12月20日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準諾華開發(fā)的靶向CD20的全人源單克隆抗體全欣達（奧法妥木單抗）上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。這是諾華繼捷靈亞（芬戈莫德）、萬立能（西尼莫德）之后在中國推出的第3款治療多發(fā)性硬化（MS）的藥物，是目前中國和全球的一款可通過自感隨心筆®每月一次居家自行管理的B細胞靶向療法。
多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，表現(xiàn)出神經(jīng)硬化斑塊的病變特征以及多樣化的復(fù)雜臨床癥狀，包括反復(fù)發(fā)作的肢體無力、感覺異常、視力問題、膀胱或腸道功能異常、語言障礙、共濟失調(diào)或認知能力損傷等。當神經(jīng)損傷積累到一定程度，臨床癥狀即不出現(xiàn)緩解，病情隨時間緩慢持續(xù)進展和惡化，最終可能會導(dǎo)致失明、殘疾、喪失自理能力的嚴重后果。
在過去幾十年里，針對不同的生物學號通路，研究人員開發(fā)了多種疾病修正療法（DMT）用于MS的臨床治療，以達到減少疾病復(fù)發(fā)頻率，延緩患者殘疾進展的目的。自1993年FDA批準拜耳的干擾素β-1b作為MS疾病修正療法上市以來，全球已陸續(xù)批準21款藥物，持續(xù)豐富和革新MS的治療手段，藥物降低MS復(fù)發(fā)的療效已經(jīng)從30%提高到了60%左右；給藥方式上也從干擾素的頻繁注射逐步升級到小分子藥物口服、單抗藥物靜脈注射每6個月1次、皮下給藥每個月1次，患者的生活質(zhì)量得到極大改善。
中國近幾年也加大了對MS患者臨床治療需求的政策支持力度，包括將MS列入罕見病目錄，將芬戈莫德等3個創(chuàng)新口服療法列入臨床急需藥品清單并以優(yōu)先審評方式加速上市，將西尼莫德、芬戈莫德、特立氟胺納入醫(yī)保目錄……，大大提高了MS創(chuàng)新藥在國內(nèi)的可及性。此次諾華推出上市的全欣達更是為中國MS患者開創(chuàng)了一種新的疾病管理方式。
奧法妥木單抗：靶向CD20，誘導(dǎo)致病性B細胞溶解和消除
既往普遍認為MS是由CD4 + T細胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，干預(yù)T細胞就能治療MS。近年來發(fā)現(xiàn)，B細胞在MS的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，是神經(jīng)脫髓鞘的主要誘因[1]。MS患者活組織檢查結(jié)果也顯示，炎性活動性脫髓鞘病灶內(nèi)有增加的B細胞數(shù)量和明顯的抗體和補體沉積。
B細胞主要通過以下幾種方式參與和促進MS的發(fā)病和進展：1）B細胞產(chǎn)生的針對自身抗原的反應(yīng)性抗體以及漿細胞產(chǎn)生的腦脊液寡克隆區(qū)帶（OCBs)導(dǎo)致鞘內(nèi)免疫球蛋白失衡。2）B細胞作為抗原提呈細胞攝取、加工外源性抗原，并以抗原肽—MHC II類分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給CD4+ T細胞，導(dǎo)致T細胞活化。同時，T細胞又通過各種細胞因子輔助B細胞的增殖和分化。3）B細胞產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，如白細胞介素6 ( IL-6 ) 、IL -12 、粒細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子α及淋巴毒素α等，促進T細胞的增殖和分化[1]。
CD20是一種細胞表面抗原，表達在前B細胞（Pre-B）、成熟B細胞和記憶B細胞上，但不表達在淋巴干細胞和漿細胞上。除在正常B細胞中表達外，CD20還在涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細胞、B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞表達，因此CD20抗原是MS等免疫性疾病、淋巴癌、白血病等病種的有效治療靶標。
奧法妥木單抗是首個靶向CD20的全人源單克隆抗體，能夠選擇性與B細胞表面CD20抗原結(jié)合，通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）誘導(dǎo)致病性B細胞溶解消除。相比其他抗CD20抗體，奧法妥木單抗作為全人源單抗，減少了免疫原性，不會被人體抗體迅速清除，具有更高的生物利用度[2-3]，同時可以特異性結(jié)合CD20的胞外大環(huán)和小環(huán)兩個位點，因此較小劑量就可達到等效治療濃度，具備了開發(fā)成皮下給藥制劑的優(yōu)勢。
由于奧法妥木單抗只是選擇性清除了表達CD20的B細胞亞群，而保留了祖B細胞和漿細胞，從而保留了B細胞的重建功能和漿細胞的免疫監(jiān)視功能。臨床前研究表明，除脾臟和淋巴結(jié)之外，皮下給藥奧法妥木單抗和靜脈注射其他抗CD20抗體在循環(huán)和主要器官達到相似水平[4]。低劑量皮下給藥奧法妥木單抗治療較好地消耗了血漿中B細胞，然而脾臟和淋巴結(jié)中濾泡B細胞和邊緣區(qū)B細胞則不受影響，保留這部分B細胞儲備了應(yīng)對血源感染的功能[5]。
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兩項代號為ASCLEPIOS I和ASCLEPIOSII的III期試驗數(shù)據(jù)和一項代號為ALITHIOS的長達3.5年的開放標簽擴展研究證明了奧法妥木單抗皮下給藥的療效和安全性。 ASCLEPIOS I和ASCLEPIOSII研究中，與每日1次口服特立氟胺14mg相比，每月1次皮下給藥奧法妥木單抗可使患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）降低近60%（ARR=0.1相當于患者每10年復(fù)發(fā)1次）[6]。
就遠期結(jié)局來看，每月1次皮下給予奧法妥木單抗相比每日1次口服特立氟胺，可使3個月總體殘疾進展（CDW）風險降低高達34%，使獨立于復(fù)發(fā)的殘疾進展風險降低高達41%。
值得指出的是，奧法妥木單抗皮下給藥治療不僅可以實現(xiàn)感觀上的復(fù)發(fā)率降低、殘疾風險降低獲益，更是能夠在機體生理上獲得病灶消除的器質(zhì)性獲益。ASCLEPIOS I研究的MRI掃描結(jié)果顯示，奧法妥木單抗組釓增強(Gd+)T1病灶數(shù)量較于特立氟胺組減少高達98%；ASCLEPIOS II研究中，奧法妥木單抗組新增或擴大的T2病灶數(shù)量相比特立氟胺組減少85%，90%的患者在第2年沒有出現(xiàn)疾病活動的證據(jù)（NEDA-3即沒有復(fù)發(fā)、殘疾進展和核磁影像病灶新增或擴大） [7]。由此可見，奧法妥木單抗相比標準療法可以抑制病灶活動。
奧法妥木單抗皮下給藥理論上的安全性優(yōu)勢在臨床試驗中也得到充分證明。在ASCLEPIOS I和ASCLEPIOS II 試驗中，奧法妥木單抗組報告的感染、嚴重感染和注射相關(guān)感染與特立氟胺組報告的感染、嚴重感染、注射相關(guān)感染在數(shù)量上并無明顯差異，不增加感染風險[7]。ALITHIOS研究長達3.5年的開放標簽擴展試驗也證明了奧法妥木單抗的安全性，數(shù)據(jù)顯示奧法妥木單抗能長期維持 IgG 水平，感染總體發(fā)生率低。
更值得稱道的地方在于，奧法妥木單抗皮下給藥給患者開創(chuàng)了一種前所未有的便捷疾病管理方式。患者使用自感隨心筆®在家中就能自行治療，在完成前3周每周1次的起始治療后，維持治療期間每月只需1次，每次給藥只要聽到“咔、噠”兩聲便可完成，歷時不超過5秒，相當于一年只需要1分鐘就可居家輕松管理自己的疾病，大大減少了去醫(yī)院就醫(yī)和接受治療的麻煩，顯著降低了治療的時間成本和心理負擔，讓日常工作和生活完全恢復(fù)正常，幾乎不受疾病影響。
結(jié)語
多發(fā)性硬化早期癥狀不明顯，進展緩慢，容易誤診漏診，是青年人群最常見的非創(chuàng)傷性致殘性疾病。作為該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，諾華持續(xù)革新MS治療手段和疾病管理理念，在2010年推出全球首個MS口服療法捷靈亞（芬戈莫德），滿足了需要長期用藥的MS患者對口服藥物的強烈需求，同時也是全球首個針對10歲及以上兒童和青少年MS患者的口服療法；在2019年推出全球首個能夠?qū)Τ霈F(xiàn)早期進展信號的多發(fā)性硬化患者實現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)、延緩殘疾進展的口服藥物萬立能（西尼莫德）；在2020年推出了皮下給藥制劑全欣達（奧法妥木單抗），豐富患者治療選擇，改善患者生活質(zhì)量。目前，諾華在MS領(lǐng)域擁有一個符合患者全病程管理需要的產(chǎn)品線，可滿足初治復(fù)發(fā)緩解型MS、繼發(fā)進展型和原發(fā)進展型MS的不同臨床需求。
全球范圍內(nèi)針對MS的治療新技術(shù)和新療法方興未艾。靶向藥物方面，BTK抑制劑獲得了成功的概念性驗證數(shù)據(jù)，PPARγ調(diào)節(jié)劑、CD19單抗、CD40L單抗、BAFF單抗治療MS的臨床研究正在進行中，包括諾華司庫奇尤單抗（IL-17A單抗）針對MS的開發(fā)也推進到了III期階段。隨著干細胞療法、反義療法、T細胞療法、TCR疫苗等更加前沿的療法不斷拓展疾病應(yīng)用領(lǐng)域，相信終有一天能夠為MS患者帶來逆轉(zhuǎn)疾病進展和實現(xiàn)治愈的藥物。
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方Plus
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