他克莫司共2篇
    他克莫司原名FK506，是1984年有日本藤澤制藥有限公司從土壤真菌（鏈霉素）中所提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，其作用機(jī)制與環(huán)孢素相似。最早靜注和口服用于腎移植和骨髓移植后預(yù)防排斥反應(yīng)。后在皮膚科用于治療嚴(yán)重頑固性銀屑病、白塞病、壞疽性膿皮病和急性移植物抗宿主病等也顯示有良好的效果。但會(huì)引起高血壓、腎臟毒性、精神障礙和免疫抑制。因他克莫司的分子量較環(huán)孢素小，（前者為804Da，后者為1203Da），局部外有較環(huán)孢素有更好的透皮性。為避免其毒副作用，在皮膚科趨向于外用制劑。 1. 作他克莫司用機(jī)制：     他克莫司和環(huán)孢素一樣，是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它具有抑制免疫和炎癥過(guò)程的作用，均能抑制T淋巴細(xì)胞的活性。它能穿過(guò)細(xì)胞膜，與細(xì)胞內(nèi)的FK結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合形成復(fù)合物，選擇性地作用于鈣離子依賴的新號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使鈣調(diào)磷酸化酶失活，從而抑制依賴活化T細(xì)胞核因子的細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，包括T細(xì)胞激活所需的細(xì)胞因子，如IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,TNF-a，TNF-r和GM-CSF等。但他克莫司抑制上述細(xì)胞因子的強(qiáng)度時(shí)環(huán)孢素的10~100倍。       Paulis等證實(shí)，他克莫司還可抑制有IgE活化的皮膚肥大細(xì)胞的組胺釋放，同時(shí)可破壞前列腺素D2的合成，通過(guò)抑制IL-3的活性，從而降低對(duì)IgE誘導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺的作用，進(jìn)而減輕由此所引起的皮膚瘙癢癥狀。此外，它還可以抑制白三烯和5-羥色胺的生成。       體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)均顯示他克莫司可干擾細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（TNF-a，IL-1,IL-8）及使Th1/Th2失平衡，抑制INF-r，IL-2,4mRNA的表達(dá)。在銀屑病中，他克莫司可降低角質(zhì)形成細(xì)胞的IL-8及其受體水平，抑制炎癥反應(yīng)，體外可使P53增加，使cAMP水平下降，從而可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞果度增殖。對(duì)糖皮質(zhì)激素性皮膚萎縮，他克莫司長(zhǎng)期外用（12個(gè)月）可顯著增加皮膚膠原前肽水平和皮膚厚度，故可逆轉(zhuǎn)其萎縮。 2. 他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)     （1）透皮吸收 他克莫司的分子量比環(huán)孢素小，親脂性相對(duì)較弱，它的透皮量較環(huán)孢素大，據(jù)對(duì)它的體外透皮吸收的研究發(fā)現(xiàn)，有13%-23%存在于表皮，0.5%-1.0%在真皮，另外有1%-4%透皮進(jìn)入回收液。       （2）代謝和清除 全身應(yīng)用后主要通過(guò)細(xì)胞色素P450同功酶3A4代謝，代謝產(chǎn)物的主要成分為13-氧去甲基代謝物。其藥理活性是他克莫司的6.4%。他克莫司以膽汁排泄為主，但體外研究顯示，皮膚并不參與他克莫司的代謝。 3. 他克莫司在皮膚科的應(yīng)用 （1）他克莫司用于治療特異性皮炎（AD）      目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)他克莫司軟膏做為第二線藥物用于治療本病，并得到廣泛的應(yīng)用。最早應(yīng)用者Nakagawa（1994年），在用藥3d后皮疹和瘙癢即明顯減輕。目前市場(chǎng)上有的是0.03 %和0.1%的，0.03 %用于兒童或者成人特異性皮炎，0.1%的用于治療成人的。 （2）他克莫司用于治療銀屑病      口服他克莫司治療本病有效已獲肯定，被認(rèn)為是治療頑固性嚴(yán)重銀屑病的有效辦法，且耐受性好。但早期小規(guī)模的研究認(rèn)為外用治療慢性斑塊狀皮損無(wú)效，認(rèn)為它難以滲透入本病肥厚的角化過(guò)度行皮損，但如在前一晚先外用水楊酸軟膏除去鱗屑后，再用0.3%他克莫司軟膏封包連續(xù)14d則有效，且比外用0.005%卡泊三醇軟膏要好。但它對(duì)滲透力較好的部位，如面部皮損有效，因此皮損較薄，更易于滲透，無(wú)紅斑及色素沉著等不良反應(yīng)，且由于它不會(huì)增加眼壓，故用于眼周是安全的。     他克莫司軟膏用于治療面部和間擦部位的皮損，糖皮質(zhì)激素外用的副作用明顯增大，而他克莫司軟膏無(wú)糖皮質(zhì)激素外用致萎縮或者其他的局部副作用。   （3）他克莫司用于治療面部激素依賴性皮炎      鑒于他克莫司有確切的抗炎作用，且有促進(jìn)皮膚膠原合成和皮膚屏障恢復(fù)的作用，所以它不僅能代替激素的抗炎作用，避免長(zhǎng)期外用激素引起的皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張，且可以改善因長(zhǎng)期應(yīng)用激素所致的皮膚屏障受損。   （4）他克莫司用于治療白癜風(fēng)      本病可能由體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常所致，而他克莫司能一直T細(xì)胞的活化，以阻止原炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。臨床試驗(yàn)治療白癜風(fēng)的總結(jié)：治療顏面部的白斑的效果最好，對(duì)于頭頸部和軀干四肢的有效率在60%多左右。     除了以上的疾病，他克莫司軟膏還能用在以下的皮膚病：脂溢性皮炎、白色糠疹、酒渣鼻、過(guò)敏性接觸性皮炎、慢性單純性苔癬、慢性光化性皮炎等等。     他克莫司用于治療他克莫司軟膏是第一個(gè)非糖皮質(zhì)類的局部免疫抑制劑，它的問(wèn)世被譽(yù)為繼20世紀(jì)50年代初外用糖皮質(zhì)激素后皮膚科治療最重要的突破之一，并開(kāi)創(chuàng)了非激素治療的新時(shí)代。近10余年的臨床應(yīng)用已證明，它對(duì)一些炎癥性和免疫性皮膚病友良好的效果。由于他克莫司非常安全，一般不良反應(yīng)少，相信會(huì)得到越來(lái)越多患者的喜愛(ài)。   皮膚科藥師:林敏英
    昨天，接到一位因孩子得了皮炎濕疹而煩惱不已的母親的來(lái)電。“你這里可以咨詢病情嗎？我孩子四歲了。不知道是什么原因長(zhǎng)了一臉的濕疹。到醫(yī)院里去看了醫(yī)生。就給開(kāi)了一瓶爐甘石搽劑，還有一些洗的藥，具體藥名不記得了。用了二個(gè)多月，沒(méi)什么效果。你們新特藥房有沒(méi)有什么特效藥？可以治好這種特殊濕疹的。這個(gè)病前前后后都有四個(gè)多月了。”       由于兒童尚處于生長(zhǎng)發(fā)育去，各種代謝器官都還沒(méi)有發(fā)育完善，因此對(duì)于兒童用藥要特別注意，特別謹(jǐn)慎。因此，我根據(jù)患者母親的描述，向其推薦他克莫司軟膏。     他克莫司軟膏是用于因潛在危險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無(wú)法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長(zhǎng)期治療。還可預(yù)防特應(yīng)性皮炎反復(fù)進(jìn)展的患者出現(xiàn)斑塊并推后斑塊出現(xiàn)的時(shí)間。       對(duì)于2歲以上的兒童只需使用0.03%的他克莫司軟膏即可。具體用法：在患處皮膚涂上一薄層，輕輕擦勻，并完全覆蓋患處，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。注意：不建議將0.1%的他克莫司軟膏用于16歲以下的兒童！ 在使用他克莫司軟膏時(shí)需注意以下事項(xiàng)：     1.應(yīng)盡量減少皮膚暴露于日光。在使用他克莫司的過(guò)程中應(yīng)避免紫外線的照射，包括日光照射和使用UVB或PUVA治療。醫(yī)生應(yīng)建議患者采取適當(dāng)?shù)姆罆翊胧?     2.在使用他克莫司軟膏做維持治療時(shí)，應(yīng)將他克莫司涂抹于最常受到特應(yīng)性皮炎影響的部位，以預(yù)防出現(xiàn)斑塊。 在兒童使用他克莫司軟膏時(shí)須知：     1.他克莫司可能會(huì)增加皰疹病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括單純皰疹性皮炎（皰疹性濕疹），單純皰疹（唇皰疹），卡波西水痘樣皮疹，因此應(yīng)評(píng)估他克莫司的風(fēng)險(xiǎn)和受益。     2.他克莫司軟膏對(duì)兒童免疫系統(tǒng)的影響還不確定。     長(zhǎng)期，全身性暴露（全身給藥）于高強(qiáng)度的鈣調(diào)蛋白抑制劑可增加移植患者產(chǎn)生淋巴瘤和皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。接受他克莫司治療的患者中已有惡性腫瘤及皮膚癌的病例報(bào)告，但在使用他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的患者中尚未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)他克莫司的濃度達(dá)到全身暴露量的水平。     百濟(jì)新特藥房是全國(guó)連鎖的?？扑幏?，我們致力于為每位患者提供個(gè)體化、專業(yè)化的藥學(xué)服務(wù)。如有任何關(guān)于藥品用法用量、相關(guān)適應(yīng)癥等問(wèn)題咨詢，可撥打我們的免費(fèi)咨詢電話400-888-4882。    皮膚性病科藥師：余遠(yuǎn)慧

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