欣復諾10mg*10粒

藥品名稱

通用名稱：阿德福韋酯膠囊 商品名稱：欣復諾
英文名稱：AdefovirDipivoxilCapsules
漢語拼音：AdefuweizhiJiaonang

成分

本品主要成份為阿德福韋酯?；瘜W名稱：9-[2-[二(特戊酰氧基)甲氧]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。分子式：C20H32N5O8P分子量：501.48

性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應癥

用于治療乙型肝炎病毒活動復制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

用法用量

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用本品。 用法:口服，飯前或飯后均可。 用量:成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1粒，每粒10mg。 治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。 患者應當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。

規(guī)格

10mg

不良反應

國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中不良事件的種類以肝區(qū)不適、肝功異常、乏力、血小板減少、頭疼、紅細胞下降、磷酸肌酸激酶升高、血清淀粉酶升高等居多，其中與藥物相關的不良事件種類有：血小板減少、右上腹不適、磷酸肌酸激酶升高和肝功異常。

禁忌

阿德福韋酯禁止用于已經(jīng)證實對本品任何組分過敏的病人。

注意事項

1.病人停止乙型肝炎治療會發(fā)生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應當嚴密監(jiān)測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療?！　?2.對于腎功能障礙或者潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致，腎毒性。這些患者必須密切監(jiān)測腎功能并適當調(diào)整劑量。　　 3.使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯治療，會對慢性乙肝病人攜帶未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會出現(xiàn)HIV耐藥?！　?4.單用核苷類似物或合用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有肝臟脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。　　 5.因為對發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

?阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。因為對發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。 本品對孕婦及HBV母嬰傳播的影響未進行研究。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。 目前尚不知阿德福韋是否會分泌到人乳，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。

兒童用藥

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確，本品不宜用于兒童和青少年。

老年用藥

?本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。

藥物相互作用

阿德福韋酯在人體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(>4000倍)阿德福韋酯對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYPlA2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6及CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據(jù)體外試驗結果和阿德福韋的腎臟清除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其他藥物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。 阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度?！　?10mg阿德福韋酯和100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特征都不改變?！　?10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。

藥物過量

每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道不良反應。如果發(fā)生過量服藥，應對毒性反應進行監(jiān)測并進行必要的治療。 如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，必要時采取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104ml/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

藥理毒理

藥理作用：作用機制：阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50％病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBVDNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異患者的血清HBVDNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發(fā)生率0～48周為0％（0/629），49～96周為2％（6/293），97～144周為1.8％（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9％。交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究：慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。遺傳毒性：阿德福韋酯在加和不加代謝活化系統(tǒng)（S9）的條件下，對鼠傷寒沙門氏菌均無致突變性。阿德福韋酯對中國倉鼠肺成纖維細胞（CHL）體外染色體在加入代謝活化系統(tǒng)后，無明顯致染色體畸變的作用。阿德福韋酯對ICR小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。 　　

貯藏

密封，在2-20℃的干燥處保存。有效期暫定24個月。

藥代動力學

據(jù)國外文獻報道:阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前藥?？诜o藥后,阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。 阿德福韋酯的生物利用度約為59％，慢性乙型中肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度（Cmax）的中位數(shù)時間為1.75小時（范圍：0.58-4.00小時），Cmax的方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。 阿德福韋在濃度范圍為0.1-25μg/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4％。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋?？诜⒌赂ｍf酯10mg達穩(wěn)態(tài),24h從尿中回收阿德福韋45％。輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。 中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調(diào)整服藥間隔。計算的肌酐清除率（mL/min）需進行血液透析≥5020-4910-19<10正常劑量即10mg/24h10mg/48h10mg/72h10mg/7天10mg/7天中度和重度肝損害對阿德福韋的藥代動力學影響不大，不需調(diào)整劑量。食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

貯藏

避光，密封，在陰涼（不超過20°C）干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝，10粒/板，1板/小盒或3板/小盒；7粒/板，2板/小盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH08912008

批準文號

國藥準字H20080497

生產(chǎn)企業(yè)

北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司

核準日期

2008年07月31日

修改日期

2009年12月04日