎(chǔ)的真實(shí)世界的隊(duì)列研究，納入16186例血清尿酸>70mg/L，未用過(guò)降尿酸藥物的患者，觀察36個(gè)月。

　　研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)治療達(dá)到目標(biāo)血清尿酸水平務(wù)60mg/L的患者中，終點(diǎn)事件減少37%[定義為估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降大于基線值的30%]。提示高尿酸血癥是腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　另一個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降低無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的尿酸水平可阻止中、重度慢性腎病患者的eGFR下降。該試驗(yàn)是一個(gè)單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。

　　入選3期和4期慢性腎臟疾病伴無(wú)癥狀高尿酸血癥（尿酸>70mg/L）患者93例，這些患者被分為接受非布索坦每曰40mg或安慰劑治療，觀察6個(gè)月。

　　結(jié)果表明治療組血清尿酸水平下降為38mg/L，而對(duì)照組為5mg/L。治療組平均eGFR改善3.2ml?min-1?1.73m-2，而對(duì)照組減少4.4 ml?min-1?1.73m-2 （P=0.04）。

　　治療組38%的患者腎功能下降（定義為eGFR下降>10%基線值）；對(duì)照組54%的患者有腎功能下降（P<0.004）。

　　另一個(gè)類似的研究回顧性分析了高尿酸血癥伴3期慢性腎病的患者158例，其中65例接受常規(guī)治療和降尿酸治療（組1），剩余93例僅接受常規(guī)治療（組2），觀察時(shí)間為至少半年。結(jié)果組1比組2結(jié)局好：eGFR相對(duì)基線值的變化分別為（-1.19±12.07） ml?min-1?1.73m-2、和（-7.37±11.17） ml?min-1?1.73m-2（P=0.001），腎臟疾病進(jìn)展比例分別為12.3%和27.9%（P=0.001），提示降尿酸治療顯著延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。

　　盡管現(xiàn)在尚無(wú)共識(shí)，然而，越來(lái)越多的犛據(jù)表明對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥進(jìn)行降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)以外的并發(fā)癥的結(jié)局有很好的療效，這就使人們考慮在伴隨其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，即使沒(méi)有明顯的痛風(fēng)，也開(kāi)始降尿酸治療。

　　早在2007年英國(guó)指南把合并慢性腎臟疾病和使用利尿劑作為降尿酸治療的適應(yīng)證。2010年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì)提出血清尿酸水平不低于90mg/L，或達(dá)到80mg/L以上同時(shí)合并有心血管危險(xiǎn)因素者應(yīng)考慮藥物治療，心血管危險(xiǎn)因素包括腎臟病、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和代謝綜合征。

　　2012年中國(guó)專家共識(shí)小組提出了類似的但更積極的建議，即無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素的，血清尿酸值70——80mg/L，或不合并心血管危險(xiǎn)因素的，血清尿酸值70——90mg/L，先行生活方式改善3——6個(gè)月，無(wú)效開(kāi)始藥物治療。2014EULAR更新的指南在上述基礎(chǔ)上又提出痛風(fēng)首次發(fā)作時(shí)年齡<40歲，血尿酸>80mg/d也是適應(yīng)證。

　　尿酸并非像以前認(rèn)為的那樣是一種惰性物質(zhì)，它能降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）水平，刺激氧化應(yīng)激，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致高血壓。

　　此外，尿酸能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)腎臟微血管疾病的發(fā)展。一旦形成慢性高尿酸血癥，腎臟的微血管和炎癥變化將導(dǎo)致鹽敏感性高血壓持續(xù)存在，即使糾正尿酸亦難以復(fù)原。尿酸鹽晶體在這方面的作用更強(qiáng)，即使無(wú)癥狀的尿酸沉積，用超聲或釓增強(qiáng)磁共振成像也可捕捉到低度炎癥的影像。

　　因此應(yīng)把無(wú)尿酸鹽晶體沉積的高尿酸血癥-有尿酸鹽晶體沉積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀-間歇性痛風(fēng)-慢性痛風(fēng)看做是一個(gè)連續(xù)過(guò)程，而不是人為地分為無(wú)臨床癥狀和有臨床癥狀兩個(gè)階段。幾乎所有診治指南都認(rèn)為對(duì)有痛風(fēng)石的患者要進(jìn)行降尿酸治療。

　　現(xiàn)在出現(xiàn)一個(gè)新問(wèn)題，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的晶體算不算痛風(fēng)石？或者說(shuō)多大體積、多大負(fù)荷才算？我們從糖尿病、高血壓的治療中引進(jìn)了“目標(biāo)治療”，但糖尿病、高血壓不一定要等到出現(xiàn)并發(fā)癥才治療，這方面是否要引進(jìn)是值得討論的問(wèn)題。

　　作者：吳東海 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2016年5月20卷5期