安維汀100mg：4ml

藥品名稱

通用名稱：貝伐珠單抗注射液 商品名稱：安維汀 曾用名：阿瓦斯汀 化學(xué)上分子結(jié)構(gòu)名：貝伐珠單抗

性狀

劑型：注射液 劑量：100mg/4ml

規(guī)格

100mg（4ml）/瓶

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，貝伐珠單抗聯(lián)合以5—氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療

臨床藥理學(xué)作用機(jī)制

安維汀是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起作用。 也就是說(shuō)貝伐珠單抗可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應(yīng)的受體結(jié)合可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。在接種了結(jié)腸癌的裸(無(wú)胸腺)鼠模型上，使用貝伐珠單抗可減少微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展。

藥代動(dòng)力學(xué)

貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，只檢測(cè)其血清總濃度(即不區(qū)分游離的貝伐珠單抗和結(jié)合到VEGF配體上的貝伐珠單抗)?；谝欢ㄈ巳旱乃幋鷦?dòng)力學(xué)分析：491名患者接受1~20mg/Kg貝伐珠單抗，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估計(jì)貝伐珠單抗的半衰期大約為20天(范圍在11~50天)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間預(yù)計(jì)為100天。采用劑量為10mg/kg，每2周1次的貝伐珠單抗治療時(shí)，其血清蓄積率為2.8。貝伐珠單抗的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負(fù)荷的不同而有所不同。 通過(guò)體重較正后，男性較女性有較高的清除率(0.262升/天對(duì).0.207升/天)和較大的清除體積(3.25升對(duì)2.66升)。腫瘤負(fù)荷大的(大于或等于腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負(fù)荷小的(小于腫瘤體表面積中位值)患者有較高的清除率(0.249升/天對(duì)0.199升/天)。在一項(xiàng)813名患者參加的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究中，沒有證據(jù)證明，在應(yīng)用貝伐珠單抗時(shí)，相對(duì)于女性和腫瘤負(fù)荷小的患者，男性或腫瘤負(fù)荷大的患者的療效差。臨床療效與貝伐珠單抗暴露量之間的關(guān)系目前還沒有定論。

特殊人群

人口統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)提示：無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g或性別做劑量調(diào)整。 腎功能受損患者：目前還沒有貝伐珠單抗在腎損害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 肝功不全患者：目前還沒有貝伐珠單抗在肝功不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

臨床研究

有兩個(gè)隨機(jī)的臨床研究用于評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合以5-Fu為基礎(chǔ)的化療在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。貝伐珠單抗聯(lián)合IFL方案靜脈推注。研究1是一個(gè)雙盲、隨機(jī)的臨床研究，用于評(píng)價(jià)貝伐珠單抗做為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。病人隨機(jī)分配到三個(gè)組：第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶500mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推XxX貝伐珠單抗(5mg/kg每2周1次)；第3組為5-FU/LVXxX貝伐珠單抗(5mg/kg每2周1次)。 預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推XxX貝伐珠單抗方案的毒性被評(píng)價(jià)為可以接受時(shí)，第3組的入組即中止。813名患者被隨機(jī)分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40％為女性，79％是高加索人，57％的患者ECOG評(píng)分為0分，21％原發(fā)于直腸，28％接受過(guò)輔助化療，56％患者的主要病變部位位于腹外，38％患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項(xiàng)特性基本是相似的。 兩個(gè)主要實(shí)驗(yàn)組還根據(jù)其年齡、性別、人種、ECOG評(píng)分、原發(fā)腫瘤的部位，是否接受過(guò)輔助治療，轉(zhuǎn)移的部位以及腫瘤負(fù)荷的大小分成不同的亞組，評(píng)價(jià)其接受貝伐珠單抗治療的臨床受益率。 在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無(wú)進(jìn)展生存期是8.8月，總有效率是39％，中位緩解時(shí)間是8.5月。 貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合研究2研究1是一個(gè)隨機(jī)的臨床研究，評(píng)價(jià)貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案?；颊弑浑S機(jī)分配到3個(gè)組，第1組為接受單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶500mg/m2,四氫葉酸鈣500mg/m2每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗5mg/kg每2周1次；)第3組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗10mg/kg每2周1次；患者接受治療直到病情進(jìn)展。首要的研究終點(diǎn)是有效率和無(wú)進(jìn)展生存期　 接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗5mg/kg治療組在無(wú)進(jìn)展生存期方面顯著好于未接受貝伐珠單抗治療組。然而，在總生存期和總有效率方面，兩組之間無(wú)顯著性差異。而接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗10mg/kg治療組在療效方面與未接受貝伐珠單抗治療組沒顯著性差異。

貝伐珠單抗單藥治療

目前，還沒有貝伐珠單抗單藥治療結(jié)直腸癌的療效結(jié)果。然而，有一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予單藥貝伐珠單抗治療，但此研究因單藥貝伐珠單抗治療的療效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。

警告

胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥(見"劑量和用法：劑量調(diào)整") 胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥，伴發(fā)腹腔內(nèi)膿腫，與對(duì)照相比，接受貝伐珠單抗治療的患者有較高的發(fā)生率。在臨床前期的動(dòng)物模型上，貝伐珠單抗會(huì)影響傷口的愈合。 在研究1，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有1名（0.3％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有6名(2％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有4名(4％)出現(xiàn)胃腸穿孔，有些甚至是致命的，這些并發(fā)癥可伴或不伴腹腔內(nèi)膿腫，并可發(fā)生于治療期間的任何時(shí)候。根據(jù)報(bào)道，典型的表現(xiàn)是腹痛，伴一些便秘或嘔吐等癥狀。 另外，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有2名（0.5％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有4名(1％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有1名(1％)在治療過(guò)程中出現(xiàn)傷口開裂。在手術(shù)后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間才能開始進(jìn)行貝伐珠單抗治療以避免對(duì)傷口愈合的影響，目前還沒有定論。在研究1，研究方案不允許患者在術(shù)后28天內(nèi)使用貝伐珠單抗。有1例患者(研究1共有501名患者接受貝伐珠單抗治療），在術(shù)后超過(guò)2個(gè)月時(shí)接受貝伐珠單抗治療，出現(xiàn)了吻合口開裂。 同樣，為了避免貝伐珠單抗治療影響傷口愈合，在貝伐珠單抗治療結(jié)束后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間再進(jìn)行選擇性手術(shù)，目前還沒有定論。在研究1,190名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有39名在貝伐珠單抗治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，有6名（15％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。 在同一研究，193名接受IFL治療的患者中，有25名在治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，只有1名（4％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。治療結(jié)束和出現(xiàn)傷口開裂的最長(zhǎng)間隔出現(xiàn)在接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，間隔時(shí)間是56天。在貝伐珠單抗治療結(jié)束后和隨后的選擇性手術(shù)之間的間隔時(shí)間要考慮貝伐珠單抗的半衰期（大約為20天）。如果患者在應(yīng)用貝伐珠單抗的過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開裂，那貝伐珠單抗將永久停用?！?出血(見"劑量和用法：劑量調(diào)整")。 在接受貝伐珠單抗治療的患者中，出現(xiàn)兩種不同的出血情況。最為常見的是輕微的出血，主要表現(xiàn)為1級(jí)鼻出血；第2種情況為嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的大出血。嚴(yán)重的出血事件最初出現(xiàn)在治療非小細(xì)胞肺癌的患者中，這提示了貝伐珠單抗不應(yīng)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。 有一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，患者被隨機(jī)分配到化療加或不加貝伐珠單抗治療，在13名接受化療加貝伐珠單抗治療的鱗癌患者中的4名（31％）和53名接受化療加貝伐珠單抗治療的非鱗癌患者中的2名（4％）出現(xiàn)危脅生命或是致命的支氣管大出血，而在單純化療組中，32名患者無(wú)一例發(fā)生（0％）。 這些出現(xiàn)致命出血的患者中，有許多在接受貝伐珠單抗治療時(shí)或治療之前，出現(xiàn)腫瘤空洞或壞死。這些嚴(yán)重的出血，發(fā)生都很突然，表現(xiàn)為大咯血。目前沒有關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，接受貝伐珠單抗治療時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)，因?yàn)樵谶@項(xiàng)Genentech公司資助的研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的在1期研究時(shí)就被排除了。還有一些報(bào)道，在接受貝伐珠單抗治療時(shí)曾發(fā)生的一些不太經(jīng)常的嚴(yán)重出血包括胃腸道出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血和出血性休克。 患者如果出現(xiàn)需要醫(yī)療干預(yù)的嚴(yán)重出血，應(yīng)馬上停用貝伐珠單抗并給予積極的醫(yī)療處理。近期出現(xiàn)出血的患者不應(yīng)接受貝伐珠單抗治療?！?a包括一次或多次收縮壓或舒張壓超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值 在貝伐珠單抗治療組發(fā)生嚴(yán)重高血壓的患者中，有略過(guò)半數(shù)（51％）的患者舒張壓超過(guò)110，而收縮壓小于200。對(duì)接受貝伐珠單抗治療發(fā)生3級(jí)高血壓的患者所做的醫(yī)療處理包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－抑制劑、利尿劑、鈣通道抑制劑。 在停用治療4個(gè)月后，26名接受IFL＋貝伐珠單抗治療中的18名，10名接受IFL＋安慰劑治療中的8名仍有持續(xù)性的高血壓。在所有的臨床研究中(n=1032)，有17名患者出現(xiàn)高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用貝伐珠單抗治療。這17名中有4名出現(xiàn)高血壓腦病。有一名嚴(yán)重高血壓患者并發(fā)了蛛網(wǎng)膜下腔出血。 在出現(xiàn)高血壓危象的患者，貝伐珠單抗要長(zhǎng)期停用。在醫(yī)療處理沒控制的嚴(yán)重高血壓，建議貝伐珠單抗應(yīng)暫時(shí)停用。 蛋白尿(見："劑量和用法：劑量調(diào)整") 在研究1，相對(duì)于IFL＋安慰劑，接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿（尿蛋白為＋或更高）的發(fā)生率和嚴(yán)重性均有升高。IFL＋安慰劑治療組中有14％的患者出現(xiàn)尿蛋白為＋＋或更高，IFL＋貝伐珠單抗治療組有17％的患者出現(xiàn)，5-FU/LV貝伐珠單抗治療組有28％的患者出現(xiàn)。收集新發(fā)或蛋白尿加重患者的24小時(shí)尿，158名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中有3名（2％），50名接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗治療患者中有2名（4％）出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿（根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)，即24小時(shí)尿蛋白>3.5g）。 在一項(xiàng)不同劑量貝伐珠單抗，安慰劑對(duì)照治療腎癌的隨機(jī)對(duì)照研究中，就是因?yàn)檫@個(gè)情況而沒被批準(zhǔn)。大約收集了一半受試者的24小時(shí)尿，在這些人當(dāng)中，19名接受貝伐珠單抗（10mg/kg，2周1次）治療的受試者中有4名（21％），14名接受貝伐珠單抗（3mg/kg，2周1次）治療的受試者中有2人（14％）出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿（24小時(shí)尿蛋白>3.5g）。 而15名安慰劑對(duì)照受試者無(wú)一出現(xiàn)。在Genentech公司資助的這項(xiàng)研究中，1032名受試者有5名（0.5％）出現(xiàn)腎病綜合癥。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用貝伐珠單抗幾個(gè)月后蛋白尿仍嚴(yán)重異常，無(wú)一例在停用貝伐珠單抗治療后蛋白尿恢復(fù)正常。 有腎病綜合癥的患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。中到重度蛋白尿患者使用貝伐珠單抗的安全性，目前還沒定論。但在大多數(shù)的臨床研究中，當(dāng)24小時(shí)蛋白尿≥2g時(shí)，即停用貝伐珠單抗，如果24小時(shí)蛋白尿＜2g，患者根據(jù)24小時(shí)尿確診為中到重度蛋白尿時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，直到情況惡化或好轉(zhuǎn)才決定是否停用貝伐珠單抗。 　

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)為2~4級(jí)左心功能不全。在Genentech公司資助的這項(xiàng)研究中，根據(jù)報(bào)道，1032名接受貝伐珠單抗治療的受試者有5人（2％）出現(xiàn)充血性心力衰竭。 44名同時(shí)接受貝伐珠單抗和蒽環(huán)類藥物治療的受試者中有6人（14％）發(fā)生，在299名曾經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類藥物或左胸壁放療的受試者中有13人（4％）出現(xiàn)。在另一個(gè)對(duì)照研究中，患者接受貝伐珠單抗＋化療組充血性心力衰竭的發(fā)生率高于單純接受化療組。心功不全患者起用貝伐珠單抗治療的安全性還沒在研究。

注意事項(xiàng)

概述 對(duì)貝伐珠單抗或其產(chǎn)品的任一組分過(guò)敏的患者應(yīng)慎用。

輸液反應(yīng)

首劑應(yīng)用貝伐珠單抗出現(xiàn)輸液反應(yīng)的情況并不常見(<3％)。有2名患者出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)。1人在首次應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)喘鳴，呼吸困難。 另一名患者，在使用泰素后繼用貝伐珠單抗時(shí)，出現(xiàn)3級(jí)過(guò)敏反應(yīng)而需要住院處理。在他們第三次使用貝伐珠單抗時(shí)，兩個(gè)患者均對(duì)采用的醫(yī)學(xué)處理有效，目前沒有后繼的信息。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)時(shí)，貝伐珠單抗應(yīng)停用并采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施。目前還沒有資料關(guān)于以什么方法鑒別那些曾經(jīng)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重輸液反應(yīng)者再次使用是否安全。 　

手術(shù)

最少應(yīng)在術(shù)后28天才開始貝伐珠單抗治療。在開始貝伐珠單抗治療時(shí)，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。因?yàn)樨惙ブ閱慰褂杏绊憘谟系臐撛谖ｋU(xiǎn)。在選擇性手術(shù)時(shí)，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療。 目前還不知道最后一次貝伐珠單抗治療與手術(shù)之間要間隔多長(zhǎng)時(shí)間才合適，然而，貝伐珠單抗的半衰期估計(jì)是20天（見臨床藥理學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)），間隔時(shí)間應(yīng)考慮藥物的半衰期。（見警告："胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥"） 　

心血管疾病

如果患者在治療前一年曾發(fā)生過(guò)較嚴(yán)重的心血管疾病，將被排除在貝伐珠單抗的臨床研究之外。因此，有較嚴(yán)重心血管病癥患者使用貝伐珠單抗的安全性還沒得到充分的評(píng)價(jià)?！?

免疫原性

做為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。在接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體的發(fā)生率目前還沒有充分的結(jié)論。因?yàn)闄z查方法對(duì)檢測(cè)低滴度抗體還沒有足夠的敏感性。500名接受貝伐珠單抗治療（主要是和化療聯(lián)合）的患者的血清中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，沒有高滴度的抗貝伐珠單抗抗體存在。 由于免疫原性的數(shù)據(jù)高度依賴于檢測(cè)方法的敏感性和特異性，而且，檢測(cè)陽(yáng)性率還受多種因素的影響，包括樣品處理，樣品收集的時(shí)間，同時(shí)進(jìn)行的治療以及潛在的疾病。因?yàn)檫@些原因，可能會(huì)誤導(dǎo)貝伐珠單抗抗體發(fā)生率與其它物質(zhì)抗體發(fā)生率的比較結(jié)果。 　

實(shí)驗(yàn)室檢查

在患者接受貝伐珠單抗治療期間，每2~3周應(yīng)監(jiān)測(cè)其血壓。如果出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)更加頻繁監(jiān)測(cè)其血壓。由于接受貝伐珠單抗治療而誘發(fā)或加重高血壓而停藥的患者，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)其血壓。 接受貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的尿液檢查以監(jiān)測(cè)是否誘發(fā)或加重蛋白尿。患者出現(xiàn)2XxX或更嚴(yán)重的蛋白尿時(shí)應(yīng)檢查24小時(shí)尿做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。（見警告："蛋白尿和劑量和用法：劑量調(diào)整"）　

藥物相互作用

目前還沒進(jìn)行貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物相互作用的正式研究。在研究1，患者給予伊利替康/5-FU/CF(靜推IFL)聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗。 在單純靜推IFL和聯(lián)合貝伐珠單抗時(shí)，伊利替康的濃度是相同的。但在IFL聯(lián)合貝伐珠單抗患者中，伊利替康的活性代謝物SN38的濃度比單純靜推IFL組的患者平均高出33％。在研究1，靜推IFL聯(lián)合貝伐珠單抗者發(fā)生3~4級(jí)腹瀉和中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生率高，但由于入組患者的多樣性和樣品的有限性，貝伐珠單抗聯(lián)合伊利替康所致的SN38水平升高的影響程度還不清楚。 致癌性，致突變性和對(duì)生育能力的損害。目前還沒有關(guān)于貝伐珠單抗對(duì)人和動(dòng)物致癌性的數(shù)據(jù)。貝伐珠單抗可能損害生育能力。按10或50mg/kg貝伐珠單抗的劑量連續(xù)給予雌性彌猴13或26周后發(fā)現(xiàn)卵巢和子宮的體重，子宮內(nèi)膜的增殖，月經(jīng)周期數(shù)量減少以及卵泡發(fā)育阻滯和黃體缺失存在劑量相關(guān)性。 停藥并給予4~12周的恢復(fù)時(shí)間，在高劑量組進(jìn)行了檢查，計(jì)劃恢復(fù)組中的兩只雌性彌猴的檢查結(jié)果提示損害是可逆的。12周的恢復(fù)期后，卵泡發(fā)育阻滯消失，但卵巢重量仍有中等度的減輕，子宮內(nèi)膜的增殖減少消失，但子宮重量的減少仍是顯著的，2只彌猴中有1只仍有黃體缺失和月經(jīng)周期數(shù)量減少（67％）。

妊娠的影響

以mg/kg為單位，當(dāng)給予家兔2倍推薦劑量的貝伐珠單抗時(shí)會(huì)產(chǎn)生畸形。觀察到的影響包括母親和胎兒體重的減少，胎兒流產(chǎn)的增加，和胎兒身體和骨胳變化發(fā)生率的增加。所有劑量組均觀察到了對(duì)胎兒的影響。 血管的生成對(duì)胎兒的發(fā)育是至關(guān)重要的。接受貝伐珠單抗治療所致的血管生成受到抑制可能是導(dǎo)致妊娠副作用的原因。但在貝伐珠單抗對(duì)妊娠婦女的影響方面，還沒有充分和有良好對(duì)照的臨床研究。只有在充分權(quán)衡貝伐珠單抗對(duì)胎兒潛在危險(xiǎn)的時(shí)候，才能讓懷孕婦女和沒有采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧┑膵D女接受其治療。所有患者都應(yīng)在治療開始之前被告知貝伐珠單抗對(duì)胎兒發(fā)育的潛在危險(xiǎn)。 如果患者在接受貝伐珠單抗治療過(guò)程中懷孕了，她應(yīng)被告知貝伐珠單抗對(duì)胎兒的危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。即使是停藥的患者，她也應(yīng)被告知停藥后續(xù)的殘留（貝伐珠單抗的半衰期大約為20天）和它對(duì)胎兒發(fā)育的可能影響。

哺乳期的母親

目前還不知道貝伐珠單抗是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎兒攝取和吸收所致的危害還不得而知。因此，在接受貝伐珠單抗治療時(shí)及其后續(xù)的殘留時(shí)間，考慮到產(chǎn)品的半衰期，大約為20天（范圍在11~50天），這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)停止哺乳。（見臨床藥理學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)）

小兒的使用

目前還沒有關(guān)于貝伐珠單抗對(duì)小兒患者的安全性和療效的研究。但在幼年彌猴中，使用低于推薦劑量（以mg/kg為單位）的貝伐珠單抗4周后，觀察到了發(fā)育不良。發(fā)育不良的發(fā)生率和嚴(yán)重性是有劑量相關(guān)的，但至少有一部分在停止治療后是可以恢復(fù)的。

老年人的使用

在研究1，（根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)）發(fā)生3~4級(jí)副作用的人數(shù)的包括了所有受試者（396名IFL＋安慰劑，392名IFL＋貝伐珠單抗，109名5-FU/LV＋貝伐珠單抗）。但發(fā)生1~2級(jí)副作用的人數(shù)只包括了309名亞組受試者。 因此沒有收集到足夠的發(fā)生1~4級(jí)副作用≧65歲患者樣本數(shù)以證明老年患者發(fā)生總的副作用情況與青年患者有所不同。392名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有126名≧65歲，這些患者在疲乏無(wú)力，敗血癥，深部血栓靜脈炎，高血壓，低血壓，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹瀉，便秘，食欲減退，白細(xì)胞減少，貧血，脫水，低鉀血癥，低鈉血癥副作用的發(fā)生率比<65歲的患者高。在總生存期方面，貝伐珠單抗的療效在老年組與年輕組相同。 在入組Genentech資助助的臨床研究中，記錄到了742名患者發(fā)生的所有副作用。其中有212名(29％)是年齡≧65歲的，更有43名(6％)是年齡≧75歲的。任何級(jí)別的副作用，在老年組中的發(fā)生率均比年輕組高，正如上面所描述的，有消化不良，胃腸道出血，水腫，鼻衄，咳嗽加重和聲音改變。

副作用

與貝伐珠單抗有關(guān)的最嚴(yán)重的副作用有： 胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥（見警告） 出血（見警告） 高血壓危象（見警告） 腎病綜合征（見警告） 充血性心力衰竭（見警告） 在1032名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，最常見的嚴(yán)重副作用是：貧血，疼痛，高血壓，腹瀉和白細(xì)胞減少。 而在742名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，各級(jí)別中最常見的副作用是：貧血，疼痛，腹痛，頭痛，高血壓，腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困難，剝脫性皮炎，蛋白尿。 由于在臨床試驗(yàn)研究存在許多不同的條件，因此在實(shí)驗(yàn)中觀察到的某種藥物的副作用發(fā)生率不能與另一藥物的副作用發(fā)生率做直接比較。而臨床試驗(yàn)所獲得的副作用信息也是如此。但是，可以做為鑒別藥物相關(guān)副作用及其發(fā)生率的基礎(chǔ)。 總共有1032名患者（568名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和473名其他腫瘤）入組Genentech資助的臨床研究并接受了貝伐珠單抗治療，單藥治療有157名，與化療聯(lián)用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4級(jí)副作用均有收集，而1、2級(jí)副作用（如高血壓、蛋白尿和血栓性事件）有選擇性地收集。 Genentech資助的臨床實(shí)驗(yàn)研究中所收集的副作用將用于將來(lái)特異性副作用的進(jìn)一步鑒定。（見警告：出血，高血壓，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的應(yīng)用。）副作用的對(duì)比資料，目前僅限于研究1，一個(gè)897名患者參與的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的的隨機(jī)研究。 所在人員發(fā)生的全部3、4級(jí)副作用及有選擇的某些1、2級(jí)副作用（高血壓，蛋白尿，血栓性事件）均有報(bào)道。在研究1，中位年齡是60歲，男性60％，78％原發(fā)于結(jié)腸，29％接受過(guò)輔助或新輔助化療。研究1，第2組貝伐珠單抗的中位暴露時(shí)間是8個(gè)月，第3組是7個(gè)月。在一個(gè)309人的亞組中，所有的副作用，包括1、2級(jí)副作用（NCI－CTC）均有報(bào)道。這個(gè)309人的安全性亞組的入組標(biāo)準(zhǔn)與整個(gè)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)是一樣的，并且三個(gè)研究小組有很好的平衡。嚴(yán)重的或危脅生命的（NCI－CTC3、4級(jí)）副作用，在IFL靜推＋貝伐珠單抗組的發(fā)生率（2％）較IFL靜推＋安慰劑組高。見表4：

皮膚粘膜出血

在研究1，接受貝伐珠單抗治療的患者嚴(yán)重或非嚴(yán)重出血的發(fā)生率均較高(見警告：出血)。在收集的309名發(fā)生1~4級(jí)出血的患者中，鼻出血是比較普遍的，IFL＋貝伐珠單抗組的發(fā)生率為35％，而IFL＋安慰劑組的發(fā)生率僅為10％。這類副作用一般都很輕(NCI-CTC1級(jí))，無(wú)需處理就可恢復(fù)。而一些輕到中度副作用的發(fā)生率在IFL＋貝伐珠單抗組高于IFL＋安慰劑組，包括消化道出血(24％vs.5186％)，小的牙齦出血(2％vs.0)和陰道出血(4％vs.2％)。

血栓栓塞

在研究1，18％的IFL＋貝伐珠單抗組患者和15％的IFL＋安慰劑組患者出現(xiàn)3-4級(jí)的血栓栓塞事件。在下列3-4級(jí)的血栓栓塞發(fā)生率在IFL＋貝伐珠單抗組高于IFL＋安慰劑組，腦血管事件(4vs.0患者)，心肌梗塞(6vs.3)，深靜脈血栓(34vs.19),，腹內(nèi)血栓形成(13vs.5)。而與之相反的是，肺栓塞的發(fā)生率在IFL＋安慰劑組高于IFL＋貝伐珠單抗組(16vs.20)。 在研究1，392名接受IFLXxX貝伐珠單抗患者中有53名(14％)和396名接受IFLXxX安慰劑患者中的30名(8％)發(fā)生血栓性事件而接受全劑量的華法令治療。每組患者中各有2名(共4名)因此而出現(xiàn)出血并發(fā)證。而在2名接受貝伐珠單抗和全劑量華法令治療的患者中，此類事件與他們凝血功能的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值有關(guān)。這53名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中的11名(21％)和30名中接受IFL＋安慰劑治療患者中的1名(3％)出現(xiàn)了再次的血栓性事件?！?

其他嚴(yán)重副作用

下列嚴(yán)重副作用事件被認(rèn)為是接受細(xì)胞毒藥物化療的腫瘤患者不常見，而在貝伐珠單抗的臨床研究中至少有1人發(fā)生。 　　軀體：漿膜炎 　　消化系統(tǒng)：腸梗阻，腸壞死，腸系膜靜脈阻塞，吻合口潰瘍形成。 　　血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少 　　代謝/營(yíng)養(yǎng)性病癥：低鈉血癥 　　泌尿生殖系統(tǒng)：輸尿管受限。

過(guò)量

貝伐珠單抗的最大耐受劑量還不明確。在人類的最大測(cè)試劑量為(20mg/kgIV)，16名患者中有9名出現(xiàn)頭痛，其中3名為嚴(yán)重頭痛。 　　劑量和用法推薦劑量為5mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸注，直到病情進(jìn)展。在主要手術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)開始貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。 　

劑量調(diào)整

不推薦使用貝伐珠單抗治療時(shí)減少劑量。如果需要，貝伐珠單抗應(yīng)按如下方法停用或暫時(shí)推遲使用。 　　患者如果出現(xiàn)消化道穿孔；需要醫(yī)學(xué)處理的傷口開裂；嚴(yán)重出血；腎病綜合征或高血壓危象應(yīng)永久停用。患者如果出現(xiàn)需進(jìn)一步檢測(cè)才決定的中到重度蛋白尿和醫(yī)學(xué)處理尚未控制的嚴(yán)重高血壓則推薦暫時(shí)推遲使用。在中到重度蛋白尿患者繼續(xù)使用或暫時(shí)推遲使用貝伐珠單抗的危險(xiǎn)性尚未明確。在選擇性手術(shù)前，貝伐珠單抗應(yīng)暫時(shí)停用幾周。(見警告：消化道穿孔/傷口愈合并發(fā)證和預(yù)防：手術(shù))。應(yīng)在手術(shù)切口完全愈合后才能重新開始使用貝伐珠單抗。 　

使用前準(zhǔn)備

貝伐珠單抗應(yīng)通過(guò)專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才輸注。按5mg/kg的劑量抽取所需的貝伐珠單抗，稀釋到總體積為100mL的0.9％氯化鈉注射液(美國(guó)專利)。由于產(chǎn)品未含防腐劑，應(yīng)拋棄小瓶中的剩余部分。做為注射用藥物，在使用前，應(yīng)肉眼觀察有無(wú)顆粒物質(zhì)和變色。 　　稀釋后的貝伐珠單抗溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長(zhǎng)可達(dá)8小時(shí)。貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋沒有不相容。 　　貝伐珠單抗不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。

使用

首次應(yīng)用貝伐珠單抗應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。

穩(wěn)定性和保存

貝伐珠單抗應(yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。 　　包裝：有4ml和16ml兩種規(guī)格，為置于一次性玻璃瓶中的無(wú)菌溶液，每瓶分別含100和400mg的Bevacizumab。單個(gè)100mg包裝：含有一瓶4ml的貝伐珠單抗。(25mg/mL).NDC50242-060-01606單個(gè)400mg包裝：含有一瓶16ml的貝伐珠單抗。(25mg/mL).NDC50242-060-02608。

注冊(cè)證號(hào)

注冊(cè)證號(hào)S20170035

保質(zhì)期

3年

生產(chǎn)廠家

生產(chǎn)企業(yè)：RocheDiagnosticsGmbH 分裝企業(yè)：F.Hoffmann-LaRocheLtd.